譯者：徐勝媛，宋哲，王力鋒，石瑩心，許保磊，畢齊

（接上期）

4.5 睡眠呼吸暫停

大約4%的成年美國(guó)人有睡眠呼吸暫停。睡眠呼吸暫停的診斷建立在呼吸暫停低通氣指數(shù)（apnea-hypopnea index，AHI）上的。該指數(shù)描述睡眠中呼吸事件的次數(shù)（即氣流的減少與停止）。睡眠呼吸暫停目前被定義為每小時(shí)呼吸暫停低通氣指數(shù)＞5。AHI的增加表示嚴(yán)重性的增加。

若干縱向研究已經(jīng)確定睡眠呼吸暫停為一個(gè)卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。睡眠呼吸暫停與卒中風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)關(guān)系的第一組前瞻性數(shù)據(jù)來(lái)自威斯康星睡眠隊(duì)列研究。該隊(duì)列研究納入1 189例研究對(duì)象，長(zhǎng)達(dá)4年。AHI＞20的研究對(duì)象的卒中風(fēng)險(xiǎn)增加30倍（OR3.09，95%CI0.74～12.81）。睡眠心臟健康研究對(duì)5 422例成年人的隨訪(fǎng)研究，納入的研究對(duì)象均為40歲以上、無(wú)卒中史、有未治療的睡眠呼吸暫?，F(xiàn)象且中位發(fā)病時(shí)間為8.7年。與睡眠呼吸暫停相關(guān)未經(jīng)調(diào)整的卒中風(fēng)險(xiǎn)，男性高于女性。每10年的缺血性卒中的OR男性為2.26（95%CI1.45～3.52），女性為1.65（95%CI1.45～3.52）。在調(diào)整年齡、體重指數(shù)、種族、吸煙、收縮壓、是否服用降壓藥、糖尿病等因素后，發(fā)現(xiàn)睡眠呼吸暫停對(duì)男性與卒中風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，對(duì)女性無(wú)關(guān)。在男性中，缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)隨著睡眠呼吸暫停的嚴(yán)重性增加而增加：AHI 9.5～19.1，調(diào)整后OR為1.86（95%CI0.70～4.95）。該Meta分析同時(shí)還發(fā)現(xiàn)卒中風(fēng)險(xiǎn)增加與呼吸暫停低通氣嚴(yán)重程度相關(guān)，AHI每10單位增加的OR為1.35。一項(xiàng)針對(duì)50例睡眠呼吸暫停現(xiàn)象的男性與15例超重男性的對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)有中度至重度睡眠呼吸暫?；颊叽殴舱癯上裆系撵o息性腦梗死較有輕微睡眠呼吸暫?；颊吒Ｒ?jiàn)（25%vs7.7%vs6.7%，P＜0.05）。

盡管有其他治療措施，目前針對(duì)睡眠呼吸暫停的主要治療方案仍然是持續(xù)氣道正壓通氣（continuous positive airway pressure，CPAP），該治療方案臨床效果顯著（如針對(duì)日間嗜睡）。尚無(wú)隨機(jī)試驗(yàn)評(píng)估過(guò)CPAP在卒中一級(jí)預(yù)防方面的效果。已有的縱向隊(duì)列數(shù)據(jù)表明，將接受與未接受CPAP治療的睡眠呼吸暫?；颊弑容^，在調(diào)整血管危險(xiǎn)因素后，CPAP治療與睡眠呼吸暫?；颊叩男哪X血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的減少顯著相關(guān)。這項(xiàng)治療方案對(duì)睡眠呼吸暫停最嚴(yán)重的患者作用顯著。例如，一項(xiàng)針對(duì)264例健康對(duì)象，403例未接受治療的睡眠呼吸暫?；颊咭约?72例接受CPAP治療長(zhǎng)達(dá)10年的患者的研究，復(fù)合血管終點(diǎn)事件包括致死或非致死性卒中或心肌梗死或需要心臟干預(yù)的急性冠狀動(dòng)脈綜合征，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在這一隊(duì)列中，嚴(yán)重的未接受治療的睡眠呼吸暫停與血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加3倍顯著相關(guān)（心血管死亡調(diào)整OR2.87，95%CI1.17～7.51；為非致死性心臟事件OR3.17，95%CI1.12～7.52），但是接受治療的睡眠呼吸暫?；颊叩难苁录L(fēng)險(xiǎn)與未接受治療的輕微睡眠呼吸暫停患者以及健康人相似。在364例接受CPAP治療的患者和85例未接受CPAP治療的患者間展開(kāi)的觀(guān)察CPAP治療對(duì)于心血管病的最終獲益，結(jié)果發(fā)現(xiàn)接受CPAP治療的患者調(diào)整的危險(xiǎn)比（hazard ratio，HR）為0.34（95%CI0.20～0.58）。

