王 全，朱以誠(chéng)，倪 俊

腦淀粉樣血管?。╟erebral amyloid angiopathy，CAA）是與年齡相關(guān)的腦小血管病，其發(fā)生是因?yàn)檠鼙诘耐鈱优c中層進(jìn)行性的β淀粉樣蛋白沉積導(dǎo)致血管損傷，主要累及大腦皮層毛細(xì)血管和大腦皮層及相應(yīng)軟腦膜的中小動(dòng)脈，靜脈也可受累[1-2]。CAA多呈散發(fā)性，為β淀粉樣蛋白沉積所致，但也存在與其他淀粉樣蛋白相關(guān)的遺傳性淀粉樣血管病[3]。CAA是導(dǎo)致老年人非創(chuàng)傷性顱內(nèi)出血的重要病因，常引起腦葉出血，以頂枕葉受累為主，有反復(fù)發(fā)生的傾向[1]。

然而，隨著神經(jīng)影像學(xué)的發(fā)展，在CAA患者中發(fā)現(xiàn)了多種相對(duì)特征性的“無(wú)癥狀”影像學(xué)改變，包括微出血、腦表面含鐵血黃素沉積、皮層蛛網(wǎng)膜下腔出血等[2，4]，及其他影像標(biāo)志物包括白質(zhì)高信號(hào)、擴(kuò)大的血管周圍間隙（perivascular spaces，PVS）等[4-5]。進(jìn)一步的病理生理研究發(fā)現(xiàn)：這些影像學(xué)標(biāo)志物與CAA患者的認(rèn)知功能下降、短暫性局灶性功能障礙等密切相關(guān)，且可能影響臨床抗栓決策[6]。因此，本文將對(duì)CAA的影像學(xué)標(biāo)志物及臨床相關(guān)性研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，進(jìn)一步認(rèn)識(shí)CAA的自然病程。

1 腦微出血

腦微出血（cerebral microbleeds，CMBs）是腦組織內(nèi)的慢性小灶性血液分解產(chǎn)物的沉積，沉積的主要物質(zhì)是含鐵血黃素。隨著磁敏感加權(quán)成像技術(shù)的發(fā)展和推廣，CMBs得到了越來(lái)越多的關(guān)注和認(rèn)識(shí)。

與高血壓引起的CMBs容易出現(xiàn)在腦深部區(qū)域不同，CAA相關(guān)CMBs更易累及腦葉[7]。進(jìn)一步觀察CAA患者各腦葉CMBs發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)CMBs易累及枕葉[8]。病理學(xué)證實(shí)含鐵血黃素主要沉積在血管周圍，可能與淀粉樣蛋白沉積導(dǎo)致的血管壁損傷相關(guān)[2]。既往對(duì)于CAA患者的病理學(xué)研究提示：血管壁的淀粉樣物質(zhì)沉積主要發(fā)生在腦葉皮層及軟腦膜血管，也以枕葉受累更常見[9]。此外，通過(guò)功能影像學(xué)的手段標(biāo)記CAA患者腦內(nèi)淀粉樣物質(zhì)沉積，并與磁敏感加權(quán)成像對(duì)比，發(fā)現(xiàn)在CMBs病灶分布區(qū)存在更多的淀粉樣物質(zhì)沉積[10]。因此認(rèn)為：CAA相關(guān)CMBs的嚴(yán)重程度與血管淀粉樣病變的嚴(yán)重程度相關(guān)，局限于腦葉的CMBs病灶可作為診斷CAA的重要影像學(xué)標(biāo)志。

