朱以誠

腦小血管病是近年來倍受關(guān)注的臨床研究領(lǐng)域，從廣義上說它包括了受累腦小動脈、微動脈、毛細(xì)血管和微靜脈的多種病因和病理改變的疾病。其中，年齡和高血壓相關(guān)腦小動脈硬化以及淀粉樣腦小血管病是最常見的類型[1]。由于上述腦小血管壁病理改變在衰老過程中人人均會出現(xiàn)，腦小血管病實際具有廣泛的患者群體。同時，腦小血管病的臨床表現(xiàn)非常多樣，患者可能出現(xiàn)出血性或缺血性卒中、認(rèn)知功能障礙及癡呆、運動障礙及血管性帕金森綜合征、抑郁情緒、排尿障礙等癥狀，從而最終造成患者全面日常生活能力下降。對腦小血管病的臨床研究仍處于起步階段，有一系列的重要問題尚未回答。

1 如何診斷腦小血管病

腦小血管病的診斷標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括三個層次的內(nèi)容。第一，腔隙、腦白質(zhì)高信號、微出血、血管周圍間隙等目前被認(rèn)為是腦小血管病的主要影像改變，診斷腦小血管病需首先正確判定患者是否存在上述影像改變。因此需首先確定上述腦小血管病相關(guān)腦組織損害的影像診斷標(biāo)準(zhǔn)；第二，腦小血管病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即如何應(yīng)用上述影像改變或臨床癥狀確定一個腦小血管病患者；第三，各種特殊病理改變的腦小血管病診斷標(biāo)準(zhǔn)。

2013年國際血管改變神經(jīng)影像標(biāo)準(zhǔn)報告小組（Standards for ReportIng Vascular changes on nEuroimaging，STRIVE）在Lancet Neurology發(fā)表了腦小血管病研究的影像診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。在這篇文章中明確定義了前文所述的腦小血管病診斷標(biāo)準(zhǔn)的第一個層次，文中提出頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）上出現(xiàn)近期皮層下小梗死（recent small subcortical infarc t），血管源性腔隙（lacune of presumed vascular origin）、血管源性腦白質(zhì)高信號（white matter hyperintensity of presumed vascular origin）、血管周圍間隙（perivascular space）、腦微出血（cerebral microbleed）和腦萎縮（brain atrophy）是腦小血管病的特征，并確定了相應(yīng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)。這篇文章改變了國際上對腔隙、腦白質(zhì)高信號、血管周圍間隙等影像改變診斷標(biāo)準(zhǔn)上的不一致性，應(yīng)該在國內(nèi)臨床和研究中進(jìn)一步推廣，以改變國內(nèi)對腦小血管病影像改變診斷的混亂局面。但是，發(fā)現(xiàn)患者存在腔隙、腦白質(zhì)高信號或血管周圍間隙等影像改變不等于診斷腦小血管病，仍需認(rèn)真思考診斷的第二個層次，即腦小血管病的臨床診斷。

對腦小血管病的臨床診斷目前在國際上仍沒有形成統(tǒng)一觀點，其主要原因在于腦小血管的病理改變，包括管壁玻璃樣變、脂肪玻璃樣變、纖維素樣壞死以及淀粉樣變等均可見于正常老年人，MRI上所見的腦白質(zhì)高信號、血管周圍間隙、腔隙可以見于各個年齡段的正常人，在老年人群中尤其常見。因此在正常衰老和疾病之間如何劃定界限成為一個重要問題。

在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域里的生理參數(shù)正常值范圍，一般來說有兩種可能性，一種是生物學(xué)參考區(qū)間（reference interval），即基于統(tǒng)計學(xué)方法，描述特定人群中相應(yīng)的生理指標(biāo)分布情況，通常95%的個體生理指標(biāo)被認(rèn)為是生物學(xué)參考區(qū)間，就是我們常認(rèn)為的正常值，高于上限97.5%或低于下限2.5%的個體值往往被考慮為異常，例如肝、腎功能、血常規(guī)等絕大多數(shù)生理指標(biāo)均據(jù)此確定。國外的一些社區(qū)老年人群影像研究為我們確定腦白質(zhì)高信號、腔隙、血管周圍間隙等的生物學(xué)參考區(qū)間提供了一定依據(jù)。例如，鹿特丹研究發(fā)現(xiàn)60～69歲的老年人中，有17.8%的人有腦微出血，但存在多發(fā)腦微出血的人僅5.4%，因此在這個年齡段存在多發(fā)微出血很可能是異常的。但70～79歲人群中16.5%的人有多發(fā)微出血，因此在這個年齡段，即使有多個微出血也依舊可以被認(rèn)為是正?，F(xiàn)象[3]。鑒于生物學(xué)參考區(qū)間的確定方法，即使是高于或低于參考區(qū)間的個體其實也只是少見現(xiàn)象，而并非百分之百的疾病狀態(tài)或需要臨床干預(yù)的狀態(tài)。第二種生理參數(shù)正常值是醫(yī)療決策界限值（medical decision limit），如血壓、血糖和血脂的正常值其實是醫(yī)療決策界限值，這個值往往通過大量干預(yù)性研究或預(yù)后研究獲得，當(dāng)臨床決策界限值來源于全球或國家共識時，它較參考區(qū)間具有更大的臨床價值，往往成為疾病的診斷依據(jù)或提示需進(jìn)行臨床干預(yù)。

