翟菲菲，朱以誠

腦大、小血管共同構(gòu)成了腦血管樹（vascular tree），雖然兩者在解剖結(jié)構(gòu)、生理功能上存在差異，但是它們在結(jié)構(gòu)上有連續(xù)性，共同受到血流動力學(xué)影響，共同暴露于危險(xiǎn)因素，因此理論上，腦大、小血管病變應(yīng)具有嚴(yán)重程度的平行相關(guān)性。但在臨床工作中，常常會發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重腦小血管病變但不合并腦大動脈狹窄的患者，反之亦然。近年來，隨著腦小血管病漸受重視，腦大、小血管病變的相關(guān)關(guān)系開始受到關(guān)注，其重要意義在于，現(xiàn)有的針對腦大血管病的一系列預(yù)防和治療方法是否對腦小血管病同樣有效。腦白質(zhì)高信號（white matter hyperintensities，WMH）是腦小血管?。╟erebral small-vessel disease，CSVD）的一種重要影像學(xué)表現(xiàn)，在現(xiàn)有的腦小血管病研究中常常將其作為判定小血管病變是否存在及其嚴(yán)重程度的指標(biāo)。本綜述回顧大動脈粥樣硬化、動脈延長擴(kuò)張及動脈壁僵硬度增大與WMH的相關(guān)性研究，旨在探討大血管病變與腦小血管病之間的相關(guān)性。

1 大動脈病變的類型

動脈粥樣硬化斑塊形成及相關(guān)血管狹窄是大動脈粥樣硬化性血管病常見的病理改變，但是這僅僅是大血管病變的一種類型。除了血管狹窄，動脈的延長擴(kuò)張反映了動脈形態(tài)學(xué)的變化特點(diǎn)，管壁僵硬度增大可以更好地反映血管壁彈性功能的改變。

1.1 動脈粥樣硬化 動脈粥樣硬化是最受關(guān)注的大血管病變，基本病理改變包括動脈內(nèi)膜的脂質(zhì)沉積、內(nèi)膜灶狀纖維化及粥樣斑塊形成，以及繼發(fā)的管腔狹窄、血栓形成、斑塊破裂。動脈粥樣硬化與年齡、高血壓、高脂血癥、吸煙等血管病高危因素相關(guān)。目前對動脈粥樣硬化的研究較多，可以通過多種方式評估動脈粥樣硬化的嚴(yán)重程度。超聲檢查可以測量斑塊厚度、表面形態(tài)、管腔狹窄程度及內(nèi)膜-中膜厚度（intima-media thickness，IMT），計(jì)算機(jī)斷層掃描血管造影（computed tomography angiography，CTA）、磁共振血管造影（magnetic resonance angiography，MRA）、數(shù)字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）可以顯示血管狹窄程度，高分辨磁共振成像（high resolution magnetic resonance imaging，HRMRI）[1]能更清楚地顯示動脈管壁的形態(tài)和動脈粥樣斑塊內(nèi)部結(jié)構(gòu)。

1.2 動脈延長擴(kuò)張 動脈延長擴(kuò)張（dolichoectasia，DE）指動脈的迂曲延長、直徑擴(kuò)張，顱內(nèi)、顱外動脈均可受累，顱內(nèi)動脈以后循環(huán)血管受累更多見，可能與后循環(huán)交感神經(jīng)支配少、對血流量增加更敏感有關(guān)[2]。DE的發(fā)生率隨年齡增長而增加，在卒中患者中顱內(nèi)動脈延長擴(kuò)張（intracranial arterial dolichoectasia，IADE）的發(fā)生率約為12%[3]。

DE與動脈粥樣硬化的相關(guān)性問題是目前爭論的一大熱點(diǎn)，雖然部分?jǐn)U張的動脈合并粥樣硬化，但大部分學(xué)者認(rèn)為這與血管幾何形態(tài)改變、血流動力學(xué)變化之后繼發(fā)的內(nèi)膜損害、脂質(zhì)沉積有關(guān)，而并非血管擴(kuò)張的病因，DE是不同于動脈粥樣硬化的一種血管病變[4-5]。DE的病理改變主要位于血管壁中層，表現(xiàn)為內(nèi)彈力層變性、中膜彈性組織減少[6]，而動脈粥樣硬化主要損害血管內(nèi)膜。目前也已經(jīng)有研究證明頸動脈粥樣硬化與IADE沒有相關(guān)性[3，7]。