盡管沒(méi)有已發(fā)表的一級(jí)卒中預(yù)防的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，幾項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)與隊(duì)列研究已經(jīng)評(píng)估了CPAP療法在卒中患者與短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）患者間的有效性[這些數(shù)據(jù)在美國(guó)心臟學(xué)會(huì)（American Heart Association，AHA）二級(jí)卒中預(yù)防中有詳細(xì)闡述]。二級(jí)預(yù)防研究中隨訪(fǎng)時(shí)間最長(zhǎng)的研究納入卒中后伴發(fā)呼吸睡眠暫停的189例患者，隨訪(fǎng)7年，發(fā)現(xiàn)沒(méi)有使用CPAP治療的患者卒中復(fù)發(fā)率高于CPAP治療者（32%vs14%，P=0.021），調(diào)整非致死性血管事件的發(fā)生率更高（HR2.87，95%CI1.11～7.71）。預(yù)防1例新發(fā)血管事件需要治療4.9例患者（95%CI2～19）。

堅(jiān)持CPAP治療可以直接通過(guò)CPAP機(jī)測(cè)量每晚使用的時(shí)間和用量。據(jù)報(bào)道，CPAP的依從性在不同研究和不同人群中的差異很大，混合數(shù)據(jù)表明依從性的差異與CPAP的模式（例如自動(dòng)滴定vs固定壓力）或者是否使用加濕有關(guān)。認(rèn)知行為干預(yù)似乎能夠提高CPAP的依從性。多項(xiàng)研究都嘗試確定關(guān)于CPAP依從性的預(yù)測(cè)，但結(jié)果各不相同?？傊顚?duì)癥的患者（例如，白天過(guò)度嗜睡的患者）最有可能堅(jiān)持長(zhǎng)期治療。一項(xiàng)針對(duì)1 155例睡眠呼吸暫?；颊呤褂肅PAP治療的研究表明68%的患者5年后仍持續(xù)使用CPAP。

睡眠呼吸暫停患者通常伴隨卒中的危險(xiǎn)因素，包括高血壓、心房顫動(dòng)、糖尿病、肥胖和高血脂。在研究睡眠呼吸暫停和卒中風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系時(shí)，多項(xiàng)研究表明了調(diào)節(jié)這些因素的重要性。鑒于睡眠呼吸暫停與高血壓之間強(qiáng)相關(guān)，大量研究已經(jīng)詳盡地檢測(cè)了CPAP治療與血壓改善間相關(guān)的程度。一些Meta分析提出收縮壓與預(yù)計(jì)CPAP范圍出現(xiàn)1.4～7.2 mmHg的差異，大多數(shù)的預(yù)計(jì)較接近這個(gè)范圍內(nèi)最低的數(shù)據(jù)。

70%～80%的睡眠暫?；颊呒任幢辉\斷也不接受治療。美國(guó)睡眠醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)主張篩查有睡眠呼吸暫停高風(fēng)險(xiǎn)患者。高風(fēng)險(xiǎn)人群包括那些有卒中危險(xiǎn)因素的人群（例如：心房顫動(dòng)、頑固性高血壓）和卒中人群。推薦的篩選內(nèi)容包括：睡眠史（例如：打鼾、有明確的呼吸暫停、日間嗜睡），可能由睡眠暫停導(dǎo)致的事件需對(duì)其評(píng)估（如：機(jī)動(dòng)車(chē)事故、卒中）及體格檢查（例如：體重指數(shù)≥35 kg/m2，男性頸圍＞17，女性頸圍＞16）。篩選睡眠呼吸暫停患者可以使用埃普沃思嗜睡量表和柏林睡眠問(wèn)卷的方法。然而，大多數(shù)臨床篩選試驗(yàn)會(huì)遺漏一部分重要的患者。針對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)患者在以上篩選的基礎(chǔ)上，應(yīng)該使用多導(dǎo)睡眠描記法進(jìn)行篩選。

睡眠呼吸暫停：總結(jié)和差距

睡眠呼吸暫停增加卒中風(fēng)險(xiǎn)，睡眠呼吸暫停嚴(yán)重程度的增加與卒中風(fēng)險(xiǎn)的增加相關(guān)。至今還沒(méi)有任何前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)是關(guān)于睡眠呼吸暫停治療對(duì)卒中一級(jí)預(yù)防影響的評(píng)估。

睡眠呼吸暫停：建議

（1）由于與卒中相關(guān)，篩選睡眠呼吸暫?；颊咝枰性敱M的病史，篩選方法包括問(wèn)卷調(diào)查，如埃普沃思嗜睡量表、柏林睡眠問(wèn)卷和體格檢查，視患者情況，也可以考慮使用多導(dǎo)睡眠描記法（Ⅱb級(jí)推薦；C級(jí)證據(jù)）。

（2）盡管睡眠呼吸暫停治療對(duì)于卒中一級(jí)預(yù)防的影響尚未可知，但是其用于降低卒中的風(fēng)險(xiǎn)是合理的（Ⅱb級(jí)推薦；C級(jí)證據(jù)）。