除腦葉出血外，進(jìn)行性認(rèn)知功能下降是導(dǎo)致CAA患者功能致殘的另一重要原因，有關(guān)CMBs的臨床相關(guān)性研究也多集中在此。在β淀粉樣蛋白沉積相關(guān)疾病中，Alzheimer病也是影響老年患者健康和生活質(zhì)量的較常見疾病。研究發(fā)現(xiàn)Alzheimer病患者中存在腦血管的淀粉樣病變[11]。另一方面，在CAA患者的腦組織中，也發(fā)現(xiàn)老年斑等與Alzheimer病相關(guān)的病理學(xué)證據(jù)[1]?；谶@些病理學(xué)證據(jù)，有人認(rèn)為CAA患者的認(rèn)知功能障礙可能與Alzheimer病引起認(rèn)知功能障礙的機(jī)制相關(guān)。然而，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)并不能將CAA患者的認(rèn)知功能障礙完全歸因于Alzheimer病，符合Alzheimer病的病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)的CAA患者占少部分，且CAA患者淀粉樣病變相對(duì)不容易累及海馬結(jié)構(gòu)[1]。同時(shí)，分子層面的研究發(fā)現(xiàn)，沉積在血管壁內(nèi)的β淀粉樣蛋白的分子量比沉積在腦實(shí)質(zhì)的分子量小[12]。此外，不同于Alzheimer病，CAA患者的知覺速度（perceptual speed）下降較突出[13]。因此，CAA患者的認(rèn)知功能下降可能還與血管病變導(dǎo)致的腦組織損傷相關(guān)?；谌巳汉虲AA患者的研究均表明：腦葉CMBs的嚴(yán)重程度與CAA患者的認(rèn)知功能障礙相關(guān)[6]。通常認(rèn)為CMBs的嚴(yán)重程度能反映CAA患者血管病變的嚴(yán)重程度，而CAA患者的皮層和軟腦膜血管受累最突出[14]。利用高分辨7T磁共振成像技術(shù)觀察CAA患者的CMBs分布時(shí)，也發(fā)現(xiàn)CMBs主要分布在腦葉的皮層，而非皮層下白質(zhì)[15]。因此推測(cè)：CAA患者的認(rèn)知功能障礙可能與局部皮層受累相關(guān)，進(jìn)一步觀察不同皮層分布的CMBs與特定區(qū)域認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性，有助于進(jìn)一步認(rèn)識(shí)CAA患者以及老年人群認(rèn)知功能障礙的發(fā)生機(jī)制。

研究CAA相關(guān)CMBs的另一臨床價(jià)值是幫助評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)和臨床決策。既往研究表明，CMBs增加大腦深部（主要為基底節(jié)區(qū)）出血的風(fēng)險(xiǎn)，但該研究未區(qū)分CAA和高血壓性腦血管病變，且CMBs主要分布于基底節(jié)區(qū)，考慮與高血壓性血管病變相關(guān)[16]。有關(guān)腦葉CMBs的研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)腦出血病史的腦葉CMBs患者發(fā)生腦出血的風(fēng)險(xiǎn)也增高[17]。臨床工作中，除了需要評(píng)估CMBs患者的自然腦出血發(fā)生率外，常常面臨CMBs患者需要溶栓、抗凝、抗血小板等治療的決策問(wèn)題，而CMBs是否增加治療后腦出血風(fēng)險(xiǎn)直接影響臨床決策。研究表明，CMBs增加抗血小板相關(guān)腦出血和華法林相關(guān)腦出血的發(fā)生率，且與CMBs數(shù)量相關(guān)[18]。同時(shí)，CMBs增加急性腦梗死患者溶栓后腦出血的發(fā)生率，也與CMBs病灶負(fù)荷量相關(guān)[19]。但有趣的是，研究發(fā)現(xiàn)與發(fā)生腦葉出血而CMBs數(shù)量少的患者相比，在CMBs數(shù)量多的患者中，血管壁會(huì)因淀粉樣物質(zhì)的沉積變得更厚，因此CMBs與腦葉出血可能是兩種不同的病理生理機(jī)制[20]?？傊?，CMBs的嚴(yán)重程度在一定程度上反映了腦血管病變的嚴(yán)重程度，故評(píng)估腦出血風(fēng)險(xiǎn)不應(yīng)只看是否存在CMBs，而應(yīng)詳細(xì)評(píng)估CMBs病灶負(fù)荷量。同時(shí)，是否予以患者抗栓治療不應(yīng)只基于影像學(xué)是否發(fā)現(xiàn)CMBs，還應(yīng)全面評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)和獲益，例如利用短暫性腦缺血發(fā)作（transient attack ischemic，TIA）早期卒中風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估量表：年齡、血壓、臨床特征、癥狀持續(xù)時(shí)間、糖尿?。╝ge，blood pressure，clinical features，duration of symptoms，diabetes，ABCD2），非瓣膜性心房顫動(dòng)患者卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具：充血性心力衰竭、高血壓、年齡超過(guò)75歲、糖尿病、既往腦梗死或TIA病史、血管性疾病、年齡65～74歲、女性（congestive heart failure，hypertension，75 years of age and older，diabetes mellitus，previous stroke or TIA，vascular disease，65 to 74 years of age，female，CHA2DS2-VASc）等評(píng)分量表評(píng)估治療獲益，心房顫動(dòng)患者抗凝治療出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具：高血壓、肝腎功能異常、卒中、既往出血病史、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值不穩(wěn)定、老年、藥物或飲酒（hypertension，abnormal renal/liver function，stroke，bleeding history or predisposition，labile international normalized ratio，elderly，drugs/alcohol concomitantly，HAS-BLED）等評(píng)分量表評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)[21]。此外，需要更進(jìn)一步的臨床研究來(lái)幫助臨床決策。

