沈曉婷　成臣　萬貴平

·綜述·

巨噬細(xì)胞及其相關(guān)因子在子宮內(nèi)膜異位癥中的表達(dá)及作用

沈曉婷成臣萬貴平★

子宮內(nèi)膜異位癥（EMs）是指子宮內(nèi)膜組織（腺體和間質(zhì)）出現(xiàn)在子宮體以外的部位而引起的疾病，以痛經(jīng)、慢性盆腔疼痛和不孕為主要臨床表現(xiàn)［1］。EMs雖為良性疾病，但具有類似惡性腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和種植生長的能力，約1%的病灶可發(fā)生癌變［2］，如可發(fā)展為卵巢癌［3］、子宮內(nèi)膜癌等。巨噬細(xì)胞作為體內(nèi)重要的免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞，可通過多種途徑參與免疫調(diào)節(jié)。近年來關(guān)于巨噬細(xì)胞與EMs的研究已經(jīng)成為醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)，現(xiàn)綜述如下。

1　巨噬細(xì)胞的生理活性及分化類型

巨噬細(xì)胞由外周血中的單核細(xì)胞轉(zhuǎn)化而來。在EMs發(fā)生過程中，巨噬細(xì)胞首先向炎癥部位移動(dòng)，其旁分泌、自分泌作用被激活，加重腹腔炎癥環(huán)境的惡化［4］。巨噬細(xì)胞作為重要的免疫活性細(xì)胞，能分泌多種細(xì)胞因子參與調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答。在不同細(xì)胞因子的作用下，巨噬細(xì)胞可被誘導(dǎo)分化成不同亞型、不同功能的巨噬細(xì)胞，此過程稱為巨噬細(xì)胞的活化。巨噬細(xì)胞活化狀態(tài)包括兩種類型：（1）經(jīng)典激活型，又稱M1型，能分泌多種炎癥因子及趨化因子［5］，參與Th1型免疫應(yīng)答，有較強(qiáng)的殺傷抗原能力。（2）替代激活型，又稱M2型，其抗原提呈能力差，通過分泌細(xì)胞因子來抑制T細(xì)胞的增殖和活性，釋放一系列細(xì)胞因子促進(jìn)EMs細(xì)胞的增殖、血管新生、組織粘附以及誘導(dǎo)局部的免疫耐受狀態(tài)。

2　巨噬細(xì)胞及其分泌因子與內(nèi)異癥的關(guān)系

2.1巨噬細(xì)胞自身改變 巨噬細(xì)胞在正常女性生殖系統(tǒng)組織中含量豐富，而在EMs患者體內(nèi)則明顯增多［6］。Khan等［7］用免疫組化的方法測定EMs患者在位和異位內(nèi)膜組織中巨噬細(xì)胞的浸潤數(shù)量，發(fā)現(xiàn)EMs患者在位及異位內(nèi)膜組織中巨噬細(xì)胞數(shù)量明顯高于正常對(duì)照組，同時(shí)巨噬細(xì)胞活性也明顯增強(qiáng)。

2.2巨噬細(xì)胞分泌因子改變 疾病早期，巨噬細(xì)胞被活化，數(shù)量增多，吞噬能力及抗原呈遞能力增強(qiáng)，隨著疾病的進(jìn)展，巨噬細(xì)胞表現(xiàn)為吞噬能力、抗原呈遞作用下降，不能清除異位內(nèi)膜，同時(shí)分泌大量的細(xì)胞因子［4］如：基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子（MIF）、巨噬細(xì)胞集落刺激因子（M-CSF）等，參與被稱之為“3A模式”—粘附、侵襲和血管形成的病理變化過程［8］，促進(jìn)異位內(nèi)膜的進(jìn)一步發(fā)展。

