齊志剛 鄔 霞 安彥虹 張 默 李坤成

2 首都醫(yī)科大學(xué)神經(jīng)變性病教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

3 北京師范大學(xué)信息科學(xué)與技術(shù)學(xué)院

阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）作為最常見的神經(jīng)退行性疾病，其特征表現(xiàn)是近記憶功能減退。從另一個角度來說，AD患者近記憶異常的原因在某種程度上可能是患者不能注意相關(guān)信息，并忽視無關(guān)信息，這種注意缺陷可能是AD的早期發(fā)病特征[1]。由于注意是認(rèn)知處理的開始階段，本研究試圖分析背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)(dorsal attention network，DAN)在AD的前驅(qū)階段，即輕度認(rèn)知障礙（mild cognitive impairment，MCI）的活性改變。

方 法

1.臨床資料

本組資料共42例，MCI患者20例（男/女12：8），年齡65～79歲（平均72.8±2.4歲），均以近記憶力損害為主訴來門診就診；健康老年人22名（男/女13：9），年齡62～77歲（平均70.9±1.8歲），均來自本院流行病學(xué)研究室的社區(qū)調(diào)查。首先對所有入組被試進(jìn)行包括病史、神經(jīng)系統(tǒng)專科檢查、常規(guī)生化檢查、常規(guī)MR檢查和神經(jīng)心理等在內(nèi)的成組檢查進(jìn)行篩選，然后行磁共振檢查。神經(jīng)心理檢查包括簡易智能量表(MMSE)、臨床癡呆量表(CDR)、HACHINSKI缺血指數(shù)量表、漢密爾頓抑郁量表。被試入組標(biāo)準(zhǔn)：MCI患者M(jìn)MSE評分＞25，CDR評分0.5，符合MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，檢查前未服用膽堿酯酶抑制劑；健康老年人無AD家族史，MMSE評分＞28，CDR評分0。有腦卒中、精神病、嚴(yán)重腦外傷、藥物濫用及系統(tǒng)性疾病、中重度高血壓、糖尿病等病史均被排除。所有被試均簽署知情同意書。

2.MRI檢查方法

所有被試的磁共振檢查均包括常規(guī)MRI掃描及靜息態(tài)fMRI掃描（Siemens Trio 3.0T，八通道頭線圈）。常規(guī)掃描采用T1WI、T2WI、FLAIR以排除梗死、腫瘤等器質(zhì)性病變。靜息態(tài)fMRI掃描采用梯度回波－平面回波序列（GRE-EPI）：TE＝50 ms，TR＝3，000 ms，flip angle＝90°，F(xiàn)oV＝200 mm2，matrix＝64×64，33 slices，slice thickness=4 mm，and 0.4 mm interslice gap，scanning time 8’，239 volumes。MRI掃描前在被試下頜兩側(cè)安置海綿墊以保持頭部的固定，并告知被試保持閉眼、安靜、清醒狀態(tài)。本次試驗(yàn)中被試配合較好，沒有被試因?yàn)槊黠@的頭動而被剔除（translation＞1mm，rotation＞1.5°）

3.磁共振數(shù)據(jù)后處理

所有的靜息態(tài)fMRI數(shù)據(jù)進(jìn)入離線工作站進(jìn)行后處理。采用SPM2軟件進(jìn)行預(yù)處理，首先剔除前5個時間點(diǎn)的fMRI數(shù)據(jù)，對數(shù)據(jù)進(jìn)行重排，然后將fMRI數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化到MNI模板(Montreal Neurological Institute)，重采樣體素大小為8mm×8mm×8mm，空間平滑采用5mm半高全寬的高斯核，最后對每個體素的時間序列進(jìn)行帶通濾波，帶限范圍為0.01～0.08Hz。獨(dú)立成分分析（independent component analysis，ICA）采用group ICA for fMRI軟件，處理步驟包括兩次的主成分分析簡化、ICA分離和重建，重建后的平均空間圖被轉(zhuǎn)化到z軸；參照文獻(xiàn)[3]的方法建立DAN模板，模板中每個功能區(qū)均為半徑5 mm的球形，最適合成分即為DAN。組內(nèi)分析采用單樣本t檢驗(yàn)[閾值：FDR校正，P=0.05；最小聚簇：k=10像素，P＜0.01＝，組間比較采用雙樣本t檢驗(yàn)[閾值：FDR校正，P=0.05；最小聚簇：k=10像素，P＜0.01＝。

結(jié)果

1.常規(guī)檢查結(jié)果

常規(guī)MRI檢查中42例被試中有13例提示雙側(cè)側(cè)腦室旁少許片狀異常信號，19例顯示部分腦溝腦裂增寬，但無明顯特異性。MCI組的MMSE評分為26.2±0.5，CDR評分0.5，健康老年組的MMSE評分為28.7±0.6，CDR評分0，組間有顯著性差異（P＜0.01）；MCI組與健康老年組在性別、年齡和教育程度方面相匹配。