2 皮層蛛網(wǎng)膜下腔出血與皮層表面含鐵血黃素沉積

皮層蛛網(wǎng)膜下腔出血（convexity subarachnoid hemorrhage，cSAH）是位于大腦凸面的局灶性蛛網(wǎng)膜下腔出血，通常局限于相鄰的數(shù)個(gè)腦溝內(nèi)，多不伴有腦底面的蛛網(wǎng)膜下腔出血[22]。在老年人群中，特別是超過(guò)60歲的人群中，CAA是導(dǎo)致非創(chuàng)傷性cSAH的常見病因[22]。CAA患者中的cSAH可繼發(fā)于靠近大腦皮層表面的腦葉出血，也可為不伴有腦葉出血的原發(fā)性cSAH[23]。目前認(rèn)為：軟腦膜及皮層血管是CAA患者淀粉樣物質(zhì)沉積的好發(fā)部位，原發(fā)性cSAH的發(fā)生可能與這些血管的脆性增高有關(guān)[24]。皮層表面含鐵血黃素沉積（cortical superficial siderosis，cSS）是含鐵血黃素沉積在大腦皮層表面所致[23]。研究發(fā)現(xiàn)cSS是CAA患者的重要影像學(xué)標(biāo)志物，可以用于CAA診斷，功能影像學(xué)也證實(shí)cSS可以作為淀粉樣病變的重要標(biāo)志[25]。近年提出的改良Boston標(biāo)準(zhǔn)中，也建議將cSS納入診斷標(biāo)準(zhǔn)[26]。cSS可繼發(fā)于慢性腦葉出血，但也可不與腦葉出血并存，考慮可能與慢性反復(fù)發(fā)生的原發(fā)性cSAH相關(guān)[26-27]。