2.1基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）是一組與鋅離子結(jié)合的內(nèi)肽酶，能降解細(xì)胞外基質(zhì)中的各種蛋白成分，同時(shí)促進(jìn)新生血管的形成，參與EMs的形成過程。目前研究較多的主要是MMP-2，MMP-7和MMP-9。MMP-2 是一種重要的明膠酶，能特異性的分解Ⅳ型膠原，有助于血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移，在血管生成過程中具有重要作用［9］。MMP-7是相對(duì)分子質(zhì)量最小的基質(zhì)金屬蛋白酶，能夠有效降解細(xì)胞外基質(zhì)膠原及彈性蛋白等主要成分，并參與新生血管形成。研究發(fā)現(xiàn)［10］EMs 患者的異位內(nèi)膜組織中，MMP-7mRNA 及蛋白表達(dá)量較非EMs患者的在位子宮內(nèi)膜顯著增高，提示MMP-7在EMs發(fā)生過程中具有重要意義。異位病灶中MMP-9的表達(dá)較正常組織明顯升高［6］，增加了異位內(nèi)膜中降解ECM成分的蛋白酶活性，有助于ECM的分解。隨著對(duì)MMPS研究的不斷深入，MMPS水平可以作為EMs的診斷、療效觀察及預(yù)后的有效監(jiān)測指標(biāo)，為EMs的治療開辟了新局面。

2.2血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）是體內(nèi)重要的促血管形成因子，可由腹腔液中的巨噬細(xì)胞分泌，能促進(jìn)異位病灶中新生血管的形成，促進(jìn)異位內(nèi)膜細(xì)胞的增殖，維護(hù)血管內(nèi)膜完整性和修復(fù)內(nèi)皮損傷［11］。研究發(fā)現(xiàn)，VEGF在EMs患者腹腔液、血清、異位內(nèi)膜中的表達(dá)明顯增強(qiáng)［12］，在位內(nèi)膜中VEGF的表達(dá)又明顯高于正常對(duì)照組［13］。升高的VEGF不僅促進(jìn)新生血管的形成，同時(shí)也為腹腔中新內(nèi)膜的種植創(chuàng)造有利環(huán)境，在異位內(nèi)膜種植與生長的過程中發(fā)揮重要作用［14］。

2.3腫瘤壞死因子α（TNF-α）是一種具有特殊生物學(xué)效應(yīng)的細(xì)胞因子，可介導(dǎo)多向性的炎癥反應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)，促進(jìn)子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞分泌及生長，有助于異位內(nèi)膜的種植、生長及浸潤［15］。研究發(fā)現(xiàn)EMs患者腹腔液和血清中TNF-α水平較正常組明顯升高，且TNF-α含量升高與疾病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)［16］。同時(shí)高表達(dá)的TNF-α能通過介導(dǎo)免疫及炎癥反應(yīng)，促進(jìn)子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞分泌及生長VEGF，有助于異位內(nèi)膜的種植、生長及浸潤［15］。

2.4巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子（MIF）是一種多功能的細(xì)胞因子，能限制巨噬細(xì)胞移動(dòng)，抑制其吞噬能力，促進(jìn)巨噬細(xì)胞在異位灶的局部浸潤、增生，并分泌多種細(xì)胞因子，加速病情的發(fā)展。近年研究發(fā)現(xiàn)EMs患者M(jìn)IF的外周血濃度及在異位內(nèi)膜中的表達(dá)均比正常對(duì)照組明顯升高［17］，并與EMs患者的不孕、盆腔痛有關(guān)。隨著研究的不斷進(jìn)展，MIF在促進(jìn)異位病灶中血管的生成、加快異位內(nèi)膜的生長［18］的作用逐漸成為研究熱點(diǎn)，有待進(jìn)一步研究。

2.5巨噬細(xì)胞集落刺激因子（M-CSF）能選擇性刺激巨噬細(xì)胞的集落形成，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞增殖分化［19］，在EMs的發(fā)生發(fā)展中扮演重要的角色。李寶艷等［20］采用熒光實(shí)時(shí)定量PCR 技術(shù)檢測內(nèi)異癥標(biāo)本中M-CSF受體含量，發(fā)現(xiàn)其在EMs異位、在位內(nèi)膜中均高表達(dá)。

