公威 聶紹平

綜 述

冠狀動脈痙攣的研究進(jìn)展

公威 聶紹平

冠狀動脈痙攣； 機制； 診斷； 治療

Coronary artery spasm； Mechanism； Diagnosis； Treatment

冠狀動脈痙攣（coronary artery spasm，CAS）是指冠狀動脈受到各種刺激后表現(xiàn)出的一過性收縮，引發(fā)冠狀動脈血管部分或完全閉塞，從而導(dǎo)致心肌缺血，出現(xiàn)心絞痛、心肌梗死甚至猝死的臨床綜合征。CAS也被認(rèn)為是缺血性心臟病重要的發(fā)病機制之一。流行病學(xué)研究顯示，CAS在臨床中普遍發(fā)生，在冠心病患者中發(fā)生率更高[1]。2008年CASPAR試驗顯示，急性冠脈綜合征患者中超過1/4的患者沒有明顯的冠狀動脈狹窄，其中約50%的患者存在明顯的CAS。日本科學(xué)家在另一項研究中統(tǒng)計了2251例心絞痛患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)CAS的發(fā)生率高達(dá)40.9%[2]。然而，國內(nèi)外關(guān)于CAS領(lǐng)域的基礎(chǔ)和臨床研究還很缺乏，臨床關(guān)注不夠。目前，CAS的發(fā)病機制仍不完全清楚，用于防治其發(fā)病的治療手段也非常有限。現(xiàn)在CAS已成為嚴(yán)重影響冠心病預(yù)后、阻礙心血管防治進(jìn)程的難題。

1 發(fā)病機制

1.1 遺傳因素 近年來的研究證明，遺傳因素在冠狀動脈痙攣的發(fā)病中起重要作用。臨床研究發(fā)現(xiàn)，冠狀動脈痙攣的發(fā)病與氧磷激酶基因多態(tài)性密切相關(guān)[3,4]。此外還有文章報道，內(nèi)皮一氧化氮合酶基因的多態(tài)性也可能參與了CAS的發(fā)生[5]。

1.2 自主神經(jīng)因素 冠狀動脈內(nèi)有α、β腎上腺素能受體。α受體主要分布在大的冠狀動脈，β受體則分布在大、小冠狀動脈。α受體興奮引起血管收縮，β受體興奮則引起血管擴(kuò)張。正常情況下，冠狀動脈交感神經(jīng)興奮的凈效應(yīng)是冠狀動脈擴(kuò)張（β1受體興奮占優(yōu)勢）。但在有粥樣硬化的冠狀動脈，病變局部對縮血管物質(zhì)的敏感性增加，刺激交感神經(jīng)釋放去甲腎上腺素并通過興奮α受體誘發(fā)冠狀動脈痙攣。20世紀(jì)80年代國外就有外科切除交感神經(jīng)可治療難以控制的CAS的報道。在內(nèi)科介入手術(shù)中，應(yīng)用乙酰膽堿也可誘發(fā)CAS的發(fā)生。上述臨床研究證實神經(jīng)調(diào)節(jié)確實參與了CAS的發(fā)生。

1.3 內(nèi)皮功能障礙 血管內(nèi)皮細(xì)胞通過產(chǎn)生與釋放引起血管收縮（內(nèi)皮素-1）、舒張（一氧化氮、前列環(huán)素）因子在血管調(diào)節(jié)中起著重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，在CAS發(fā)生時血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的血管活性因子失調(diào)，表現(xiàn)為一氧化氮（NO）產(chǎn)生減少，同時內(nèi)皮素-1釋放增加[6]。升高的內(nèi)皮素-1不僅本身有強烈的縮血管效應(yīng)，而且可增強5-羥色胺、去甲腎上腺素的縮血管作用。動物實驗發(fā)現(xiàn)，痙攣冠脈中NO基礎(chǔ)合成減少，痙攣冠狀動脈局部收縮反應(yīng)性增強與內(nèi)源性NO合成降低有關(guān)。一氧化氮和內(nèi)皮素-1的平衡失調(diào)及其他內(nèi)皮源性血管活性因子失衡可能是促發(fā)CAS發(fā)生的重要原因之一[7]。

