鄧偉平， 楊 釗， 劉建榮

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海200025）

腦出血（cerebral hemorrhage）是僅次于缺血性卒中的第二大卒中類型，發(fā)病兇險(xiǎn)，發(fā)病30 d的病死率達(dá)35%～52%，僅約20%的患者在6個(gè)月后能恢復(fù)生活自理能力，給社會(huì)及家庭均帶來了沉重的負(fù)擔(dān)[1]。卒中受多種危險(xiǎn)因素的影響[2]，嚴(yán)格控制危險(xiǎn)因素可有效減少卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，改善患者預(yù)后。血腫容積（haematoma volume，HV）是影響腦出血患者預(yù)后的重要因素。深入研究HV的相關(guān)影響因素并盡早干預(yù)對(duì)于改善患者預(yù)后具有重要意義。既往研究顯示出血部位與HV密切相關(guān)，腦葉出血通常比腦深部出血HV更大[3]。同時(shí)也發(fā)現(xiàn)遺傳[4-5]、種族[6]、抗凝[7]、調(diào)脂[8]、腦白質(zhì)病[9]、顱內(nèi)多發(fā)無癥狀腦微出血[10]與HV相關(guān)，然而這些影響因素與腦深部出血及腦葉出血HV各自的關(guān)系尚未明確。本研究通過回顧性分析，探討不同因素對(duì)腦出血不同部位HV的影響，以期為改善腦出血預(yù)后提供參考。

資料與方法

一、研究對(duì)象

收集2013至2017年上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的423例原發(fā)性腦出血患者的臨床資料。根據(jù)國(guó)際疾病分類10（International Classification of Diseases-10，ICD-10）[11]中出血部位的分類方法，選取深部出血（基底節(jié)、丘腦、內(nèi)囊）患者242例納入基底節(jié)區(qū)出血組，腦葉出血（額葉、頂葉、顳葉、枕葉以及多個(gè)腦葉）患者131例納入腦葉出血組，共計(jì)373例。其他情況的腦出血（腦干出血、小腦出血、腦實(shí)質(zhì)出血破入腦室、腦實(shí)質(zhì)出血合并蛛網(wǎng)膜下腔出血、多個(gè)部位出血及其他部位出血等）因患者數(shù)量較少，未納入本次研究。

納入標(biāo)準(zhǔn)：診斷符合2019年中國(guó)腦出血診治指南標(biāo)準(zhǔn)[1]。經(jīng)頭顱CT證實(shí)為急性腦出血且發(fā)病24 h后復(fù)查頭顱CT示HV較前無明顯變化的患者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：動(dòng)脈瘤、血管畸形、煙霧病、溶栓相關(guān)、凝血功能障礙、血液病、顱內(nèi)靜脈竇血栓、血管炎、腦梗死后出血轉(zhuǎn)化、原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性腦腫瘤、妊娠及其他明確的病因相關(guān)腦出血。

二、方法

腦出血患者臨床數(shù)據(jù)包括年齡、性別、入院時(shí)血壓、吸煙史（住院前10年內(nèi)有規(guī)律的吸煙）、飲酒史（住院前10年內(nèi)有規(guī)律的飲酒）、糖尿病史、糖化血紅蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）、凝血功能、血脂、血尿酸、血同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）、既往卒中史、服藥史、出血部位、HV等。出血量計(jì)算采用多田公式，HV=最大血腫層面血腫的最長(zhǎng)徑（cm）×最大血腫層面最長(zhǎng)徑的垂直最長(zhǎng)徑（cm）×層面數(shù)×層厚（cm）×1/2。對(duì)相應(yīng)的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，探尋各危險(xiǎn)因素與HV的關(guān)系。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以±s表示，2組間的比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，2組間率的比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Logistic回歸分析不同部位腦出血相關(guān)的危險(xiǎn)因素，以優(yōu)勢(shì)比（odds ratio，OR）、95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）及校正后P表示。采用多重線性回歸分析影響HV的相關(guān)危險(xiǎn)因素，以偏回歸系數(shù)（β）、95%CI及P表示。分類變量及等級(jí)變量需轉(zhuǎn)換為亞變量。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、2組患者臨床資料比較