3　巨噬細(xì)胞與內(nèi)異癥治療新進(jìn)展

目前免疫因素尤其是巨噬細(xì)胞在其發(fā)生、發(fā)展中的重要作用已得到很多學(xué)者的認(rèn)可?！鞍邢蛑委煟桂じ?、抗侵襲、抗血管生成”成為研究EMs治療的新動(dòng)向。巨噬細(xì)胞為終末細(xì)胞，本身不具有增殖能力，巨噬細(xì)胞的募集和增殖為EMs發(fā)病的必經(jīng)過程，因此阻斷這一過程有可能成為內(nèi)異癥新的治療方向。

M2型巨噬細(xì)胞在基質(zhì)重塑和血管形成過程中發(fā)揮重要作用，研究證實(shí)M2型巨噬細(xì)胞與EMs發(fā)生發(fā)展相關(guān)，但其與EMs的關(guān)系及作用機(jī)制的研究尚少，有待實(shí)驗(yàn)證實(shí)。現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)單核細(xì)胞在M-CSF 誘導(dǎo)下可發(fā)育成M2 型巨噬細(xì)胞［21］，在Th2 型細(xì)胞因子的作用下可以向M2 分化，從而增加M2 型巨噬細(xì)胞的數(shù)量［22］。調(diào)控M2型巨噬細(xì)胞活化狀態(tài)，在M1、M2轉(zhuǎn)化過程某環(huán)節(jié)進(jìn)行干預(yù)，阻斷局部微環(huán)境中巨噬細(xì)胞向M2型巨噬細(xì)胞分化，有望成為EMs治療的研究熱點(diǎn)和新的治療途徑。

4　小結(jié)與展望

EMs是一種多因素、多環(huán)節(jié)參與的慢性炎癥性疾病，免疫因素在EMs 的發(fā)生、發(fā)展各環(huán)節(jié)起重要作用。巨噬細(xì)胞作為一種重要的免疫因子，在EMs發(fā)生過程中，巨噬細(xì)胞數(shù)量增多，自身吞噬、抗原提呈能力降低，同時(shí)分泌大量細(xì)胞因子，參與內(nèi)膜細(xì)胞異位粘附、生長、新血管形成，促進(jìn)EMs的發(fā)生發(fā)展。隨著對(duì)巨噬細(xì)胞研究的繼續(xù)深入，如何從免疫調(diào)節(jié)角度入手治療內(nèi)異癥可能成為研究的焦點(diǎn)，需繼續(xù)探索研究。

1 Holoch KJ, Lessey BA. Endomertriosis and infertility .Clin. Obstet. Gyneco, 2010,53（2）：494～438.

2 Ulrich U,Richter O,Wardelmann E,et al.Endometrioseundmalignore. Zentrlbl Gynakol,2009,125（2）：239～242.

3 Vlahos NF,Kalampokas T,Fotiou S.Endometriosis and ovarian cancer：a review.Gynecol Endocrinol,2010,26（3）：213～219.

4 Asante A, Taylor R. Endometriosis： the role of neuronangiogenesis . Annual Review of Physiology, 2011,73（3）：163～182.

5 Sindrilaru A, Peters T, Wieschalka S, et al. An unrestrained proinflammatory M1 macrophage population induced by iron impairs wound healing in humans and mice.Clin Invest, 2011, 121（3）：985～997.

6 Machado D E,Berardo PT,Palmero CY,et a1.Higher expression of vascular endothelial growth factor（VEGF）and its receptor VEGFl02（Flk_1）and metalloproteinase-9（MMP-9）in a rat model of peritoneal endometriosis is similar to cancer diseases.Exp Clin Cancer Res,2010,29（1）：188～199.