Smoker[8]于1986年首次提出基底動脈延長擴(kuò)張的影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)，在增強(qiáng)計(jì)算機(jī)斷層掃描成像（computed tomography，CT）中，將腦橋中部基底動脈直徑＞4.5 mm定義為基底動脈擴(kuò)張，并根據(jù)基底動脈分叉的高度及偏移位置對基底動脈迂曲、延長程度進(jìn)行半定量評價(jià)。后來，此標(biāo)準(zhǔn)也用于磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）及MRA，但是Smoker的研究人群年齡為4～85歲，基底動脈直徑隨年齡增長而增加[3，9]，因此將4.5 mm作為界限值可能并不適于所有研究人群。目前對血管幾何形態(tài)的評估方法較少，前循環(huán)血管走形迂曲、測量困難，尚沒有針對前循環(huán)動脈延長擴(kuò)張的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 動脈僵硬度增大 動脈僵硬度增大指動脈彈性減小，順應(yīng)性下降，組織病理學(xué)基礎(chǔ)是彈性纖維與膠原纖維比值減小。動脈僵硬度增加是正常老齡化的表現(xiàn)，隨著年齡增長，延展性較大的彈性纖維數(shù)量逐漸減少，彈力層破壞，而硬度較大的膠原纖維含量增加，使血管壁變得僵硬[10]。主動脈的彈性儲器功能對維持心臟收縮期和舒張期的血壓、血流量平穩(wěn)起著重要作用，隨著主動脈僵硬度增大，彈性儲器功能受損，引起脈壓差增大。

脈搏波傳導(dǎo)速度（pulse wave velocities，PWV）通過測量兩點(diǎn)之間脈搏波的傳導(dǎo)速度來反映兩點(diǎn)之間動脈的彈性，頸動脈-股動脈脈搏波傳導(dǎo)速度（carotid-femoral PWV，cfPWV）被認(rèn)為是目前測量主動脈僵硬度的金標(biāo)準(zhǔn)，PWV越快，動脈僵硬度越高，彈性越差[11]。不同管徑層次血管的PWV不同，如升主動脈PWV約為4 m/s，而肱動脈達(dá)7 m/s，髂動脈可達(dá)8 m/s[10]。隨著年齡增長PWV也逐漸增大，80歲的PWV約為20歲的2.4倍[12]。此外，應(yīng)用超聲技術(shù)可以評估頸動脈局部僵硬度，分別記錄收縮期和舒張期頸動脈的直徑和血管壁壓力，并測量管壁厚度，通過相應(yīng)公式可以計(jì)算擴(kuò)張系數(shù)（DC=?A/A·?P，?A為管腔橫截面積變化，A為舒張期管腔面積，?P為收縮期與舒張期血管壁壓力之差）、順應(yīng)系數(shù)（CC=?A/?P）、彈性模具=3（1+A/WCSA）/DC（WCSA管壁橫截面積）等指標(biāo)。在普通人群中，主動脈PWV與頸動脈局部僵硬度指標(biāo)具有一致性，但是在高血壓、糖尿病等高危人群中，主動脈僵硬度增大較頸動脈更明顯[11]。

2 不同類型大血管病變與腦WMH的關(guān)系

2.1 動脈粥樣硬化與腦WMH 腦WMH病理生理機(jī)制尚不明確，有研究[13]提出腦供血動脈狹窄引起的長期低灌注是WMH的病因。雖然目前關(guān)于大動脈粥樣硬化與WMH的研究較多，但是WMH與大動脈粥樣硬化性血管病及血管病危險(xiǎn)因素是否相關(guān)，控制血管病危險(xiǎn)因素能否延緩WMH進(jìn)展，研究結(jié)果并不一致。