基底節(jié)區(qū)出血組和腦葉出血組間年齡、收縮壓、舒張壓、血纖維蛋白降解產(chǎn)物（fibrin degradation product，F(xiàn)DP）、血D-二聚體、血尿酸、HV、飲酒史、既往高血壓病史、既往腦出血史差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。相比于基底節(jié)區(qū)出血組，腦葉出血組平均發(fā)病年齡更大（P<0.001)，平均FDP（P=0.001)及血D-二聚體（P=0.003）更高，HV更大（P<0.001)，且既往腦出血史比例更高（P=0.02）。相比于腦葉出血組，基底節(jié)區(qū)出血組既往有高血壓病史的比例更高（P<0.001），平 均 收 縮 壓（P=0.034）及 舒 張 壓（P=0.001）、平均血尿酸（P=0.001）更高，且既往有飲酒史的比例更高（P=0.034）（見表1）。

表1 基底節(jié)區(qū)出血組與腦葉出血組臨床資料比較[±s/n(%)]

表1 基底節(jié)區(qū)出血組與腦葉出血組臨床資料比較[±s/n(%)]

1 mmHg=0.133 kPa；BMI：體質(zhì)量指數(shù)（body mass index）；PT：凝血酶原時(shí)間（prothrombin time）；APTT：活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time）；Fg：血纖蛋白原（fibrinogen）；TT：凝血酶時(shí)間（thrombin time）；INR：國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio）；TG： 三 酰 甘 油 （triacylglycerol）；TC： 總 膽 固 醇（total cholesterol）；ApoE：載脂蛋白E（apolipoprotein E）；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇（high density liptein cholesterol）。

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二、不同部位腦出血相關(guān)危險(xiǎn)因素的比較

二分類Logistic回歸分析不同危險(xiǎn)因素對(duì)腦出血部位的影響，最終得到的Logistic回歸模型具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=132.385，P<0.001），模型納入的自變量中年齡、HV、既往腦出血病史3個(gè)變量具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見表2）。既往有高血壓病史的腦出血患者再發(fā)腦葉出血的風(fēng)險(xiǎn)是再發(fā)基底節(jié)出血的0.477倍（P=0.031）。相比基底節(jié)區(qū)出血組，年齡每增加1歲，發(fā)生腦葉出血的風(fēng)險(xiǎn)增加4.9%（P<0.001），HV每增加1 mL，出血部位為腦葉的概率增加11.59%（P<0.001）；既往腦出血病史的患者再發(fā)腦葉出血的風(fēng)險(xiǎn)是再發(fā)基底節(jié)區(qū)出血的3.08倍（P=0.029）。

表2 不同部位腦出血危險(xiǎn)因素Logistics回歸分析

三、基底節(jié)區(qū)出血HV相關(guān)影響因素分析

采用多重線性回歸分析評(píng)估臨床基本資料、既往病史、凝血功能、血脂、血尿酸、服藥史等與基底節(jié)區(qū)出血HV的關(guān)系，回歸模型具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=2.035，P=0.004），調(diào)整R2=0.128，其中納入模型的自變量（年齡、INR、尿酸、HDL-C、抗血小板服藥史）與基底節(jié)區(qū)出血HV的關(guān)系有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其中年齡每增加1歲，HV減少1.04 mL（β=-1.04，P=0.002）；INR每增加1個(gè)單位，HV增加14.219 mL（β=14.219，P=0.008）；尿酸每增加1 μmol/L，HV減少0.008 mL（β=-0.008，P=0.046）；HDL-C每增加1 mmol/L，HV增加5.393 mL（β=5.393，P=0.003）；既往有抗血小板服藥史患者HV預(yù)測(cè)值較無抗血小板服藥史患者高4.706 mL（β=4.706，P=0.002）（見表3）。

表3 基底節(jié)區(qū)出血HV的相關(guān)影響因素

四、腦葉出血HV相關(guān)影響因素分析

采用多重線性回歸分析研究臨床基本情況及相關(guān)危險(xiǎn)因素與腦葉出血HV的關(guān)系，回歸模型具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=2.324，P=0.002），調(diào)整R2=0.267，其中納入模型的自變量（血尿酸、吸煙史、飲酒史、缺血性卒中史）與腦葉出血HV的關(guān)系有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。尿酸每增加1 μmol/L，HV減少0.041 mL（β=-0.041，P=0.015）；既往飲酒史患者腦葉出血HV預(yù)測(cè)值較無飲酒史患者HV少15.189 mL（β=-15.189，P=0.010）；既往吸煙史患者腦葉出血HV預(yù)測(cè)值較無吸煙史患者高12.579 mL（β=12.579，P=0.005）；既往有缺血性卒中患者腦葉出血HV預(yù)測(cè)值較無卒中患者高12.899 mL（β=12.899，P=0.031）（見表4）。