7 Khan K N, Masuzaki H, Fujishita A, et al. Differential macrophage in filtration in early and advanced endometriosis and adjacent peritoneum J .Fertil Steril,2004, 81（3）： 652～661.

8 Bruner-Tran KL,Osteen KG,Taylor HS,et al. Resveratrol inhibits development of experimental endometriosis in vivo and reduces endometrial stromal cell invasiveness in vitro. Biol Reprod, 2011 Jan, 84（1）： 106～112.

9 Tokyol C,Aktepe F,Dilek FH,et al. Expression of cyclooxygenase-2 and matrix metalloproteinase-2 in adenomyosis and endometrial polyps and its correlation with angiogenesis . Int J Gynecol Pathol,2009,28（2）：148～156.

10 Matsuzaki S, Maleysson E, Darcha C. Analysis of matrix metalloproteinase-7 expression in eutopic and ectopic endometrium samples from patients with different forms of endometriosis. Hum Reprod, 2010,25（3）：742～750.

11 Taylor R N,Yu J,Torres P B,et a1.Mechanistic and therapeutic implications of angiogenesis in endometriosis.Reprod Sci,2009,16（2）：140～146.

12 Kuroda K,Kitade M,Kikuchi I,et al.Peritoneal vascular density assessment using narrow-band imaging and vascular analysis software,and cytokine analysis in women with and without endometriosis.J Minim Invasive Gynecol,2010,17（1）：21～25.

13 Costaltino Dicarlo, Marilka Bonifacio, GiovanniA.Metalloproteinases, vascular endothelial growthfactor, and angiopoietin 1 and 2 in eutopic and ectopic endometrium .Fertility and Sterility,2009, 91（6）： 2315～2323.

14 Kuroda K,Kitade M,Kikuchi I,et al.Peritoneal vascular density assessment using narrow-band imaging and vascular analysis software,and cytokine analysis in women with and without endometriosis.J Minim Invasive Gynecol,2010,17（1）： 21～25.

15 張紅娟,何康玲,王莉. 金屬蛋白酶-9和腫瘤壞死因子在子宮內(nèi)膜異位癥的表達(dá). 實(shí)用醫(yī)藥雜志,2012,29（8）：689～690.

16 馬美紅,王輝.子宮內(nèi)膜異位癥患者血清和腹腔液中腫瘤壞死因子及血管內(nèi)皮生長因子水平的變化及意義.實(shí)用婦產(chǎn)科雜志,2009,25（4）： 223～226.

17 紀(jì)紅玉,朱琳.巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子在子宮內(nèi)膜異位癥中的表達(dá)及其臨床意義. 現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展,2007,16（9）：687～689.

18 Schetter AJ, Heegaard, NHHarris CC.Inflammation andcancer：interweaving microRNA, free radical,cytokine and p53 pathways. Carcinog, 2010,31（1）：37～49.

19 Dominguez-Rodriguez A, P Abreu-Gonzalez, P Avanzas. Macrophage /monocyte activation and cardiovascular disease.Int J Cardiol, 2012, 159（3）： 245～246.

20 李寶艷,杜敏,廖蒔,等.巨噬細(xì)胞集落刺激因子受體在子宮內(nèi)膜異位癥中的表達(dá).中國婦幼健,2011,26（21）：3310～3312.

21 Romo N, Magri G, Muntasell A et al. Natural killer cell-mediated response to human cytomegalovirus-infected macrophages is modulated by their functional polarization. Leukoc Biol,2011, 90（4）： 717～726.

22 Eisenberg V H, Zolti M, Soriano D.Is there an association between autoimmunity and endometriosis.Autoimmun Rev,2012, 11（11）：806～814.

江蘇省中醫(yī)藥研究院引進(jìn)人才科研啟動(dòng)基金（RC1107）作者單位：210029 江蘇省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院婦科腫瘤研究院