翁鴻，鄢金柱，田國(guó)祥，冷衛(wèi)東，夏凌云，曾憲濤

· 循證理論與實(shí)踐 · 論著 ·

牙周病與高血壓發(fā)病相關(guān)性：一項(xiàng)基于觀察性研究的Meta分析

翁鴻，鄢金柱，田國(guó)祥，冷衛(wèi)東，夏凌云，曾憲濤

目的采用Meta分析的方法評(píng)價(jià)牙周病與高血壓的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系。方法計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMbase、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)中公開(kāi)發(fā)表的探討牙周病與高血壓發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的觀察性研究，檢索時(shí)限均為建庫(kù)至2014年3月。由兩位研究者進(jìn)行文獻(xiàn)篩選、提取資料，并按照NOS工具進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)后，采用CMA v2.2軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果最終納入7篇病例-對(duì)照研究和3篇隊(duì)列研究。Meta分析結(jié)果顯示暴露于牙周病可以增加高血壓發(fā)生率1.86倍（OR=1.86，95%CI：1.32～2.62，P＜0.01），敏感性分析顯示結(jié)果穩(wěn)健性較好。亞組分析結(jié)果顯示隊(duì)列研究與美洲人群無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。發(fā)表偏倚為輕度。結(jié)論當(dāng)前證據(jù)表明，牙周病可能是高血壓的一個(gè)有意義的風(fēng)險(xiǎn)因素。鑒于本研究的局限性，應(yīng)進(jìn)一步開(kāi)展相關(guān)研究進(jìn)行驗(yàn)證。

牙周病；高血壓； Meta分析；風(fēng)險(xiǎn)因素

高血壓是動(dòng)脈粥樣硬化、腦卒中、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟?，CHD）、心力衰竭等心腦血管疾病的主要危險(xiǎn)因素，也是心腦血管疾病死亡的主要原因之一[1]，近年來(lái)發(fā)病率呈明顯增加的趨勢(shì)。隨著對(duì)高血壓發(fā)病機(jī)制的深入研究，性別、年齡、吸煙及精神壓力等危險(xiǎn)因素已被確立，但對(duì)這些因素的控制仍不能達(dá)到較佳的防治高血壓的目的。自從牙周病與全身疾病的關(guān)系引起學(xué)者們的興趣與關(guān)注后，牙周病已經(jīng)被Meta分析確立為動(dòng)脈粥樣硬化[2]、腦卒中[3]、CHD[4]、口腔癌[5]等的獨(dú)立的、有意義的危險(xiǎn)因子。近年來(lái)，學(xué)者們開(kāi)始關(guān)注并進(jìn)行闡釋牙周病與高血壓的相關(guān)性[6-8]，臨床流行病學(xué)也進(jìn)行了相關(guān)的研究，但研究結(jié)果卻不甚一致，甚至得出相反的結(jié)論[9-18]。而目前國(guó)內(nèi)僅有一些綜述闡述該相關(guān)性[1,6,7,19]，尚缺乏相關(guān)的Meta分析。因此，本研究遵照MOOSE（Meta-analysis of Observational Studies in Epidemiology）標(biāo)準(zhǔn)[20]對(duì)公開(kāi)發(fā)表的探討牙周病與高血壓相關(guān)性的觀察性研究進(jìn)行Meta分析，以期得出較為客觀的結(jié)論，為高血壓的病因研究和預(yù)防控制提供證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型研究設(shè)計(jì)為隊(duì)列研究、病例-對(duì)照研究和橫斷面研究。研究直接提供了比值比（odds ratio，OR）或危險(xiǎn)比（risk ratio，RR）及其95%可信區(qū)間（confidence interval，CI），或能夠直接從文中提供的數(shù)據(jù)計(jì)算得到。

1.1.2 研究對(duì)象研究對(duì)象為人群，研究主題為探討牙周病與高血壓發(fā)病率，高血壓與牙周病均經(jīng)臨床明確診斷。

1.1.3 暴露因素暴露因素為牙周病。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)為牙周病與高血壓的相關(guān)性。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者，缺乏全文且聯(lián)系作者未回復(fù)者，中、英文外語(yǔ)言發(fā)表者。

1.2 文獻(xiàn)檢索計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)限均為建庫(kù)至2014年3月。同時(shí)，手工檢索納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。中文檢索詞包括：牙周病、牙周炎、高血壓；英文檢索詞包括：periodontal disease、periodontitis、hypertension。如研究報(bào)告不詳或資料缺乏，通過(guò)電子郵箱與作者進(jìn)行聯(lián)系并獲取詳實(shí)的研究資料，以盡量增加納入研究的數(shù)量。