對腦小血管病的一系列影像改變，目前都沒有充分的研究獲得醫(yī)療決策界限值，因此在現(xiàn)階段充分了解社區(qū)人群上述影像改變的分布情況，根據(jù)生物學(xué)參考區(qū)間確定腦小血管病患者的臨床診斷是合理的方法。

2 腦大、小血管病之間存在怎樣的相關(guān)關(guān)系

由于腦小血管病是自發(fā)性腦實質(zhì)出血的主要原因，而頸動脈、顱內(nèi)大動脈血管病的治療以缺血性卒中為核心目的，因此長期以來腦大、小血管病常被臨床醫(yī)生認(rèn)為是一對矛盾。腦大、小血管共同構(gòu)成了腦血管樹（vascular tree），它們在結(jié)構(gòu)上有連續(xù)性，共同受到血流動力學(xué)影響，共同暴露于危險因素，因此腦大、小血管病變從理論上應(yīng)具有嚴(yán)重程度的平行相關(guān)性。但在臨床工作中，常常會發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重腦小血管病變但不合并腦大動脈狹窄的患者，反之亦然?；谏鲜隹紤]，厘清腦大、小血管病的相關(guān)關(guān)系對腦血管病的預(yù)防和治療決策有重要意義。

近年來，對腦大、小血管病變相關(guān)關(guān)系研究顯示，頸動脈及顱內(nèi)大動脈管壁粥樣硬化斑塊與腦白質(zhì)高信號顯著相關(guān)，而且這種相關(guān)關(guān)系獨立于年齡和高血壓等主要心腦血管病危險因素[4-5]。盡管有不同意見，大多數(shù)研究結(jié)果仍提示大動脈粥樣硬化性病變與腦小血管病存在一定的正相關(guān)。由于從病理生理機制的角度，主動脈、頸動脈等大動脈發(fā)揮了重要的血流彈性儲器的作用，以減少對遠(yuǎn)端腦小血管的直接壓力負(fù)荷?；谶@種假設(shè)，近年來研究者開始關(guān)注反映腦大血管彈性及順應(yīng)性的指標(biāo)，如大動脈直徑、動脈迂曲程度、動脈僵硬度等與腦小血管病的相關(guān)性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，頸動脈直徑、基底動脈擴張及靜脈動脈彈性均與腦小血管病的腦結(jié)構(gòu)改變（如腦白質(zhì)高信號、腔隙性梗死）等相關(guān)[6]?，F(xiàn)有的研究結(jié)果顯示，從整體上看，大、小血管病變依舊呈現(xiàn)正相關(guān)的特點，也就是說大血管病變越重，小血管病變越重。

現(xiàn)有的研究結(jié)果仍未能回答臨床存在大小血管病變顯著不平行患者的原因，但提示對大動脈管壁病理改變的評價不應(yīng)僅局限于動脈粥樣硬化等一系列縮窄性的改變，還應(yīng)涵蓋管壁彈性和順應(yīng)性的特征。對大小血管病變程度嚴(yán)重不平行的患者進(jìn)行研究，可能對揭示腦小血管病變的發(fā)生機制有重要意義。

3 腦小血管病與神經(jīng)系統(tǒng)變性病間的相關(guān)關(guān)系

近年來，越來越多的證據(jù)，包括一些大樣本的社區(qū)人群研究均提示血管因素在阿爾茲海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）發(fā)生中起重要作用[7]。一方面，研究者發(fā)現(xiàn)高血壓等血管病危險因素與老年人群的AD發(fā)病率升高有關(guān)，另一方面也有眾多證據(jù)顯示頭顱MRI上顯示的腦血管病表現(xiàn)，其中大部分是皮層下的腦小血管病影像改變（如腔隙、腦白質(zhì)高信號、微出血等），同樣與AD發(fā)病率升高有關(guān)。更直接的臨床病理研究發(fā)現(xiàn)，同時具有AD和腦血管病病理改變的個體比僅有AD腦病理改變的患者臨床上表現(xiàn)出更重的認(rèn)知功能障礙。因此現(xiàn)階段的重要問題已經(jīng)不是血管因素是否影響AD的發(fā)生，而是血管病變增加AD發(fā)生風(fēng)險的機制，以及血管因素與神經(jīng)元變性兩種病理過程在各種類型癡呆患者疾病發(fā)生過程中的權(quán)重問題。