4.6 高同型半胱氨酸血癥

同型半胱氨酸是一種氨基酸，來(lái)自于必需氨基酸-蛋氨酸的中間代謝產(chǎn)物。血液中同型半胱氨酸升高常常是因?yàn)榇朔N氨基酸代謝途徑中的酶活性降低引起。而導(dǎo)致這種情況的原因可能是同型半胱氨酸相關(guān)的酶基因缺陷，例如，胱硫醚β-合成酶缺陷和亞甲基四氫葉酸還原酶（methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR）缺陷，這兩個(gè)酶參與了轉(zhuǎn)硫作用和再甲基途徑。或者是因?yàn)镸THFR C677T點(diǎn)突變，胞嘧啶被胸腺嘧啶導(dǎo)致MTHFR中的耐熱變異所致。高同型半胱氨酸血癥也可由MTHFR的共同作用因子，胱硫醚-合酶的輔助因子，維生素B6、葉酸和維生素B12不足引起。慢性腎功能不全患者，腎小球?yàn)V過(guò)率障礙也會(huì)導(dǎo)致高同型半胱氨酸血癥。

血清中同型半胱氨酸升高將增加2～3倍的動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的風(fēng)險(xiǎn)，包括卒中。高同型半胱氨酸血癥患者頸動(dòng)脈內(nèi)膜和頸動(dòng)脈狹窄的風(fēng)險(xiǎn)增加。種族間的健康評(píng)估及風(fēng)險(xiǎn)研究（Study of Health Assessment and Risk in Ethnic Groups，SHARE）橫斷面研究納入中國(guó)和亞洲南部的白加拿大人，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血清同型半胱氨酸＞11.7 μmol/L，而不是MTHFR C677T，與頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度增加相關(guān)。最近的幾項(xiàng)研究也顯示校正其他心血管危險(xiǎn)因素以及腎功能后，同型半胱氨酸水平和頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度相關(guān)。一篇流行病學(xué)的Meta分析顯示，校正血壓、血脂以及膽固醇水平后，同型半胱氨酸水平降低25%，能夠有效降低卒中風(fēng)險(xiǎn)19%（95%CI5～31）。另外一篇Meta分析顯示同型半胱氨酸水平每上升5 μmol/L，卒中風(fēng)險(xiǎn)增加59%（95%CI29～96），而每降低3 μmol/L，卒中風(fēng)險(xiǎn)降低24%（95%CI15～33）。進(jìn)一步證明同型半胱氨酸與卒中關(guān)系的一篇Meta分析納入29項(xiàng)研究，共4 454例卒中患者和7 586例對(duì)照者，但該研究顯示這同型半胱氨酸與卒中相關(guān)性很微弱。這種基于人群的“孟德?tīng)栯S機(jī)”化方法提示TT基因型的患者缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)增高，但是這種關(guān)系的組間比較差異無(wú)顯著性。復(fù)合維生素B6、B12、以及葉酸可以降低血清同型半胱氨酸的水平。在一些流行病學(xué)的研究中，服用葉酸能夠降低缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)，但是并不是所有的研究都能夠得到相同的結(jié)果。在沒(méi)有糖尿病和冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的健康人群的臨床研究中，與安慰劑相比較，B族復(fù)合維生素能夠降低頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度，但是結(jié)果僅限于血清同型半胱氨酸水平≥9.1 μmol/L的患者，而不是血清同型半胱氨酸水平更低的患者。一篇納入10項(xiàng)關(guān)于葉酸的隨機(jī)試驗(yàn)的Meta分析，顯示葉酸能夠降低頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度但是由于較高水平的基線(xiàn)頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度異質(zhì)性較大。維生素預(yù)防卒中試驗(yàn)研究（Vitamins to Prevent Stroke trial，VITATOPS）的一個(gè)亞組分析發(fā)現(xiàn)B族維生素未能夠減慢頸動(dòng)脈內(nèi)中膜的發(fā)展速度。就心血管事件而言，大多數(shù)研究中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化的患者并沒(méi)有能夠從使用B族維生素降低同型半胱氨酸中獲益。維生素干預(yù)卒中預(yù)防試驗(yàn)（Vitamin Intervention for Stroke Prevention trial，VISP）中，使用大劑量的維生素B6，葉酸以及B12，與小劑量的這些B族維生素相比，并不能夠降低缺血性卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。在2項(xiàng)挪威的研究中，一項(xiàng)研究納入心肌梗死患者，另一項(xiàng)研究納入冠狀動(dòng)脈心臟病或者頸動(dòng)脈狹窄的患者使用B族維生素進(jìn)行治療，但是并沒(méi)有能夠降低死亡率或者心血管事件，包括卒中風(fēng)險(xiǎn)。相似的結(jié)果出現(xiàn)在女性抗氧化物及葉酸對(duì)心血管事件影響的研究中（Women’s Antioxidant and Folic Acid CardiovascularStudy，WAFACS）B族維生素并沒(méi)有改變已經(jīng)患冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病或者伴3個(gè)及以上危險(xiǎn)因素女性患者的卒中風(fēng)險(xiǎn)。最近的VITATOPS研究中，納入了8 164例曾有缺血性卒中或者TIA的患者，隨機(jī)給予維生素B6、B12和葉酸或者是給予安慰劑，通過(guò)3.4年的隨訪(fǎng)，提示B族維生素在預(yù)防缺血性卒中方面并沒(méi)有作用（HR0.92；95%CI0.81～1.06）。有意思的是，該研究的一個(gè)事后分析納入了1 463例未服用抗血小板聚集藥物的患者，發(fā)現(xiàn)服用B族維生素的患者卒中風(fēng)險(xiǎn)是降低的（HR0.6；95%CI0.50～0.95）。目前還不清楚，未服用抗血小板聚集藥物組的B族維生素治療是否代表了抗血小板聚集藥物對(duì)于同型半胱氨酸作用的生物學(xué)修飾；或抗血小板藥物服用與否的組間差別（例如在未服用抗血小板聚集藥物的患者，其心源性栓塞和出血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)增大）。一篇關(guān)于葉酸的Meta分析納入26項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，共58 804例患者，未能夠發(fā)現(xiàn)降低冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的概率（RR0.98；95%CI0.95～1.02），但是能降低缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)（RR0.93；95%CI0.86～1.00）。另一項(xiàng)研究納入35 325例患者，顯示既往無(wú)卒中病史的患者中，缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)降低（RR0.89；95%CI0.79～0.99）。而另外一項(xiàng)研究的亞組分析中僅納入無(wú)卒中病史的患者，共35 325例患者，該結(jié)果提示（B族維生素）能夠降低卒中發(fā)生率（RR0.89；95%CI0.79～0.99）。