1.3 資料提取由2名評(píng)價(jià)者按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)的篩選及資料的提取，并交叉核對(duì)，若遇爭(zhēng)議則通過(guò)討論解決。內(nèi)容包括第一作者姓名、發(fā)表年份、研究設(shè)計(jì)類型、樣本量、對(duì)照來(lái)源、隨訪時(shí)間、高血壓及牙周病的確診方法、校正因素、方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)資料及相關(guān)數(shù)據(jù)。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)對(duì)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)采用NOS工具[21]進(jìn)行。隊(duì)列研究包括研究人群選擇、組間可比性與結(jié)果測(cè)量三個(gè)方面，病例-對(duì)照研究包括研究人群選擇、組間可比性與暴露因素的測(cè)量三個(gè)方面，均為8個(gè)給分條目，9個(gè)給分點(diǎn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)析首先采用Cochrane Q檢驗(yàn)和I2對(duì)納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.1，即P≤0.1或I2≥50%表明各研究間存在異質(zhì)性，使用隨機(jī)效應(yīng)模型；若P＞0.1且I2＜50%時(shí)，表明各研究間存在異質(zhì)性的可能性小，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。根據(jù)可能出現(xiàn)的異質(zhì)性因素進(jìn)行亞組分析，并采用敏感性分析來(lái)分析檢驗(yàn)結(jié)果的穩(wěn)定性。同時(shí)，采用漏斗圖判斷發(fā)表偏倚，并進(jìn)一步采用Egger線性回歸法進(jìn)行驗(yàn)證，若存在發(fā)表偏倚，則采用剪補(bǔ)法進(jìn)行校正。在行Meta分析之前，采用Zeng等[22]描述的方法將RR轉(zhuǎn)換成OR。所有分析均采用Comprehensive Meta-Analysis（CMA）v2.2軟件[23]進(jìn)行Meta分析，以O(shè)R及其95%CI表示效應(yīng)量。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果初檢出相關(guān)文獻(xiàn)449篇，其中英文252篇，中文197篇。經(jīng)閱讀文題和（或）摘要后排出明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)367篇。然后查找全文，進(jìn)一步進(jìn)行剔除重復(fù)發(fā)表、交叉的及不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最終納入10篇合格研究[9-18]。中文文獻(xiàn)6篇，英文文獻(xiàn)4篇，7篇為病例-對(duì)照研究，3篇為隊(duì)列研究。

2.2 納入研究的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)納入研究的一般情況及質(zhì)量評(píng)價(jià)如表1所示。3篇隊(duì)列研究的隨訪時(shí)間為4～20年，有6篇病例-對(duì)照研究來(lái)自國(guó)內(nèi)，且其中5篇均未進(jìn)行相關(guān)因素的校正。大部分研究質(zhì)量較低，平均NOS得分為5.5分。

2.3 Meta分析結(jié)果因納入研究間異質(zhì)性較大（I2=91.38，P＜0.01），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并。Meta分析結(jié)果顯示，與非暴露于牙周病相比，暴露于牙周病的人群發(fā)生高血壓的風(fēng)險(xiǎn)增加1.86倍（OR=1.86，95%CI：1.32～2.62，P＜0.01，圖1）。對(duì)納入研究逐個(gè)依次剔除行敏感性分析，結(jié)果顯示無(wú)實(shí)質(zhì)性的變化，提示Meta分析結(jié)果穩(wěn)健性較好。

圖1 牙周病與高血壓風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性總體人群森林圖

按照研究類型、對(duì)照組來(lái)源、種族及是否進(jìn)行傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素校正進(jìn)行亞組分析（表2），結(jié)果顯示隊(duì)列研究（OR=1.71，95%CI：0.90～3.28，P=0.1）與美洲人群（OR=1.37，95%CI：0.68～2.76，P=0.38）無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而病例-對(duì)照研究與亞洲人群暴露于牙周病分別可增加高血壓發(fā)生率1.94倍（OR=1.94，95%CI：1.49～2.51，P＜0.001）及1.98倍（OR=1.98，95%CI：1.52～2.57，P＜0.001）。此外，進(jìn)行傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素校正后，暴露于牙周病仍能增加1.93倍（OR=1.93，95%CI：1.13～3.29，P＜0.001）高血壓發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

2.4 發(fā)表偏倚對(duì)納入的10個(gè)研究行漏斗圖分析（圖2），基于隨機(jī)效應(yīng)模型的結(jié)果顯示漏斗圖左右明顯不對(duì)稱，表明該研究存在一定程度的發(fā)表偏倚，行Egger法檢驗(yàn)也證明了這一點(diǎn)（P=0.01）?；陔S機(jī)效應(yīng)模型的剪補(bǔ)法校正結(jié)果顯示，缺失文獻(xiàn)數(shù)量為2篇，校正后的風(fēng)險(xiǎn)降低到1.61倍（OR=1.61，95%CI：1.17～2.21）。