2.靜息態(tài)fMRI檢查結(jié)果

獨(dú)立成分分析顯示健康老年人DAN包括以下系列區(qū)域（見圖1）：①前額葉，包括雙側(cè)背外側(cè)前額葉、額葉眼區(qū)、運(yùn)動前回以及左側(cè)額葉內(nèi)側(cè)回及眶額皮層，②雙側(cè)頂內(nèi)溝區(qū)域，③雙側(cè)顳葉外側(cè)新皮層，④右側(cè)后扣帶回，⑤左側(cè)尾狀核，⑥左側(cè)aI/fO，⑦雙側(cè)小腦半球后葉下半月小葉。MCI患者DAN包括以下系列區(qū)域（圖2）：①前額葉，包括雙側(cè)背外側(cè)前額葉、右側(cè)運(yùn)動前區(qū)/輔助運(yùn)動區(qū)/額極皮層/額下回/額葉眼區(qū)/前扣帶回；②右側(cè)外側(cè)顳葉皮層；③右側(cè)頂下小葉；④左側(cè)尾狀核；⑤右側(cè)aI/fO。

MCI及健康老年的DAN活性簇在腦內(nèi)的空間分布差異：健康老年人的DAN活性簇在兩側(cè)大腦半球近于對稱分布，而在MCI則呈現(xiàn)了右側(cè)偏側(cè)化，在前額葉和外側(cè)顳葉皮層較為顯著。

MCI患者與健康老年人之間的DAN差異：通過雙樣本t檢驗(yàn)比較發(fā)現(xiàn)，健康老年人較MCI患者在左側(cè)前額葉、楔前葉/后扣帶回、雙側(cè)頂內(nèi)溝區(qū)域等呈現(xiàn)活性增高（見圖3），提示MCI患者這些腦區(qū)的網(wǎng)絡(luò)活性減退；同時比較顯示MCI患者較健康老年人在右側(cè)半球的運(yùn)動/運(yùn)動前區(qū)、顳中回、aI/fO等區(qū)域呈現(xiàn)活性增高（見圖4）。

圖1 健康老年背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)腦區(qū)分布圖（左下方數(shù)值為z軸坐標(biāo)）。

圖2 MCI患者背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)腦區(qū)分布圖（左下方數(shù)值為z軸坐標(biāo)）。

討 論

對于注意網(wǎng)絡(luò)的研究早期是利用任務(wù)驅(qū)動fMRI，近年來靜息態(tài)fMRI應(yīng)用較廣，無論是基于感興趣區(qū)的功能連接[4]，還是基于ICA的腦功能網(wǎng)絡(luò)[3]研究，都得到了類似任務(wù)狀態(tài)下的DAN，這使得利用該方法研究病理狀態(tài)下的腦活性改變成為可能，如ADHC、MCI/AD[5-7]。

圖3 健康老年較MCI患者背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)活性增高的腦區(qū)（左下方數(shù)值為z軸坐標(biāo)）。

圖4 MCI患者較健康老年背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)活性增高的腦區(qū)（左下方數(shù)值為z軸坐標(biāo)）。

ICA研究顯示健康老年人的DAN主要由額頂葉、后扣帶回、頂內(nèi)溝、顳葉外側(cè)新皮層、aI/fO構(gòu)成，活性簇不僅限于頂內(nèi)溝和額葉眼區(qū)，還包括運(yùn)動前回和顳葉新皮層，與Sorg的報(bào)道相一致[6]。本文利用ICA方法探索MCI患者DAN活性改變，結(jié)果提示：DAN的大部分活性簇在MCI患者和健康老年中均類似，但是就空間分布來看，這些活性簇在健康老年中呈現(xiàn)對稱性，而在MCI患者呈現(xiàn)右側(cè)偏側(cè)化；通過二者之間的對比，MCI患者在左側(cè)前額葉、楔前葉/后扣帶回、雙側(cè)頂內(nèi)溝區(qū)域呈現(xiàn)活性降低，同時在右側(cè)半球的運(yùn)動/運(yùn)動前區(qū)、顳中回、aI/fO區(qū)域顯示了MCI患者DAN活性增加。

額葉-紋狀體環(huán)路與執(zhí)行功能關(guān)系密切，包括背外側(cè)前額葉、眶額皮層、前扣帶回和基底節(jié)[8]，其中中樞執(zhí)行功能定位于DLPFC，眶額皮層被認(rèn)為參與形成與評估目標(biāo)導(dǎo)向的決定，并與尾狀核聯(lián)系參與運(yùn)動協(xié)調(diào)。頂葉后部、ACC和DLPFC是完成注意控制的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)。本研究中，DLPFC、眶額皮層/尾狀核和頂內(nèi)溝區(qū)域的活性簇組成了額葉-紋狀體環(huán)路，成為完成有目標(biāo)的刺激反應(yīng)選擇的關(guān)鍵腦區(qū)。