有研究曾經(jīng)在患慢性腎疾病和高同型半胱氨酸血癥的患者中探討葉酸的治療作用，但是未得出一致性的結(jié)果。動(dòng)脈粥樣硬化和葉酸補(bǔ)充治療試驗(yàn)（Atherosclerosis and Folic Acid Supplementation Trial）是一項(xiàng)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，納入315例有慢性腎功能不全的患者，使用葉酸補(bǔ)充治療，結(jié)果未能顯示該治療能夠降低患者的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)還有幾例患者發(fā)生缺血性卒中（RR0.55；95%CI0.01～0.80）。HOPE2研究也得出相似的結(jié)果，該研究納入了患血管性疾病和糖尿病的患者，使用維生素B12、B6以及葉酸治療來(lái)降低患者血清中同型半胱氨酸水平，但是并不能夠改善患者的心血管事件結(jié)局（包括心因性死亡、心肌梗死和卒中）；不過(guò)該研究中復(fù)合維生素治療確實(shí)將卒中風(fēng)險(xiǎn)降低25%（RR0.75；95%CI0.59～0.97）。一篇隨后的探索性分析發(fā)現(xiàn)無(wú)論患者是否既往有卒中或者TIA，并不能夠?qū)?fù)合維生素預(yù)防卒中產(chǎn)生異質(zhì)性的結(jié)果。

高同型半胱氨酸血癥：總結(jié)和不足

高同型半胱氨酸血癥能夠增加患者的卒中風(fēng)險(xiǎn)。而目前關(guān)于復(fù)合B族維生素治療是否能夠降低患者卒中風(fēng)險(xiǎn)的研究結(jié)果不一致。那些能夠提示該治療將會(huì)降低卒中風(fēng)險(xiǎn)的研究大多存在以下情況：治療時(shí)間超過(guò)3年以上的、血清中高同型半胱氨酸水平能夠降低20%以上的、飲食中沒(méi)有葉酸的地區(qū)、和納入的患者既往無(wú)卒中病史。如果能夠更好地認(rèn)識(shí)同型半胱氨酸引起動(dòng)脈硬化的機(jī)制，也許我們就能夠更好地確定更加有效的治療方法，從而來(lái)降低患有高同型半胱氨酸血癥的患者的卒中風(fēng)險(xiǎn)。

高同型半胱氨酸血癥：建議

B族復(fù)合維生素，B12、B6、和葉酸可以考慮用來(lái)預(yù)防高同型半胱氨酸血癥患者的卒中風(fēng)險(xiǎn)，但是沒(méi)有足夠的證據(jù)證明其療效（Ⅱb級(jí)推薦；B級(jí)證據(jù)）。

4.7 高Lp（a）

Lp（a）是低密度脂蛋白顆粒，通過(guò)載脂蛋白B-100和糖蛋白載脂蛋白（a）共價(jià)連接。這種脂蛋白顆粒的結(jié)構(gòu)和化學(xué)成分與低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）類(lèi)似。在實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭蠰p（a）促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生，并且能夠增加冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的風(fēng)險(xiǎn)。載脂蛋白（a）與纖溶酶原具有結(jié)構(gòu)同源性，但不具有其酶活性。因此，它可能抑制纖溶，結(jié)合纖溶酶原復(fù)合物，激活組織型纖溶酶原和纖維蛋白，從而促進(jìn)血栓形成。

