葉平

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從IMPROVE-IT研究再論動脈粥樣硬化性心血管病的二級預防

葉平

葉平 教授

2014年11月17日在美國心臟病學大會（AHA）上公布了備受關注的大型臨床試驗IMPROVE-IT研究結果，其結果全文即將發(fā)于《新英格蘭醫(yī)學雜志》。IMPROVE-IT（IMProved Reduction of Outcomes：Vytorin Efficacy International Trial [進一步降低終點事件：葆至能療效國際試驗]）是一項在急性冠脈綜合征的高危患者中確認葆至能（依折麥布+辛伐他?。┡c辛伐他汀單藥相比的臨床獲益和安全性的國際多中心、雙盲、隨機對照臨床試驗。其研究設計為急性冠脈綜合征穩(wěn)定后10 d內(nèi)的患者以1:1隨機分至辛伐他汀40 mg/d單藥治療或辛伐他汀40 mg/d聯(lián)合依折麥布10 mg/d治療，隨訪至少2.5年，以事件驅動為基礎（至少發(fā)生5250例事件）。受試者基線低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平的條件：若未服用降脂藥物，LDL-C 50～125 mg/dL；若服用降脂藥物則為50～100 mg/dL。這一入組條件的限制是為確保受試者通過辛伐他汀40 mg/d背景治療能夠達到LDL-C＜70 mg/dL，從而評價在此基礎上加用依折麥布后，將LDL-C進一步下降的心血管獲益是否仍有空間。主要研究終點為復合終點，包括心血管死亡、心肌梗死、因不穩(wěn)定型心絞痛住院、血運重建（隨機后＞30 d）或卒中。

IMPROVE-IT研究共納入18 144例受試者，辛伐他汀單藥組9077例，依折麥布聯(lián)用組9067例，共發(fā)生5314例主要終點事件，中位隨訪時間長達6年。意向性治療（ITT）分析結果顯示，試驗期間辛伐他汀單藥組LDL-C平均水平為69.5 mg/dL，依折麥布聯(lián)合組為53.7 mg/dL，較單藥治療組降低23%。7年主要終點事件發(fā)生率辛伐他汀單藥組為34.7%，依折麥布聯(lián)用組為32.7%，聯(lián)合治療可降低主要終點事件6.4%（P=0.016）。

IMPROVE-IT研究中LDL-C降幅與心血管終點獲益的相關性與26項他汀薈萃分析CTT的LDL-C降低幅度與心血管事件間的線性曲線相匹配，因而IMPROVE-IT研究在心血管獲益方面的結論為：①非他汀類藥物，依折麥布在他汀基礎上可帶來動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）二級預防的更多心血管獲益，其獲益程度與LDL-C降幅間的相關性同他汀并無不同；②在更低的LDL-C水平下（53.7 mg/dL vs. 69.5 mg/dL之間），LDL-C降幅與心血管獲益呈線性關系仍然延續(xù)。

IMPROVE-IT研究的安全性結果同樣值得關注。7年間值得關注的各項安全性指標，如癌癥、肝酶、肌病或橫紋肌溶解及膽囊相關不良事件等，兩組間無差異，依折麥布本身的安全性得到確認。且從側面可以說明，經(jīng)治療后LDL-C本身降到50 mg/dL左右與70 mg/dL的安全性并無顯著差別。從循證醫(yī)學角度提示，LDL-C降至50 mg/dL是安全的，至少可以解除關于LDL-C降低帶來安全性問題的顧慮。

1 IMPROVE-IT研究引發(fā)的思考

IMPROVE-IT研究引起全球巨大關注的焦點在于膽固醇理論是否確立。動脈粥樣硬化性疾病是一組包括冠心病，缺血性卒中及周圍血管疾病在內(nèi)的所有動脈粥樣硬化導致的疾病的總稱[1]（2013 AHA/ACC指南）。人類的動脈粥樣硬化由來已久，在4000年前的木乃伊中使用影像學手段，其中137具尸體中有47具（34%）檢測到動脈粥樣硬化斑塊的存在[2]。可見，動脈粥樣硬化始終伴隨人類。動脈粥樣硬化性疾病的預防思路從上世紀80年代起已很清晰，即從動脈粥樣硬化斑塊發(fā)生發(fā)展的始動因素--膽固醇沉積到動脈壁內(nèi)皮下入手。影響膽固醇沉積到動脈血管內(nèi)皮下的因素很多，如血管內(nèi)皮完整性，氧化應激和炎癥等，然而迄今被證明有效的干預手段只有降低血膽固醇水平。因此，如何降低血膽固醇水平及降低幅度成為動脈粥樣硬化性疾病防治的重點問題。

2 何種手段降低膽固醇水平能夠防治ASCVD

他汀類藥物作為抑制體內(nèi)膽固醇合成的藥物，可有效降低血中LDL-C水平。上世紀90年代“4S研究”以來，他汀類藥物的大量證據(jù)已經(jīng)證明LDL-C降幅和心血管風險的線性相關性[3,4]。隨著證據(jù)的增加，他汀類從一種降低血中LDL-C的藥物衍生出眾多的降脂外作用，例如抗炎，抗血小板等。然而，在他汀類藥物基礎上加用煙酸類、貝特類和膽固醇吸收抑制劑為代表的非他汀類藥物，以其在ASCVD二級預防的證據(jù)不夠充分，臨床價值受到質(zhì)疑。