1.4 平滑肌高反應(yīng)性 平滑肌細(xì)胞的高反應(yīng)性在CAS的發(fā)生中發(fā)揮重要的作用。血管平滑肌的肌球蛋白輕鏈（MLC）磷酸化是血管平滑肌收縮的重要步驟。研究發(fā)現(xiàn)，MLC磷酸化增加是平滑肌細(xì)胞高反應(yīng)性的重要原因。目前研究證實有以下幾種機制可能參與了MLC磷酸化的增加：①Rho/Rho激酶途徑。CAS動物模型已證實，痙攣冠脈段Rho激酶上調(diào)，增強MLC磷酸化誘導(dǎo)平滑肌收縮[8,9]。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，特異性Rho激酶抑制劑鹽酸法蘇地爾和Y-27632能顯著阻止5-羥色胺誘導(dǎo)的冠狀動脈高收縮性[8]。②PKC途徑。研究發(fā)現(xiàn)，PKC在體內(nèi)外都能介導(dǎo)MLC磷酸化，導(dǎo)致平滑肌的收縮反應(yīng)。動物模型中PKC的特異性激動劑佛波醇酯可直接誘發(fā)CAS，而其抑制劑十字孢堿和鞘氨醇則可抑制痙攣發(fā)生。這些研究充分證實了PKC與CAS的密切關(guān)系[10,11]。此外，也有研究證明冠脈血管壁的局部炎癥也是誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞高反應(yīng)性的重要原因[12]。

1.5 氧化應(yīng)激 氧化應(yīng)激是CAS獨立的危險因素[4,13,14]。在動脈粥樣硬化過程中氧化應(yīng)激促進(jìn)脂質(zhì)沉積于血管壁，誘導(dǎo)炎性細(xì)胞向內(nèi)皮下聚集，加速冠狀動脈粥樣硬化斑塊形成，并可損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙。CAS患者血清氧化標(biāo)志物水平升高，而抗氧化水平減低[14,15]。另外也有研究[4,14]發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激調(diào)節(jié)血管平滑肌細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)換，并能導(dǎo)致血管平滑肌的收縮敏感性增強。目前，氧化應(yīng)激在CAS發(fā)病機制中備受關(guān)注。

2 診斷

2.1 心電圖 發(fā)作時行常規(guī)心電圖檢查，必要時行24小時動態(tài)心電圖檢查[16]。但心電圖并不能提供 CAS的直接證據(jù)[1]。

2.2 過度換氣試驗 其誘發(fā)CAS的原理可是過度換氣導(dǎo)致呼吸性堿中毒，使Na+-H+交換增加，隨后Ca+-Na+交換增加，細(xì)胞內(nèi)鈣離子增多，促使平滑肌細(xì)胞收縮。特異性不高，不常規(guī)應(yīng)用。

2.3 冷加壓試驗 其原理是增強交感神經(jīng)反射導(dǎo)致CAS。特異性不高，不常規(guī)應(yīng)用。

2.4 有創(chuàng)性激發(fā)試驗 冠狀動脈造影時向冠狀動脈內(nèi)注射麥角新堿或乙酰膽堿等藥物誘發(fā)CAS。有創(chuàng)性激發(fā)試驗有時可能誘發(fā)難以控制的CAS，甚至引起心肌梗死或猝死，因此限制了其應(yīng)用。2014年ACC/AHA的非ST段抬高型急性冠脈綜合征管理指南規(guī)定，對懷疑血管痙攣性心絞痛診斷但無創(chuàng)性檢測失敗的患者可考慮在冠脈造影時行激發(fā)試驗（Ⅱb類推薦，B級證據(jù)）[17]。

2.5 其他 日本一些學(xué)者指出，在安靜或勞累時出現(xiàn)典型或非典型心絞痛癥狀，給予硝酸酯類藥物治療后迅速消失的心絞痛，如具備以下5項診斷條件中的任何一項，即使不進(jìn)行冠狀動脈造影也可以診斷[2]：①靜息狀態(tài)下可發(fā)心絞痛（特別是夜間到清晨）；②運動耐力有明顯的晝夜節(jié)律變化（清晨運動功能下降多見）；③發(fā)作時伴有心電圖ST段抬高；④過度換氣可誘發(fā)；⑤使用CCB類藥物可緩解，但β受體阻滯劑不能抑制發(fā)作。