部分以人群為基礎(chǔ)的流行病學(xué)研究，而非全部研究均發(fā)現(xiàn)Lp（a）與卒中風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。醫(yī)師健康研究（the Physicians’ Health Study）中納入健康的白色人種，均為中年男性，該研究未能顯示LP（a）基線(xiàn)血漿濃度和未來(lái)的卒中風(fēng)險(xiǎn)具有相關(guān)性。CHS研究中，老年男性血清LP（a）水平最高的五分位數(shù)和最低的五分位數(shù)患者相比，其中卒中風(fēng)險(xiǎn)增加了3倍（RR3；95%CI1.59～5.65），但是老年女性患者卻未能得出相同的結(jié)論。在ARIC研究中，經(jīng)過(guò)校正年齡、性別和心血管疾病危險(xiǎn)因素后，缺血性卒中的發(fā)生率在高Lp（a）的患者中增加，并且黑人中的這種相關(guān)性較白人更強(qiáng)。在黑人中，LP（a）＞30 mg/dl的患者缺血性卒中的發(fā)生率比LP（a）低于10 mg/dl患者高2.12倍（RR2.12；95%CI1.48～3.03）。在白人中，則高1.65倍（RR1.65；95%CI1.04～2.61）。一些研究發(fā)現(xiàn)Lp（a）水平與頸動(dòng)脈狹窄或者閉塞程度相關(guān)。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，與腔隙性卒中患者相比，大動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的卒中患者中LP（a）水平較高。一篇納入了56 010例患者的Meta分析發(fā)現(xiàn)，LP（a）在卒中患者中的水平較高；同時(shí)，與低LP（a）水平的患者相比，高組別最高三分位數(shù)的患者發(fā)生卒中的風(fēng)險(xiǎn)高22%（RR1.22；95%CI1.04～1.43）。

最近的一項(xiàng)研究評(píng)估最新的循環(huán)脂質(zhì)指標(biāo)如LP（a）對(duì)于首次心血管事件的預(yù)測(cè)價(jià)值，該研究顯示，除了傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素如總膽固醇和高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）外，LP（a）可提高心血管事件的預(yù)測(cè)，需重新評(píng)估大約4%患者至10年心血管事件風(fēng)險(xiǎn)≥20%的組別，并且根據(jù)成人治療小組Ⅲ（Adult Treatment Panel Ⅲ）指南，這部分患者需要進(jìn)行他汀類(lèi)藥物治療。

一篇觀(guān)察研究的薈萃分析報(bào)道，高Lp（a）與第一次兒童動(dòng)脈缺血性卒中事件相關(guān)（OR6.53；95%CI4.46～9.55）。更新的一項(xiàng)研究顯示，高Lp（a）與兒童動(dòng)脈缺血性卒中復(fù)發(fā)相關(guān)。

煙酸可以降低Lp（a）水平。在一篇共納入9 959例患者的meta分析中，評(píng)估了煙酸的二級(jí)預(yù)防作用，煙酸治療可使心血管事件減少34%（P=0.007）。然而煙酸對(duì)卒中的影響并不顯著。

高Lp（a）：總結(jié)和不足

高Lp（a）與卒中風(fēng)險(xiǎn)增高相關(guān)。盡管煙酸治療能夠降低Lp（a），但是目前并不能夠證明降低 Lp（a）的煙酸治療能夠使卒中風(fēng)險(xiǎn)降低。

高Lp（a）：建議

（1）對(duì)于高Lp（a）患者的缺血性卒中預(yù)防，使用煙酸降低Lp（a）可能是合理的，但是其療效尚未得到充分證實(shí)（Ⅱb級(jí)推薦；B級(jí)證據(jù)）。

（2）使用Lp（a）預(yù)測(cè)卒中風(fēng)險(xiǎn)的臨床獲益尚未得到充分證實(shí)（Ⅱb級(jí)推薦；B級(jí)證據(jù)）。

4.8 高凝狀態(tài)

獲得性和遺傳性高凝狀態(tài)與靜脈血栓形成有關(guān)，與動(dòng)脈性腦梗死的關(guān)系主要是基于病例系列或者病例對(duì)照研究而獲得的。其中，抗磷脂蛋白（antiphospholipid，aPL）的存在常常被認(rèn)為是一種獲得性因素，與動(dòng)脈性栓塞存在強(qiáng)相關(guān)性?？剐牧字贵w（anti cardiolipin antibody，aCL（更常見(jiàn)但特異性稍差）和狼瘡抗凝物（不常見(jiàn)但是特異性稍高）常用來(lái)檢測(cè)aPLs。回顧性和前瞻性研究證明aCL首發(fā)一次缺血性卒中之間存在一定相關(guān)性。在大多數(shù)系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）患者和其他有潛在血管危險(xiǎn)因素的患者的數(shù)據(jù)是有限且不受控制的，但是僅僅這些數(shù)據(jù)，也是相當(dāng)貧乏的；無(wú)癥狀性aPLs的患者據(jù)估計(jì)每年有0～3.8%的患者發(fā)生血栓性事件。