大型前瞻性隊(duì)列研究[14]發(fā)現(xiàn)頸動脈斑塊與WMH相關(guān)，另有HRMRI研究[15]也發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)大動脈管壁的粥樣硬化是WMH的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。此外，使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑[16]或他汀類藥物[17]可減緩WMH的發(fā)展，可能使患者獲益。但是也有研究得出了相反的結(jié)論，大于70%的頸動脈狹窄與WMH無相關(guān)性[18]，他汀類藥物亦不能延緩WMH的進(jìn)展[19]。不同的研究之間所用的測量方法、評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不同可能使結(jié)果存在差異，但是這些矛盾結(jié)果也讓人們質(zhì)疑動脈粥樣硬化、血管病危險(xiǎn)因素與WMH之間的關(guān)系。到目前為止，仍然沒有公認(rèn)的可以延緩WMH進(jìn)展的藥物[20]，加強(qiáng)對血壓、血脂等可調(diào)控危險(xiǎn)因素的控制固然重要，但是這對延緩WMH的進(jìn)展以及白質(zhì)病變引起的卒中、癡呆的效果并不肯定[21]。

2.2 動脈延長擴(kuò)張與腦WMH 除了動脈狹窄，擴(kuò)張型動脈病也越來越受到關(guān)注。已經(jīng)有研究結(jié)果證明顱內(nèi)動脈延長擴(kuò)張與腦小血管病相關(guān)，而且基底動脈直徑異常增大是心腦血管事件不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[22-23]。法國GENIC研究（The étude du Profil Génétique del’Infarctus Cérébral，GENIC）[3，9]包括了12家中心的510例卒中患者，通過影像學(xué)探討顱內(nèi)動脈延長擴(kuò)張與小血管病之間的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)IADE與影像學(xué)上嚴(yán)重的WMH、腔隙性梗死、多發(fā)腔隙狀態(tài)、嚴(yán)重血管周圍間隙等多種小血管病表現(xiàn)形式相關(guān)。此外，Pico等[7]還在尸檢病理中證實(shí)有顱內(nèi)動脈延長擴(kuò)張者發(fā)生腦小血管病的風(fēng)險(xiǎn)是無顱內(nèi)動脈延長擴(kuò)張者的3.85倍。除了對顱內(nèi)動脈的測量，3C-Dijon研究[24]發(fā)現(xiàn)頸總動脈的直徑增大也與腦白質(zhì)高信號容量增加相關(guān)，但是在調(diào)整血管病危險(xiǎn)因素之后，此相關(guān)性消失，說明頸總動脈的直徑增大與腦白質(zhì)病變可能是血管病危險(xiǎn)因素作用的共同結(jié)果。

IADE除了與WMH相關(guān)，還與腹主動脈[25]及冠狀動脈[5]擴(kuò)張有關(guān)，因此有學(xué)者提出動脈的擴(kuò)張是一種系統(tǒng)性血管病，既可以累及大動脈又可以累及顱內(nèi)穿通動脈[26]，這種觀點(diǎn)在一定程度上解釋了擴(kuò)張型動脈病與腦小血管病的相關(guān)性?；|(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMP）是調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)的一種重要的蛋白酶，它的活性異?？梢砸鹧鼙诮Y(jié)締組織破壞[27]。在大血管水平，血管壁結(jié)構(gòu)破壞導(dǎo)致血管的擴(kuò)張、迂曲，在小血管水平，長期血管壁結(jié)構(gòu)的損害導(dǎo)致血腦屏障破壞，液體及蛋白外滲，引起慢性脫髓鞘、膠質(zhì)增生，從而引起影像學(xué)上的WMH表現(xiàn)，因此，MMP異?？赡苁谴蟆⑿⊙懿∽兊墓餐瑱C(jī)制。已經(jīng)有研究結(jié)果證實(shí)，MMP-3 5A/6A基因多態(tài)性與腹主動脈、冠狀動脈、顱內(nèi)動脈擴(kuò)張相關(guān)[28-30]，MMP-3、MMP-9水平也與血腦屏障破壞、脫髓鞘、白質(zhì)損害相關(guān)[31]。此外，高齡、高血壓是動脈延長擴(kuò)張及WMH共同的危險(xiǎn)因素。因此，擴(kuò)張型動脈病與WMH的相關(guān)性可能是某些遺傳、生物、環(huán)境等共同因素作用下的結(jié)果。