3 治療

3.1 一般治療 目前，CAS的發(fā)病機制尚未完全明確，這給CAS的預(yù)防帶來了一定的困難。以往的研究證實吸煙是CAS的重要危險因素[18,19]，因此，戒煙對于預(yù)防CAS的發(fā)生有著重要的臨床意義。2014年ACC/AHA的非ST段抬高型急性冠脈綜合征管理指南將戒煙列為治療CAS的Ⅰ類推薦（B級證據(jù)）[17]。避免過度勞累、寒冷和精神刺激，保持情緒穩(wěn)定等也被證明是預(yù)防CAS的必要手段。此外，對于可誘發(fā)血管痙攣的藥物（如兒茶酚胺、組胺、擬副交感神經(jīng)藥、抗膽堿酯酶藥、麥角新堿、β受體阻滯劑）應(yīng)謹(jǐn)慎合理應(yīng)用。另外，CAS多發(fā)生在冠狀動脈粥樣硬化的基礎(chǔ)之上，積極的冠心病一、二級預(yù)防也是CAS的必要預(yù)防手段。

3.2 內(nèi)科藥物治療 鈣通道阻滯劑（calciumchannel blockers，CCBs）：CCBs 通過抑制細(xì)胞膜上鈣通道減少Ca2+進(jìn)入平滑肌細(xì)胞，促使血管平滑肌舒張，從而起到抗CAS的作用。早在1979年一項雙盲交叉研究就證明了維拉帕米對CAS患者的有效性[20]。隨后的一項隨機對照試驗入選52例病情確診的CAS患者，隨機分到10 mg氨氯地平治療組（n=24）或安慰劑組（n=28），隨訪 4周，結(jié)果顯示，氨氯地平對CAS患者有明顯的有效性和安全性[21]。近年來的一項研究發(fā)現(xiàn)，貝尼地平較地爾硫卓和氨氯地平對CAS更有效。2014年ACC/AHA最新公布的非ST段抬高型急性冠脈綜合征管理指南也將CCBs單獨應(yīng)用于CAS的治療列為Ⅰ類推薦（B級證據(jù)）[17]。CSA好發(fā)于午夜至清晨時段，故應(yīng)在晚間睡前服藥。劑量因人而異，可按臨床癥狀逐漸增量。CCBs類藥物用于治療CAS需長期服用，尤其是多支冠脈痙攣患者。突然停藥，可能會導(dǎo)致癥狀加重的反躍現(xiàn)象，少數(shù)患者可出現(xiàn)惡性心律失常甚至導(dǎo)致猝死。

硝酸酯類藥物：以往的研究已經(jīng)證實，CAS時NO產(chǎn)生減少。這也被認(rèn)為是CAS發(fā)生的重要原因。硝酸酯類藥物可以在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為NO，直接擴(kuò)張痙攣狀態(tài)的冠狀動脈，消除或預(yù)防心肌缺血[2]。然而，長期應(yīng)用此類藥物可致耐藥性增加，加劇血管的氧化應(yīng)激反應(yīng)。因此，應(yīng)用此類藥應(yīng)采用間歇給藥方式。2014年ACC/AHA的非ST段抬高型急性冠脈綜合征管理指南并沒有對硝酸酯類的單獨應(yīng)用給予特殊說明，而是將其與CCBs類藥物的聯(lián)合應(yīng)用列為Ⅰ類推薦（B級證據(jù)）[17,20-22]。

他汀類藥物：研究發(fā)現(xiàn)，CAS與內(nèi)皮功能障礙有關(guān)且在冠狀動脈粥樣硬化的基礎(chǔ)上發(fā)生率高。以往大量的研究已證實，他汀類藥物具有顯著的抗冠狀動脈粥樣硬化作用和明顯的內(nèi)皮保護(hù)功能。基于這些研究基礎(chǔ)，近年來的研究證實他汀類藥物同樣具有顯著的抗CAS發(fā)生的作用[23,24]。2014年ACC/AHA的非ST段抬高型急性冠脈綜合征管理指南將其列為治療CAS的Ⅰ類推薦（B級證據(jù)）[17]。

其他藥物：①抗氧化劑：維生素C/維生素E；②血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）類藥物；③α受體阻滯劑；④選擇性Rho激酶抑制劑；⑤鎂劑：作為內(nèi)源性鈣拮抗劑，既往研究認(rèn)為大多數(shù)CAS患者存在鎂缺乏；⑥糖皮質(zhì)激素：近期的研究發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素通過抑制冠狀動脈局部炎癥引起的冠脈高反應(yīng)性治療難以控制的CAS；⑦雌激素：具有保護(hù)血管內(nèi)皮作用，絕經(jīng)后婦女補充雌激素可預(yù)防CAS，但仍有爭議。由于這些藥物用于CAS的治療沒有大型隨機對照試驗的驗證，目前的臨床治療指南沒有對這些藥物做相應(yīng)的推薦。