獲得性高凝狀態(tài)：與缺血性卒中的關(guān)系

關(guān)于aPL的在青年卒中的病例對(duì)照研究中的結(jié)果一致證明存在相關(guān)性，在大多數(shù)非選擇性卒中患者中也是一致的。然而，在成年缺血性卒中患者中的結(jié)果并不一致。Sneddon綜合征以前被認(rèn)為是APL綜合征的表現(xiàn)，但它可能在aPLs或者非aPLs患者中也會(huì)表現(xiàn)，且這些有aPLs升高的患者中缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)升高。

一些前瞻性隊(duì)列研究評(píng)估了aPL和缺血性卒中的關(guān)系。醫(yī)師健康研究中的冰凍血液被用來(lái)明確aCL是否是健康成年男性缺血性卒中或者靜脈血栓形成的危險(xiǎn)因素。這是一個(gè)嵌套在前瞻性隊(duì)列研究中的病例對(duì)照研究，共隨訪(fǎng)60.2個(gè)月，納入了22 071例患者的研究中68%的患者提供了血清標(biāo)本。與通過(guò)年齡、吸煙史和隨訪(fǎng)時(shí)長(zhǎng)相匹配的100例缺血性卒中患者和90例深靜脈血栓或肺動(dòng)脈栓塞的患者相匹配。aCL滴度在深靜脈血栓或者肺動(dòng)脈栓塞的患者中是升高的（P=0.01）。aCL滴度高于95分位數(shù)的患者中，發(fā)生深靜脈血栓或者肺動(dòng)脈栓塞的RR為5.3（95%CI1.55～18.3；P=0.01）。盡管aCL滴度高于95分位數(shù)是深靜脈血栓或肺動(dòng)脈栓塞的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素，但它與卒中無(wú)顯著相關(guān)（RR為2對(duì)于缺血性卒中是不可能的，而這部分患者被排除在外是由于其低檢驗(yàn)效能）。

檀香山心臟研究是一項(xiàng)巢式病例對(duì)照研究，他檢驗(yàn)了aCL是否是缺血性卒中和心肌梗死的危險(xiǎn)因素。使用該研究中隨訪(fǎng)20年的患者的冰凍血漿。在259例發(fā)生了缺血性卒中的25例男性患者、374例發(fā)生心肌梗死的男性患者，未發(fā)生缺血性卒中及心肌梗死的1 360男性患者中測(cè)試aCL［β2糖蛋白Ⅰ（β2glycoprotein-I，β2GPI）依賴(lài)］的水平。aCL與缺血性卒中和心肌梗死顯著相關(guān)。aCL較高的患者中和沒(méi)有aCL的患者中發(fā)生卒中的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)［15年時(shí)OR為2.2（95%CI1.5～-3.4）；20年時(shí)OR為1.5（95%CI1.0～2.3）］。這些數(shù)據(jù)表明，aCL是男性未來(lái)卒中和心肌梗死的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)。

弗雷明漢隊(duì)列研究，這項(xiàng)為縱向觀(guān)察研究，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定技術(shù)（enzyme-linked immuno sorbent assay，ELISA）檢測(cè)了貯存冰凍血清中的aCL滴度。研究發(fā)現(xiàn)，aCL滴度與缺血性卒中或TIA之間有密切聯(lián)系，但僅限于女性?？傊?，盡管缺血性卒中患者的aCL滴度普遍升高，但升高的aCL與卒中發(fā)生和風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系目前尚不明確。

大量的研究都如弗雷明漢隊(duì)列研究一樣采用ELISA技術(shù)檢測(cè)卒中患者的aCL滴度，這是他們共同的缺陷所在，因?yàn)榇隧?xiàng)檢測(cè)敏感性極低。作為抗磷脂結(jié)合力的輔助因子，對(duì)抗β2糖蛋白抗體的檢測(cè)，或許對(duì)血栓形成的診斷更具特異性，同時(shí)包括卒中和心肌梗死的診斷。目前只有少數(shù)研究發(fā)現(xiàn)在系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）患者中缺乏β2GPI。因?yàn)榻^大多數(shù)研究涵蓋了罹患SLE，體內(nèi)存在狼瘡抗凝物或aCL的患者，所以很難評(píng)估抗β2GPI作為獨(dú)立危險(xiǎn)因素的價(jià)值。因此，這些抗體的臨床效用仍需更深入的研究。此前一項(xiàng)前瞻性觀(guān)察研究發(fā)現(xiàn)，體內(nèi)存在aPL（狼瘡抗凝物陽(yáng)性、aCL陽(yáng)性、β2GPI陽(yáng)性）是首發(fā)血栓栓塞的主要特征之一。其首發(fā)血栓栓塞的年發(fā)病率為5.3%，與之相比，同組只檢測(cè)單一陽(yáng)性aPL的試驗(yàn)首發(fā)血栓栓塞的年發(fā)病率為1.9%。血栓栓塞形成事件的40%為卒中或TIA，而且阿司匹林對(duì)減少發(fā)病率無(wú)效。