執(zhí)行功能在AD階段已經(jīng)顯示異常，而在MCI階段也被證實(shí)，如反應(yīng)抑制的缺陷和轉(zhuǎn)換異常[9]。本研究中MCI患者多個腦區(qū)活性降低，包括左側(cè)眶額皮層、左側(cè)楔前葉/后扣帶回和雙側(cè)頂內(nèi)溝區(qū)域，這可以被認(rèn)為是MCI患者注意控制功能缺陷的神經(jīng)基礎(chǔ)。AD病程中，眶額皮層雖然不是最先受累，但是在AD患者中可以觀察到該區(qū)域大量的神經(jīng)原纖維纏結(jié)（NFTs）[10]。NFTs與AD腦癡呆嚴(yán)重程度相關(guān)，AD患者的基底前腦、眶額皮層等邊緣葉區(qū)域被認(rèn)為主要受NFTs累及，而煩亂、運(yùn)動行為異常等AD患者最常見的行為異常，也被認(rèn)為與左側(cè)眶額皮層NFTs沉積有顯著性相關(guān)[11]，本研究中MCI患者左側(cè)眶額皮層活性降低與此相符合。

左側(cè)楔前葉/后扣帶回和雙側(cè)頂內(nèi)溝區(qū)域活性降低，尤其是在頂內(nèi)溝區(qū)域的活性降低，對于腦認(rèn)知功能改變有異議。頂葉皮層參與一系列認(rèn)知任務(wù)，包括對注意的轉(zhuǎn)移和保持、指導(dǎo)眼動、工作記憶以及經(jīng)典的數(shù)字處理任務(wù)等，在許多認(rèn)知任務(wù)中都是非常重要的成分。由于頂內(nèi)溝與楔前葉/后扣帶回是空間注意網(wǎng)絡(luò)的主要組成部分[6]，所以在MCI階段這些腦區(qū)活性降低將會導(dǎo)致空間注意功能的減退.

雖然MCI患者顯示DAN在多個腦區(qū)的活性降低，但是右側(cè)半球的運(yùn)動/運(yùn)動前區(qū)、顳中回、aI/fO活性顯示增加。MCI腦區(qū)激活增加在任務(wù)驅(qū)動fMRI研究中已經(jīng)有報(bào)道，如Rosano等[12]報(bào)道在POP任 務(wù)（preparing to overcome prepotency task）中較高負(fù)荷下MCI較健康老年人的DLPFC和后頂葉皮層激活增加；而在工作記憶[13]中對注意線索的反應(yīng)中，輔助運(yùn)動區(qū)/輔助運(yùn)動前區(qū)、顳中回、頂內(nèi)溝、額葉眼區(qū)激活增強(qiáng)。這就意味著，雖然腦功能出現(xiàn)損害，但是MCI在面臨任務(wù)挑戰(zhàn)時會出現(xiàn)腦激活的增強(qiáng)?？梢哉J(rèn)為，雖然在Sorg等[6]的研究中顯示MCI患者背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)的活性在雙側(cè)頂上小葉和右側(cè)前額葉區(qū)域顯示降低，但是本研究中提示的活性增加可能是MCI階段針對腦認(rèn)知損害所產(chǎn)生的反應(yīng)，和任務(wù)驅(qū)動的fMRI研究結(jié)果相類似。

本次結(jié)果提示右側(cè)aI/fO在MCI中顯示了較健康老年的活性增強(qiáng)，該區(qū)域被認(rèn)為參與大腦皮層 對自主神經(jīng)功能的控制，事件相關(guān)fMRI研究提示在詞匯識別和Ericksen側(cè)抑制任務(wù)[14]中，右側(cè)aI/fO激活增強(qiáng)是與表現(xiàn)不佳相關(guān)。這些靜息態(tài)fMRI與任務(wù)驅(qū)動fMRI研究結(jié)果都提示在面臨任務(wù)跳轉(zhuǎn)的狀態(tài)下，右側(cè)aI/fO對于調(diào)節(jié)認(rèn)知控制系統(tǒng)至關(guān)重要，而這種認(rèn)知控制在執(zhí)行能力減退時對于優(yōu)先操作的選擇以及改變行為策略等方面是必要的[15]，我們認(rèn)為對這一區(qū)域的深入研究也是有必要的。

本研究中利用ICA方法對MCI的DAN進(jìn)行初步探討，其中也存在諸多的不足，例如ICA雖然是數(shù)據(jù)驅(qū)動分析手段，但是僅對一個成分的分析不足以從全腦的角度來分析病理狀態(tài)下的腦活性改變，結(jié)合假設(shè)驅(qū)動可能會有幫助；另一方面，由于MCI的異質(zhì)性，斷面研究可能會影響MCI的定性，進(jìn)一步的縱向研究將有助于對結(jié)果的解釋。

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