cSAH和cSS均屬于出血性影像標(biāo)志物，近年來(lái)這些標(biāo)志物與顱內(nèi)出血的關(guān)系備受關(guān)注，以期尋找腦出血的預(yù)防和治療措施。研究表明，存在cSS的CAA患者的首發(fā)和復(fù)發(fā)腦葉出血發(fā)生率增加，而且大約一半患者腦出血所在腦葉與cSS分布相符[3]。因此，cSS和與之相關(guān)的cSAH可作為CAA患者腦葉出血危險(xiǎn)分層的重要指標(biāo)。此外，cSS與CMBs均為CAA患者常見的含鐵血黃素沉積性病灶，它們之間的關(guān)系也備受關(guān)注。近期一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)：cSS傾向于出現(xiàn)在CMBs病灶數(shù)量少的CAA患者中，故推測(cè)cSS和CMBs可能存在兩種不同的血管病變機(jī)制[28]。而一項(xiàng)未發(fā)表的cSS在記憶障礙人群中的特征顯示：cSS可能是嚴(yán)重CAA的影像標(biāo)志物，因此有學(xué)者將進(jìn)一步研究cSS與CAA的遺傳背景之間的相關(guān)性，期待更多的研究證據(jù)支持這些結(jié)論。

近年來(lái)，短暫性局灶性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀發(fā)作（transient focal neurological episodes，TFNE）作為CAA患者特征性的癥狀之一開始受到關(guān)注[24]。TFNE是一種反復(fù)發(fā)作、形式刻板、短暫的（通常不超過(guò)30 min）神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，可以是刺激性癥狀，也可以是缺失性癥狀，亦被稱為淀粉樣發(fā)作（amyloid spells）。最常見的是擴(kuò)散性（spreading）的感覺異常[27]，還可出現(xiàn)癇性發(fā)作樣的局部運(yùn)動(dòng)癥狀和視覺障礙（通常是類似偏頭痛先兆的視覺異常）等[4]。目前認(rèn)為，CAA患者的TFNE可能是由cSS和cSAH引起，具體機(jī)制尚不明確[24]。但考慮到TFNE以刺激性癥狀較多，可能與含鐵血黃素沉積引起的局部刺激有關(guān)[24]。此外，TFNE有時(shí)可以表現(xiàn)為類似TIA的缺失性癥狀[29]。但值得注意的是，由于TFNE可能與cSS和cSAH相關(guān)，臨床醫(yī)師需及時(shí)識(shí)別、警惕腦出血風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)一步行相關(guān)檢查對(duì)于避免給予抗栓藥物增加顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)非常必要[30]。近期一項(xiàng)研究證明：導(dǎo)致TFNE的可能是急性起病的cSAH，而非cSS[27]。盡管仍需要進(jìn)一步的研究來(lái)驗(yàn)證，但是這一結(jié)論為臨床提供了很大幫助。因?yàn)椋R床表現(xiàn)為短暫性神經(jīng)功能缺損的患者，需要鑒別TIA和TFNE，因?yàn)橹委煵呗酝耆煌?。如果?dǎo)致TFNE的主要是cSAH，則各級(jí)醫(yī)院急診均可完成的計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）即可予以鑒別診斷，當(dāng)然有條件做磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）的磁敏感序列，仍是明確診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。

3 白質(zhì)高信號(hào)

白質(zhì)高信號(hào)（white matter hyperintensities，WMH）是影像學(xué)定義的腦白質(zhì)改變，表現(xiàn)為腦白質(zhì)區(qū)域的CT低密度病灶，MRI上表現(xiàn)為T2序列高信號(hào)，液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR）上高信號(hào)不被抑制，深部白質(zhì)常見，通常不累及皮層下U型纖維[4]。WMH的病理表現(xiàn)為軸索缺失、少突膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量減少以及星形膠質(zhì)細(xì)胞增生等，?？砂l(fā)現(xiàn)同時(shí)存在小血管的病變，血管病變導(dǎo)致的低灌注和血腦屏障的破壞被認(rèn)為可能是引起相應(yīng)病理改變的原因[31]。因此，WMH常被作為腦小血管病的重要影像學(xué)表現(xiàn)[32]。