獲得性高凝狀態(tài)：卒中一級(jí)預(yù)防治療措施

現(xiàn)今尚無(wú)足夠強(qiáng)有力的對(duì)照研究表明對(duì)高aCL滴度治療可以預(yù)防首次卒中。醫(yī)師健康研究的一項(xiàng)亞組分析指出，針對(duì)40～84歲體內(nèi)aCL滴度高的男性而言，給予隔日阿司匹林325 mg對(duì)預(yù)防靜脈血栓栓塞形成無(wú)效。目前應(yīng)用華法林抗凝治療［國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normal ratio，INR）2.0～2.5）］來(lái)減低體內(nèi)存在狼瘡抗凝物和aPL的患者發(fā)生血栓栓塞事件的一級(jí)預(yù)防研究正在進(jìn)行中。

抗磷脂抗體乙酰水楊酸（Antiphospholipid Antibody Acetylsalicylic Acid，APLASA）研究是專(zhuān)為針對(duì)體內(nèi)存在持續(xù)aPL陽(yáng)性的無(wú)癥狀患者制定血栓形成一級(jí)預(yù)防方案展開(kāi)的小樣本、多中心、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)。在此研究中，試驗(yàn)治療組為每日低劑量服用阿司匹林（81 mg/d；n=48），與安慰對(duì)照組（n=50）的平均隨訪(fǎng)時(shí)間為（2.30±0.95）年。服用阿司匹林的試驗(yàn)治療組急性血栓栓塞的發(fā)生率為2.75/100人，而安慰對(duì)照組為0/100人（HR1.04；95%CI0.69～1.56；P=0.83）。此試驗(yàn)樣本數(shù)量太小，所以此研究尚無(wú)有效說(shuō)服力。另一項(xiàng)平行獨(dú)立觀(guān)察研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于aPL陽(yáng)性的無(wú)癥狀患者每日服用低劑量（81 mg/d）阿司匹林與安慰對(duì)照組相比不能有效地降低首次血栓栓塞事件的發(fā)生率。同時(shí)，這些患者具有潛在發(fā)生急性血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)，當(dāng)存在其他血栓形成風(fēng)險(xiǎn)因素時(shí)易出現(xiàn)血管病變。

遺傳性高凝狀態(tài)：與缺血性卒中的關(guān)系

遺傳性高凝狀態(tài)與卒中密切相關(guān)，危險(xiǎn)因素包括纖維蛋白原，纖維蛋白原β-455G/A基因，凝血因子Ⅷ，凝血因子ⅩⅢVal34Leu，位于2號(hào)內(nèi)含子上的多態(tài)血管性血友病因子，組織型纖溶酶原激活劑-7351C/T，血栓性血小板減少性紫癜以及肝素誘發(fā)的血小板減少癥。目前大量病例對(duì)照研究尚未發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈卒中與凝血因子V Leiden，凝血酶原20210突變，蛋白C、蛋白S亦或抗凝血酶Ⅲ缺乏相關(guān)。一項(xiàng)研究表明卵圓孔未閉（patent foramen ovale，PFO）的卒中患者較非PFO患者更易形成高凝狀態(tài)。此研究還發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，隱源性卒中患者凝血因子V Leiden以及凝血酶原20210突變的發(fā)生率差異無(wú)顯著性。單就凝血酶原20210突變來(lái)說(shuō)（OR10.09；95%CI1.09～10.9），其在隱源性卒中患者中的發(fā)生率極高，綜合PFO患者與非PFO患者的相關(guān)研究表明不管在何種情況下，只要存在PFO，此即為血栓栓塞的高危因素。這一預(yù)想的卒中機(jī)制是與靜脈血栓相關(guān)的反常栓塞而與動(dòng)脈血栓無(wú)關(guān)。與此相關(guān)的一項(xiàng)家族性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)凝血酶原20210突變是靜脈血栓栓塞形成的危險(xiǎn)因素，但尚未明確其能否增加動(dòng)脈血栓栓塞事件的風(fēng)險(xiǎn)。

20%～50%的急性缺血性卒中兒童凝血功能異常，且33%～99%的患兒罹患腦靜脈竇血栓形成。對(duì)于動(dòng)脈缺血性卒中兒童，其危險(xiǎn)因素包括升高的凝血因子V Leiden突變率，增高的載脂蛋白A［Lipoprotein（a），LP（a）］，蛋白C缺乏以及體內(nèi)存在aPL。