2.3 動脈僵硬度增大與腦WMH 動脈僵硬度與顱內(nèi)WMH的關(guān)系已經(jīng)被很多研究證實(shí)：基于人群的Rotterdam研究[32]發(fā)現(xiàn)主動脈PWV增大與腦白質(zhì)病變相關(guān)，而且在高血壓亞組這種相關(guān)性更明顯；另一項(xiàng)高血壓人群研究也發(fā)現(xiàn)主動脈PWV與WMH及腔隙性梗死相關(guān)[33]。另外，有研究通過超聲測量頸動脈擴(kuò)張度、擴(kuò)張系數(shù)、彈性模具、環(huán)周向應(yīng)力4個(gè)指標(biāo)來反映頸動脈彈性功能，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，4項(xiàng)指標(biāo)均與嚴(yán)重的WMH相關(guān)，而且在調(diào)整年齡、性別、頸動脈斑塊及血管病危險(xiǎn)因素后這種相關(guān)性依然存在[24]。因此，動脈僵硬度可能在聯(lián)系大血管病變與腦小血管病變之間起到橋梁作用。

彈性較大的主動脈與外周動脈之間的阻力差異（mismatch impendence）所引起的脈搏波反射是機(jī)體的一種保護(hù)機(jī)制，可以阻止過多的搏動能量進(jìn)入外周循環(huán)。Mitchell等[34]研究發(fā)現(xiàn)隨著主動脈僵硬度增大，主動脈-頸動脈間反射系數(shù)減小，頸動脈搏動指數(shù)增大。O’Rourke和Safar[35]提出年齡和高血壓對腦和腎臟微血管損傷可能的病理生理機(jī)制：腦和腎臟是低阻力、高血流量的器官，微血管床暴露于較大的血壓搏動能量之下，高齡和高血壓使動脈僵硬度增大，更多的搏動能量進(jìn)入微循環(huán)，長期暴露于高搏動能量下的小血管發(fā)生內(nèi)皮細(xì)胞損害、內(nèi)向性血管重構(gòu)、管腔狹窄，從而造成血管床的缺血缺氧。目前也已經(jīng)有研究證實(shí)腎臟功能損害與腦WMH之間存在相關(guān)性[36-37]。此外，大血管僵硬度增大與小血管病變之間的關(guān)系并非是單向的，小血管內(nèi)皮細(xì)胞受損、血管重構(gòu)、血管密度減少，導(dǎo)致外周阻力增大、血壓升高，進(jìn)一步導(dǎo)致大動脈順應(yīng)性下降，從而形成惡性循環(huán)[38]。

大、小血管共同受到血流動力學(xué)和危險(xiǎn)因素影響，它們之間也存在相互作用。目前對大動脈粥樣硬化的評估方法相對成熟，與WMH相關(guān)性研究也比較多，但是結(jié)果并未得到廣泛認(rèn)可。近年來，越來越多的研究開始關(guān)注擴(kuò)張型動脈病及動脈的彈性功能與腦小血管病的關(guān)系，研究結(jié)果已經(jīng)發(fā)現(xiàn)IADE、主動脈僵硬度增大與WMH相關(guān)。進(jìn)一步探索不同類型大血管病變與腦小血管病之間的相互關(guān)系，將大動脈形態(tài)評估及血管彈性功能測量應(yīng)用于臨床，可能對了解腦小血管病發(fā)病機(jī)制、評估腦小血管病危險(xiǎn)因素、指導(dǎo)治療有重要作用。

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【點(diǎn)睛】通過回顧大動脈粥樣硬化、動脈延長擴(kuò)張及動脈壁僵硬度增大與WMH的相關(guān)性研究，發(fā)現(xiàn)大、小血管共同受到血流動力學(xué)和危險(xiǎn)因素影響，它們之間存在相互作用，顱內(nèi)動脈延長擴(kuò)張、主動脈僵硬度增大與WMH相關(guān)。