近年來，研究者們發(fā)現(xiàn)淀粉樣物質(zhì)（Aβ）從腦組織的清除存在一條小動脈周圍途徑，該途徑的清除動力是動脈搏動力（pulsation force），因此當(dāng)小動脈縮窄性病變或血管管壁僵硬時均有可能造成淀粉樣物質(zhì)的清除障礙。有研究者認(rèn)為，腦小血管病患者發(fā)生AD的風(fēng)險升高可能與這一因素有關(guān)。由于腦中特定蛋白的清除障礙是多種神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病的核心特征，因此近年來衍生出另一種觀點，即我們應(yīng)該繼續(xù)評價腦血管病變以及血腦屏障的損害在其他神經(jīng)系統(tǒng)變性病中的作用[8]。但迄今為止，除與淀粉樣物質(zhì)清除障礙相關(guān)的AD外，我們并沒有充分的證據(jù)說明血管因素在其他蛋白清除障礙疾病中的作用，即使是與腦小血管病患者有相似運動癥狀的帕金森病患者，現(xiàn)有的病理和影像研究均未發(fā)現(xiàn)明顯合并腦小血管病的趨勢。

腦小血管病和神經(jīng)系統(tǒng)變性病之間的相關(guān)性在近年來成為研究熱點，這主要是由于治療的需要，研究者們期待對腦血管病的干預(yù)方法能為神經(jīng)系統(tǒng)變性病開啟另一條治療通路。

4 腦小血管病的治療終點是什么

長期以來對腦血管病的治療通常以卒中事件的減少或卒中后的功能障礙改善為終點，但對腦小血管病患者來說，影響其功能狀態(tài)的核心并不僅僅是卒中，與大血管病相反，腦小血管病患者往往表現(xiàn)腔隙性梗死，患者往往在一次卒中后獲得較為全面的功能恢復(fù)。而認(rèn)知功能障礙、情緒障礙、步態(tài)及其他運動功能障礙均對患者的功能障礙起重要作用，因此在現(xiàn)有的腦小血管病治療研究中常常碰到的重要問題是，應(yīng)該選擇什么指標(biāo)作為治療研究的終點指標(biāo)。

現(xiàn)有的治療研究中有以下幾類終點指標(biāo)，包括首次卒中或卒中復(fù)發(fā)，認(rèn)知功能下降和運動功能障礙（如平衡或步態(tài)障礙），或神經(jīng)精神癥狀。也有研究應(yīng)用影像終點，包括新發(fā)腔隙、微出血、腦萎縮進(jìn)展或腦白質(zhì)高信號進(jìn)展等。由于腦小血管病的癥狀特點和影像特點，上述終點大多不是“是”或“否”這樣的二分類指標(biāo)，因此應(yīng)用精確的定量指標(biāo)成為治療研究終點評價方法的要點[9]。由此可見，探索腦結(jié)構(gòu)的定量評價方法和神經(jīng)功能定量評價方法在腦小血管病治療研究中具有獨特意義。

腦小血管病是近年來備受重視的一組神經(jīng)系統(tǒng)疾病，由于此類疾病具有多種復(fù)雜的臨床表現(xiàn)和廣闊的疾病人群，在病因、發(fā)病機制、與神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病和腦大血管病的相關(guān)關(guān)系等方面存在廣闊的未知領(lǐng)域，在今后幾年將持續(xù)是臨床神經(jīng)病的重點研究方向。

1 Pantoni L. Cerebral small vessel disease:from pathogenesis and clinical characteristics to therapeutic challenges[J]. Lancet Neurol, 2010, 9:689-701.

2 Wardlaw JM, Smith EE, Biessels GJ, et al.Neuroimaging standards for research into small vessel disease and its contribution to ageing and neurodegeneration[J]. Lancet Neurol, 2013, 12:822-838.

3 Vernooij MW, van der Lugt A, Ikram MA, et al.Prevalence and risk factors of cerebral microbleeds:the Rotterdam Scan Study[J]. Neurology, 2008, 70:1208-1214.

4 Schulz UG, Gruter BE, Briley D, et al. Leukoaraiosis and increased cerebral susceptibility to ischemia:lack of confounding by carotid disease[J]. J Am Heart Assoc, 2013, 2:e000261.

5 Kim TH, Choi JW, Roh HG, et al. Atherosclerotic arterial wall change of non-stenotic intracracranial arteries on high-resolution mri at 3. 0T:Correlation with cerebrovascular risk factors and white matter hyperintensity[J]. Clin Neurol Neurosurg, 2014, 126:1-6.

6 Brisset M, Boutouyrie P, Pico F, et al. Large-vessel correlates of cerebral small-vessel disease[J].Neurology, 2013, 80:662-669.

7 Viswanathan A, Rocca WA, Tzourio C. Vascular risk factors and dementia:how to move forward?[J].Neurology, 2009, 72:368-374.

8 Carare RO, Hawkes CA, Jeffrey M, et al. Review:Cerebral amyloid angiopathy, prion angiopathy,cadasil and the spectrum of protein elimination failure angiopa thies (pefa) in neurodegenerative disease with a focus on therapy[J]. Neuropathol Appl Neurobiol,2013, 39:593-611.

9 Bath PM, Wardlaw JM. Pharmacological treatment and prevention of cerebral small vessel disease:a review of potential interventions[J]. Int J Stroke,2015, 10:469-478.