引發(fā)血栓形成傾向最常見(jiàn)的兩個(gè)遺傳因素是凝血因子V Leiden突變以及凝血酶原20210突變。盡管他們與成人卒中的關(guān)系還不明確，但已有證據(jù)表明這兩個(gè)遺傳因素的改變與兒童及青年缺血性卒中密切相關(guān)。一項(xiàng)綜合多個(gè)病例對(duì)照研究的試驗(yàn)證實(shí)，罹患急性缺血性卒中的兒童其體內(nèi)凝血因子V Leiden較正常值高4.3倍。一項(xiàng)研究凝血因子V Leiden與年齡≤50周歲的成人缺血性卒中相關(guān)性的meta分析試驗(yàn)顯示凝血因子V Leiden突變的固定效應(yīng)OR為2.00。這種關(guān)聯(lián)在那些疑似凝血過(guò)快的隱源性卒中患者中更緊密（OR2.73；95%CI1.98～3.75）。但此項(xiàng)預(yù)測(cè)的影響效應(yīng)因病例選擇偏倚原因存在預(yù)估過(guò)度的風(fēng)險(xiǎn)。

一項(xiàng)有關(guān)腦靜脈血栓形成的綜合多中心回顧性和前瞻性研究表明，高凝血狀態(tài)是其最常見(jiàn)的患病因素，與之相關(guān)的危險(xiǎn)因素還有妊娠狀態(tài)、惡性腫瘤影響，罹患高同型半胱氨酸血癥等。這些促使血液凝固的因素誘發(fā)了靜脈血栓栓塞形成，包括腦靜脈竇血栓形成，但可能與缺血性卒中相關(guān)性不大。

一篇系統(tǒng)綜述將易致栓塞的血栓形成傾向因素分成3大類(lèi)高風(fēng)險(xiǎn)組群：口服雌激素制劑的女性，處于孕期的女性以及接受骨科手術(shù)的患者。這與對(duì)腦靜脈血栓形成及因PFO所致的反常栓塞的一級(jí)預(yù)防密切相關(guān)。對(duì)預(yù)防性治療措施在預(yù)防此3組人群靜脈血栓栓塞形成、相應(yīng)成本效應(yīng)方以及因血栓形成傾向病史對(duì)靜脈血栓栓塞進(jìn)行篩查方面進(jìn)行了預(yù)估。發(fā)現(xiàn)根據(jù)先前靜脈血栓栓塞病史進(jìn)行選擇性篩查比普篩更具效用。

遺傳性高凝狀態(tài)：卒中的一級(jí)預(yù)防治療

目前尚缺乏對(duì)存在血栓形成傾向的無(wú)癥狀患者的治療指導(dǎo)。一篇前瞻性觀(guān)察研究的系統(tǒng)綜述指出大多數(shù)靜脈血栓栓塞事件發(fā)生于外科手術(shù)、創(chuàng)傷或孕期。這些研究和相關(guān)專(zhuān)家意見(jiàn)表明在上述高危風(fēng)險(xiǎn)期進(jìn)行抗血栓形成預(yù)防治療是行之有效的。但抗血栓形成預(yù)防治療對(duì)卒中或TIA的效果尚不明確。

高凝狀態(tài)：總結(jié)與差距

遺傳性和獲得性高凝狀態(tài)與靜脈血栓形成密切相關(guān)，但其與動(dòng)脈性腦梗死的關(guān)系尚未明確。罹患缺血性卒中的青年女性體內(nèi)存在較高aPL。大量病例對(duì)照研究尚未發(fā)現(xiàn)獲得性或遺傳性高凝狀態(tài)與其他卒中患者的關(guān)聯(lián)。PFO和血栓形成傾向的關(guān)系亟待深入研究，因其對(duì)卒中一級(jí)和二級(jí)預(yù)防策略的制定影響深遠(yuǎn)。目前還應(yīng)進(jìn)行大量前瞻性研究明確風(fēng)險(xiǎn)因素，同時(shí)確立血栓形成傾向與靜脈血栓形成以及首發(fā)缺血性卒中的關(guān)系。盡管異常血栓形成已漸成為兒童和青年期缺血性卒中的主要發(fā)病因素，但臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的缺乏使制定確切篩查或治療策略的進(jìn)程延緩。

高凝狀態(tài)：建議

（1）進(jìn)行基因篩查是否存在遺傳性高凝狀態(tài)對(duì)預(yù)防首發(fā)卒中的效用尚未明確（Ⅱb級(jí)推薦，C級(jí)證據(jù)）。

（2）對(duì)存在遺傳性或獲得性血栓形成傾向的無(wú)癥狀患者行一級(jí)預(yù)防特定治療的有效性尚未明確（Ⅱb級(jí)推薦，C級(jí)證據(jù)）。

（3）不推薦給予低劑量阿司匹林（81 mg/d）用于aPL陽(yáng)性人群的卒中一級(jí)預(yù)防措施（Ⅲ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）。