既往認(rèn)為CAA患者的WMH分布無(wú)特異性，與高血壓性小動(dòng)脈硬化無(wú)顯著差異[5]。但近期更多的證據(jù)表明CAA患者的WMH更傾向于累及后部腦白質(zhì)，即使不伴有腦葉出血和腦微出血等CAA的其他特征，這種分布特點(diǎn)與CAA的相關(guān)性也很高[33]。利用功能影像學(xué)進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在CAA患者中WMH的容積與沉積的淀粉樣物質(zhì)的負(fù)荷量相關(guān)[34]。同時(shí)，既往的病理學(xué)研究證實(shí)CAA患者的淀粉樣血管病變主要累及后部腦血管，可能是CAA患者的WMH容易累及后部腦白質(zhì)的原因。在CAA患者中，WMH可引起進(jìn)展性的認(rèn)知功能損害，且嚴(yán)重程度與WMH容積相關(guān)[35]。但是，CAA患者WMH的分布特點(diǎn)是否會(huì)形成特定的認(rèn)知功能損害模式還有待進(jìn)一步研究。

4 小DWI高信號(hào)灶

常規(guī)頭顱MRI不能很好地顯示小梗死灶，在彌散加權(quán)成像（diffusion-weighted imaging，DWI）技術(shù)的幫助下，能夠識(shí)別直徑1 mm甚至更小的急性梗死灶[36]。在CAA患者中小DWI高信號(hào)灶并不少見，并且這些病灶與高血壓、糖尿病、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病等常見的腦血管病危險(xiǎn)因素并不相關(guān)，而與腦葉微出血、白質(zhì)高信號(hào)等因素相關(guān)，提示小DWI高信號(hào)灶與淀粉樣血管病變相關(guān)[37]。值得注意的是，DWI高信號(hào)灶的異常信號(hào)僅能維持一段時(shí)間，因此CAA患者中小梗死的發(fā)生率實(shí)際可能高于DWI高信號(hào)灶的發(fā)生率[38]。在CAA患者中，DWI序列發(fā)現(xiàn)的小高信號(hào)灶常見于皮層或皮層下區(qū)域[39]。同時(shí)，與淀粉樣血管病變分布類似，也以枕葉最常見，但與淀粉樣血管病變不同的是，額葉和海馬結(jié)構(gòu)也是小DWI高信號(hào)灶的好發(fā)部位，這種分布特征提示CAA患者中的小梗死灶可能并非單純由淀粉樣血管病變引起[40]?？傊珼WI高信號(hào)灶的存在說(shuō)明CAA患者既能出現(xiàn)急性出血性病變，也能導(dǎo)致急性缺血性病理生理過(guò)程。

偶然發(fā)現(xiàn)的單個(gè)小DWI高信號(hào)灶通常是無(wú)明顯臨床癥狀的，但利用彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）技術(shù)隨訪存在小DWI高信號(hào)灶的CAA患者后，發(fā)現(xiàn)病灶所在區(qū)域的DTI參數(shù)在隨訪過(guò)程中發(fā)生明確改變，提示神經(jīng)纖維局部受損[41]。雖然隨訪過(guò)程中，病灶所在纖維的全長(zhǎng)DTI參數(shù)未顯示出具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改變，但該隨訪研究樣本量小，需增大樣本量，以進(jìn)一步證實(shí)小梗死灶是否會(huì)引起其所在神經(jīng)通路損傷[41]。同時(shí)，單個(gè)小梗死灶造成的損傷有限，但CAA患者腦組織中小梗死灶的總數(shù)難以確定，用數(shù)學(xué)模型推測(cè)大概在數(shù)百至數(shù)千之間，如此龐大的數(shù)目提示這些病灶或許能夠引起明確的臨床癥狀[42]。但DWI高信號(hào)存在時(shí)間窗，故難以統(tǒng)計(jì)小梗死灶數(shù)量與臨床癥狀的關(guān)系。