表4 腦葉出血HV的相關(guān)影響因素

討 論

腦出血發(fā)病率、死亡率、致殘率高，嚴(yán)重威脅人類健康，而HV是決定腦出血患者病情嚴(yán)重程度及遠(yuǎn)期預(yù)后的重要因素。探討HV的影響因素已日益受到重視。目前已有研究發(fā)現(xiàn)收縮壓[12]、血鈣[13-14]及總膽汁酸[15]與HV相關(guān)，然而對(duì)影響HV的其他因素相關(guān)研究較少，各種危險(xiǎn)因素與不同部位HV的關(guān)系亦缺乏研究。本研究探討了各種危險(xiǎn)因素分別與基底節(jié)區(qū)出血和腦葉出血HV之間的關(guān)系。

Falcone等[16]研究發(fā)現(xiàn)深部腦出血患者年齡每增加1歲，HV減少2%。本研究亦提示腦深部基底節(jié)區(qū)出血組年齡與HV存在相關(guān)性，年齡每增加1歲，HV減少1.04 mL，而在腦葉出血組年齡與HV未發(fā)現(xiàn)明顯相關(guān)性。

腦出血發(fā)病前的抗血小板治療是否會(huì)影響HV和血腫增長(zhǎng)以及腦出血的預(yù)后目前仍存在爭(zhēng)議[17]。有研究提示既往APTT與腦出血中較大的HV或血腫增長(zhǎng)無關(guān)[18]。但Camps-Renom等[19]研究顯示，在腦出血患者中，既往抗血小板治療的患者基線HV更大，血腫增長(zhǎng)風(fēng)險(xiǎn)更高，且抗血小板治療史主要導(dǎo)致基底節(jié)HV增加 （標(biāo)準(zhǔn)β=0.215，P=0.015），而與腦葉HV無明顯相關(guān)性。本研究提示基底節(jié)區(qū)出血組有抗血小板治療史較無抗血小板治療史HV平均增加4.706 mL，而腦葉出血組HV與既往有無抗血小板治療史無明顯相關(guān)性，與Camps-Renom等[19]研究結(jié)果一致。目前對(duì)APTT與出血部位和HV關(guān)系的相關(guān)研究結(jié)果存在爭(zhēng)議，可能由于研究大多收集的是患者抗血小板藥物的臨床服用史，而對(duì)于治療依從性、服藥劑量、其他非甾體抗炎藥的使用情況、最后1次服藥時(shí)間及患者自身血小板活性有無異常等資料并未闡述，這些都會(huì)導(dǎo)致研究結(jié)果的偏差。

一項(xiàng)納入了19項(xiàng)研究的薈萃分析結(jié)果表明，與不使用抗凝藥物的患者相比，使用維生素K拮抗劑的腦出血患者HV更大、并發(fā)血腫擴(kuò)大率和死亡率更高[20]。Falcone等[16]研究發(fā)現(xiàn)服用華法林既能增加基底節(jié)出血HV也可增加腦葉出血HV，但對(duì)基底節(jié)出血HV影響更大，INR與基底節(jié)出血HV呈明顯線性相關(guān)，INR>3才與腦葉出血HV有關(guān)，INR>3提示腦葉血腫更大。本研究發(fā)現(xiàn)，基底節(jié)區(qū)出血組INR每增加1，HV增加14.219 mL，而腦葉出血組INR與HV無明顯相關(guān)性，基底節(jié)區(qū)出血組結(jié)果與Falcone等[16]研究結(jié)果一致，而腦葉出血組研究結(jié)果存在差異,可能是由于腦葉出血患者符合INR>3的樣本量較少。

目前對(duì)于血尿酸與腦出血關(guān)系的相關(guān)研究較少，且對(duì)兩者的關(guān)系爭(zhēng)議較大。有研究提示高血尿酸水平是影響腦出血預(yù)后的危險(xiǎn)因素，監(jiān)測(cè)和控制尿酸可改善腦出血預(yù)后[21]。而代謝組學(xué)數(shù)據(jù)顯示，復(fù)發(fā)性腦出血患者的尿酸水平低于初發(fā)腦出血患者，提示較低的尿酸水平可能參與了腦出血的發(fā)生，低血清尿酸水平可通過破壞平滑肌細(xì)胞-彈性蛋白收縮單位和上調(diào)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）1/2-基 質(zhì) 金 屬 蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）軸促進(jìn)高血壓腦出血[22]。也有薈萃分析顯示血清尿酸不增加腦出血的危險(xiǎn)性，可能是由于尿酸在動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展中的雙重作用，即促氧化劑和抗氧化劑作用[23]。Karagiannis等[24]研究發(fā)現(xiàn)血尿酸含量越高，HV越大，急性期死亡率越高。本研究發(fā)現(xiàn)，較高的血尿酸水平與較小的HV相關(guān)，尿酸每增加100 μmol/L，基底節(jié)區(qū)出血HV減少0.8 mL，腦葉出血HV減少4.1 mL。