IMPROVE研究首次顯示，他汀單藥治療、依折麥布/他汀聯(lián)合治療顯著降低LDL-C，從而顯著減少心血管終點事件。需要澄清的問題是，他汀類藥物，或依折麥布聯(lián)合他汀類治療帶來的心血管獲益是源于其降LDL-C的作用，還是某種藥物的獨特作用？2012年發(fā)表的孟德爾隨機對照研究[5]分析了312 321例患者長期暴露于低LDL-C相關的6個基因的9個多態(tài)性的冠心病風險，由基因多態(tài)性導致的LDL-C每降低1 mmol/L，冠心病風險下降54.5%，顯著優(yōu)于他汀治療LDL-C每降低1 mmol/L，冠心病風險下降21%，首次從遺傳學角度闡述了LDL-C與心血管病關系。2014年《新英格蘭醫(yī)學雜志》上發(fā)表的NPC1L1失活突變與LDL-C降低和冠心病風險關系的研究[6]。在7246例歐洲、非洲和南非原著民冠心病患者和14 728例對照中對NPC1L1外顯子進行測序，找到NPC1L1失活相關的突變，并在22 590例冠心病患者和68 412例對照者中驗證。發(fā)現(xiàn)15例攜帶該突變的患者平均LDL-C降低0.31 mmol/L，相對應的冠心病風險降低53%。類似研究[7]還發(fā)現(xiàn)單獨攜帶NPC1L1（依折麥布治療的作用靶點）、HMGCR（他汀治療的作用靶點）基因多態(tài)性導致的低LDL-C狀態(tài)與冠心病風險降低成線性關系，同時攜帶者雙基因多態(tài)性者冠心病風險下降與單獨攜帶相比具有累加效應，從遺傳學角度支持他汀聯(lián)合依折麥布降低LDL-C進一步降低心血管事件的臨床研究結果。以上針對降膽固醇藥物干預靶點的基因研究使膽固醇理論的真實性進一步得到驗證，充分說明能夠降低膽固醇水平的治療就能減少心血管事件風險，是對他汀類多效性作用的挑戰(zhàn)。

除剛發(fā)布結果的IMPROVE-IT研究外，依折麥布聯(lián)合辛伐他汀與安慰劑對照的SHARP研究[8]在CKD患者中證實降低LDL-C使動脈粥樣硬化性心血管事件的風險降低17%。SEAS研究[9]是在主動脈瓣狹窄患者中評價依折麥布10 mg/d與辛伐他汀40 mg/d聯(lián)合治療與安慰劑對比的研究，其主要終點包括主動脈瓣置換等復合心血管事件終點無差異，但次要終點缺血性心血管病風險下降50%。進一步分組分析[10]根據(jù)主動瓣口血流速度將主動脈瓣狹窄分為輕、中和重度（分別為＜2.8 m/s，2.8～3.3 m/s和＜3.3 m/s），其中輕、中度主動脈瓣狹窄組的患者，LDL-C相對應的缺血性心血管事件風險下降47%和36%；而嚴重病變組無明顯獲益。SHARP研究與SEAS研究的亞組分析與CTT薈萃結果一致[11]。結合IMPROVE-IT研究的結果，進一步證實依折麥布降低LDL-C是心血管終點獲益的根本，而非他汀所特有，也再次證實了膽固醇理論。

3 LDL-C在ASCVD的二級預防是否低一些更好

各國血脂指南均將LDL-C作為ASCVD防治的首要目標，但對于ASCVD的二級預防是否LDL-C水平低一些更好已是近十年大型臨床試驗關注的焦點。

他汀問世20年間，其研究一再將LDL-C推向更低的水平，無論從心血管獲益還是安全性方面，一再證明“低一些更好”的理念。CTT薈萃分析[12]覆蓋了從基線LDL-C水平很高的4S研究（4.88 mmol/L）至較低的A to Z研究（2.09 mmol/L）共26項以心血管事件為終點的他汀研究。結果顯示，無論基線LDL-C水平如何，只要降低1 mmol/L的LDL-C，就可帶來20%左右心血管獲益。其中PROVE-IT研究[13]阿托伐他汀80 mg治療組，平均LDL-C水平降至1.4 mmol/L（62 mg/dL），較普伐他汀40 mg治療使LDL-C降至95 mg/dL心血管顯著獲益。說明LDL-C在1.4 mmol/L以上的范圍內(nèi)與心血管獲益呈線性相關關系。

如果繼續(xù)降低LDL-C水平可否繼續(xù)保持與心血管獲益的線性關系，還是像血壓和血糖一樣存在“J”型曲線是降脂領域中的關注焦點。IMPROVE-IT研究中依折麥布與辛伐他汀聯(lián)合治療組強效降低LDL-C達到53 mg/dL，表明至少LDL-C在53 mg/dL以上仍可在ASCVD的二級預防上獲益。同時，并未因LDL-C進一步降低出現(xiàn)癌癥的風險以及臨床相關不良反應的增加，為未來新型降膽固醇藥物進一步降低LDL-C治療的安全性奠定了基礎。

總之，IMPROVE-IT研究可回答以下問題：①降膽固醇手段不重要，降幅更重要，即膽固醇理論的重要性。②LDL-C至少降到53 mg/dL仍有心血管獲益。③在他汀基礎上加用依折麥布將LDL-C降低到70 mg/dL以下是安全的。該研究結果對未來血脂指南中關于非他汀類藥物的定位具有重要的參考，也對未來ASCVD的防治提供重要的研究證據(jù)。

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2014-11-06）

（責任編輯：孫竹）

100085 北京,中國人民解放軍總醫(yī)院老年心血管內(nèi)科

10.3969/j.1674-4055.2015.01.01