5 血管周圍間隙

PVS是環(huán)繞在顱內(nèi)穿支血管周圍的腔隙，內(nèi)部填充有組織間液。正常情況下常規(guī)影像學(xué)無(wú)法識(shí)別PVS，而擴(kuò)大的PVS可以在頭顱MRI上觀察到，被認(rèn)為與腦小血管病相關(guān)[43]。CAA患者的淀粉樣蛋白沉積被認(rèn)為能導(dǎo)致血管周圍的引流受損，導(dǎo)致PVS擴(kuò)大[4]。研究發(fā)現(xiàn)擴(kuò)大的PVS分布與血管病變病因相關(guān)，基底節(jié)區(qū)擴(kuò)大的PVS與高血壓性小血管病變相關(guān)，而半卵圓中心擴(kuò)大的PVS與CAA相關(guān)[43]。既往的病理學(xué)研究指出CAA的血管病變主要累及皮層及軟腦膜血管，似乎難以解釋半卵圓中心區(qū)域出現(xiàn)擴(kuò)大的PVS。但是，有研究認(rèn)為許多供應(yīng)半卵圓中心的穿支血管由軟腦膜血管發(fā)出，而且這些血管的PVS引流方向是朝向軟腦膜，因此皮層及軟腦膜的淀粉樣蛋白沉積直接阻斷半卵圓中心的穿支血管的PVS引流，導(dǎo)致PVS擴(kuò)大[43]。當(dāng)然，CAA相關(guān)的擴(kuò)大的PVS的發(fā)生機(jī)制以及臨床相關(guān)性還有待進(jìn)一步研究。

目前，CAA的診斷主要參照Boston標(biāo)準(zhǔn)。Boston標(biāo)準(zhǔn)中將腦葉出血作為重要的臨床證據(jù)，并未將微出血、皮層蛛網(wǎng)膜下腔出血、cSS等影像學(xué)標(biāo)志物納入其中。因此，Boston標(biāo)準(zhǔn)的特異性很高，但敏感性較低，很有可能造成漏診[44]。近年來(lái)提出的改良Boston標(biāo)準(zhǔn)中，建議將cSS納入診斷標(biāo)準(zhǔn)，提高臨床診斷的敏感性[26]。更重要的是，CAA主要累及皮層及軟腦膜小血管，與小血管病變相關(guān)的影像學(xué)證據(jù)或許才能動(dòng)態(tài)地反映CAA患者的淀粉樣病變嚴(yán)重程度，而腦葉出血可能只是小血管病變累積到一定程度的臨床表現(xiàn)。因此，繼續(xù)深入研究這些影像學(xué)標(biāo)志物，探索其病理生理機(jī)制，發(fā)現(xiàn)它們與CAA患者臨床癥狀及預(yù)后的相關(guān)性，對(duì)于全面認(rèn)識(shí)CAA的自然病程以及發(fā)現(xiàn)新的治療靶點(diǎn)有重要意義。

此外，通過(guò)深入研究CAA患者的影像學(xué)表現(xiàn)，研究人員發(fā)現(xiàn)CAA是一個(gè)出血及缺血性病理生理過(guò)程共存的疾病。血管壁結(jié)構(gòu)的受損、血管閉塞、血管周圍間隙的引流受阻等，均參與了CAA的致病過(guò)程。腦白質(zhì)高信號(hào)、皮層微小梗死等缺血性改變均可能導(dǎo)致CAA患者認(rèn)知功能下降等臨床癥狀，影響老年人群的生存質(zhì)量。將來(lái)對(duì)于CAA的治療或許需要兼顧出血風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)，降低缺血性病變帶來(lái)的神經(jīng)系統(tǒng)損害。因此，未來(lái)需要更多的臨床及基礎(chǔ)研究幫助臨床工作者決定如何合理地治療CAA患者。

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【點(diǎn)睛】本文對(duì)腦淀粉樣血管病的影像學(xué)標(biāo)志物及臨床相關(guān)性研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，進(jìn)一步認(rèn)識(shí)CAA的自然病程。