3.3 內(nèi)科介入治療 絕大多數(shù)CAS患者在CCB、硝酸酯類及他汀類藥物的聯(lián)合治療下臨床癥狀能得到滿意控制。冠狀動脈造影和血管內(nèi)超聲發(fā)現(xiàn)，痙攣的冠狀動脈血管病變以輕度節(jié)段性狹窄或彌漫性內(nèi)膜增生為主，不宜施行介入治療。但對于藥物治療難以控制的CAS患者，研究者一直嘗試進(jìn)行介入治療。近年來國內(nèi)外均有冠狀動脈支架植入術(shù)成功治療難以控制CAS的報道，且隨訪患者恢復(fù)良好[25]。然而，介入治療在CAS治療中的應(yīng)用一直存在爭議。有研究發(fā)現(xiàn)，CAS支架植入術(shù)后可能出現(xiàn)支架邊緣處痙攣及支架擠壓變形等不良后果[26]。因此，介入治療一直以來都不是CAS患者的常規(guī)治療手段。

3.4 外科治療 目前，用于CAS外科治療的方法有冠脈搭橋治療左主干痙攣和交感神經(jīng)叢切除術(shù)（阻斷α受體激活）兩種。但由于外科治療創(chuàng)傷性大，且研究較少，CAS外科手術(shù)治療的可行性仍有待研究及評估。

4 問題與展望

依據(jù)已往的研究成果我們可以看出，CAS發(fā)病率高，臨床表現(xiàn)復(fù)雜，嚴(yán)重的CAS將導(dǎo)致不穩(wěn)定型心絞痛、心機梗死甚至猝死[27]。然而，與CAS相關(guān)的基礎(chǔ)及臨床研究不足且不夠深入，其具體的致病機制仍不清楚，相關(guān)的治療手段也存在較大爭議，因此，CAS已成為心血管病防治進(jìn)程中的一大難題。

目前，用于CAS治療的主要藥物是CCBs類和硝酸酯類藥物，它們能一過性緩解血管痙攣，明顯改善CAS癥狀，但遠(yuǎn)期療效仍不確切。他汀類藥物在近年來的研究中被證明對CAS有效，但與其相關(guān)的研究仍然不多。Rho激酶抑制劑可能會成為防治CAS有前途的藥物，但其有效性仍需深入研究。內(nèi)科介入治療和外科手術(shù)治療雖有成功治療難以控制CAS的報道，但目前仍存在較大爭議?？傮w看來，目前對CAS缺乏有效的治療手段。然而，CAS在人群中卻普遍存在，在急性冠脈綜合征的患者中發(fā)病率高甚至接近50%，嚴(yán)重的CAS可導(dǎo)致心肌梗死和猝死等嚴(yán)重后果。因此，CAS應(yīng)當(dāng)引起廣大臨床工作者的高度重視，深入研究CAS發(fā)病機制、診斷及治療策略已勢在必行。

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我刊被國際數(shù)據(jù)庫收錄情況

我刊現(xiàn)行被以下四種國際重要數(shù)據(jù)庫收錄：

⑴美國《化學(xué)文摘（網(wǎng)絡(luò)版）》（SciFinder Scholar Web）來源期刊 檢索自收費網(wǎng)站：https：//scifinder.cas.org

⑵美國《劍橋科學(xué)文摘（自然科學(xué)）》（CSA（NS），Cambridge Scientific Abstracts（Natural Science） 檢索自免費網(wǎng)站：http：//search.proquest.com/

⑶波蘭《哥白尼索引》（IC）來源期刊 檢索自免費網(wǎng)站http：//www.journals.indexcopernicus.com/passport.php?id=4255

⑷美國《烏利希期刊指南（網(wǎng)絡(luò)版）》（Ulrichsweb）收錄期刊 檢索自收費網(wǎng)站http：//www.ulrichsweb.com/ulrichsweb/

首都臨床特色應(yīng)用研究重點項目（項目編號：Z141107002514014）；北京市自然科學(xué)重點項目（項目編號：7141003）

作者單位：100029 北京市，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院急診危重癥中心

10．3969/j．issn．1672－5301．2015．07．001

R543.3

A

1672-5301（2015）07-0577－04

2015-03-18）