O’Donnell等[25]認(rèn)為HDL增高是缺血性卒中的保護(hù)性因素，但可能增加腦出血的風(fēng)險(xiǎn)，增加非HDL會(huì)降低腦出血風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)納入39項(xiàng)試驗(yàn)（287 651名參與者）的調(diào)脂治療、LDL與腦出血風(fēng)險(xiǎn)的薈萃分析提示，調(diào)脂治療預(yù)防缺血性卒中的益處遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過腦出血的風(fēng)險(xiǎn)[26]。然而目前尚無HDL和HV關(guān)系的相關(guān)報(bào)道。本研究分析了HDL-C與HV的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HDL-C與基底節(jié)區(qū)HV相關(guān)而與腦葉HV無明顯相關(guān)性，HDL-C每增加1 mmol/L，基底節(jié)區(qū)HV增加5.393 mL，LDLC與基底節(jié)區(qū)HV和腦葉HV均無明顯相關(guān)性。

一項(xiàng)包括在亞洲、美洲、歐洲、澳大利亞、中東和非洲32個(gè)國(guó)家完成了標(biāo)準(zhǔn)化的國(guó)際病例對(duì)照研究提示，吸煙、飲酒與所有卒中相關(guān)[27]。本研究進(jìn)一步分析了吸煙與HV的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)既往吸煙史主要引起腦葉出血HV增加，而與基底節(jié)區(qū)出血HV無明顯相關(guān)性。腦葉出血患者既往有吸煙史相比無吸煙史平均HV增加12.579 mL。既往研究提示飲酒與腦出血的發(fā)生密切相關(guān)，少量飲酒（OR=0.57，P<0.001）和適度飲酒（OR=0.65，P<0.001）對(duì)腦出血的發(fā)生有保護(hù)作用，可降低腦葉及非腦葉出血風(fēng)險(xiǎn)，中度飲酒與腦出血風(fēng)險(xiǎn)無相關(guān)性，過度飲酒與腦出血風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，然而對(duì)飲酒與HV的關(guān)系未進(jìn)一步研究[28]。本研究發(fā)現(xiàn)既往飲酒史與基底節(jié)區(qū)出血HV無明顯相關(guān)性，而與腦葉出血HV相關(guān)，既往有飲酒史患者較無飲酒史患者腦葉出血HV平均減少15.189 mL。本研究還發(fā)現(xiàn)腦葉出血組既往有缺血性卒中較無缺血性卒中患者平均HV多12.899 mL，考慮可能與既往缺血性卒中患者有更大的血管危險(xiǎn)因素負(fù)擔(dān)、更差的血管情況有關(guān)，提示腦出血發(fā)生前的慢性血管損害程度在決定HV方面扮有重要角色。

本研究存在一定的局限性：①納入的樣本量偏少，統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果可能存在偏差；②收集的臨床資料不夠細(xì)化，如吸煙史只收集到既往有無吸煙史，而對(duì)吸煙年限、每日吸煙量、有無戒煙情況未予充分了解，無法深入分析吸煙程度對(duì)HV的影響；③未對(duì)納入對(duì)象進(jìn)一步隨訪，無法分析各危險(xiǎn)因素與HV對(duì)患者預(yù)后的影響。后續(xù)可進(jìn)一步完善臨床資料的完整性，深入探究各危險(xiǎn)因素對(duì)腦出血的影響及相關(guān)機(jī)制。

上述研究發(fā)現(xiàn)影響基底節(jié)區(qū)出血與腦葉出血HV的危險(xiǎn)因素存在差異，2組HV的預(yù)測(cè)因素僅部分重疊，這提示不同部位腦出血通過不同的病理、生理學(xué)機(jī)制決定了不同部位的HV，因此需要更深入研究危險(xiǎn)因素與出血位置及HV的關(guān)系以求早期干預(yù)降低腦出血發(fā)病率及減少腦出血患者的HV，從而改善患者預(yù)后。