3 討論

3.1 納入研究的特征及質(zhì)量本研究共納入10篇文獻(xiàn)，7篇[9-13,15,16]為病例-對(duì)照研究，3篇[14,17,18]為隊(duì)列-研究，其中6篇[9-13,16]病例-對(duì)照研究為國(guó)內(nèi)發(fā)表的文獻(xiàn)，1篇[15]病例-對(duì)照研究與3篇隊(duì)列研究為國(guó)外發(fā)表的英文文獻(xiàn)。大部分國(guó)內(nèi)研究均未進(jìn)行傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素進(jìn)行校正，NOS質(zhì)量評(píng)價(jià)得分普遍較低，且有2篇[9,10]文獻(xiàn)未報(bào)道牙周病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，1篇[9]文獻(xiàn)未報(bào)道高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)，1篇[10]病例對(duì)照研究未報(bào)告對(duì)照組來(lái)源。國(guó)外發(fā)表的英文文獻(xiàn)質(zhì)量較國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)質(zhì)量高?？傊綧eta分析的總體質(zhì)量不高，平均NOS質(zhì)量評(píng)分為5.5分，因此導(dǎo)致結(jié)果的論證強(qiáng)度有限。

表1 納入研究的一般情況及質(zhì)量評(píng)價(jià)

表2 整體人群及亞組Meta分析結(jié)果

3.2 本研究對(duì)臨床的指導(dǎo)意義牙周病是一組牙周軟組織及支持組織的慢性炎癥反應(yīng)性疾病，其中牙周炎是牙周病的主要類型。因此，高血壓與牙周炎之間可能通過(guò)炎癥反應(yīng)進(jìn)行相連。有研究表明，牙周炎患者血清中C反應(yīng)蛋白（CRP）、白介素6（IL-6）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白介素1β（IL-1β）、環(huán)氧化酶2（COX-2）較健康人顯著升高[24]。牙周組織炎癥反應(yīng)釋放大量促炎因子進(jìn)入血液循環(huán)，通過(guò)影響交感神經(jīng)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）等升高血壓[1]。另一方面，活化的巨噬細(xì)胞在炎癥過(guò)程中分泌大量的白介素1（IL-1）和IL-6等炎癥因子，誘導(dǎo)干細(xì)胞產(chǎn)生大量CRP，并通過(guò)經(jīng)典途徑激活補(bǔ)體系統(tǒng)，產(chǎn)生大量終末蛋白C5b-9，使血管內(nèi)皮造成損傷。血管內(nèi)皮受損后促使TNF-α釋放增加，而TNF-α與IL-6有協(xié)同作用，可以產(chǎn)生免疫復(fù)合物沉積于血管內(nèi)皮，使血管內(nèi)皮進(jìn)一步受損。牙周病另一重要因素為牙周致病菌，而在急性心肌梗死的血栓及動(dòng)脈粥樣硬化的斑塊中都可以檢測(cè)到這一病菌，這些致病菌由于日常行為、醫(yī)療等原因進(jìn)入血液循環(huán)，引起短暫的菌血癥，使血小板聚集，誘導(dǎo)細(xì)胞黏附分子和選擇素P表達(dá)，最終使血管舒張功能障礙。此外，胰島素抵抗（IR）是高血壓形成的重要因素，而牙周炎癥反應(yīng)釋放的TNF-α、IL-6可以通過(guò)干擾胰島素信號(hào)通路介導(dǎo)IR，增加高血壓發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。多項(xiàng)流行病學(xué)研究也顯示暴露于牙周病可以增加高血壓的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。本Meta分析也顯示，暴露于牙周病可以增加1.86倍高血壓發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。但亞組分析結(jié)果顯示，美洲人群暴露于牙周病的高血壓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與美洲國(guó)家口腔衛(wèi)生保健整體水平較高或者膳食結(jié)構(gòu)不同有關(guān)，如亞洲人群有飲茶習(xí)慣，而歐美人群食物多糖和有飲咖啡習(xí)慣。另一方面，國(guó)外發(fā)表的研究均進(jìn)行了傳統(tǒng)因素的校正，因此，這一結(jié)果也有可能是傳統(tǒng)混雜因素的影響。

圖2 牙周病與高血壓發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)總體人群的剪補(bǔ)法漏斗圖

3.3 本研究的局限性及未來(lái)臨床研究的方向本研究納入的文獻(xiàn)均為觀察性研究，且總體質(zhì)量不高，特別是中文研究，在一定程度上影響Meta分析的統(tǒng)計(jì)效能，降低結(jié)果的可信度。此外，本研究檢測(cè)出一定的發(fā)表偏倚，基于隨機(jī)效應(yīng)模型的剪補(bǔ)法校正結(jié)果顯示效應(yīng)值降低為1.61倍，說(shuō)明有一定的陰性結(jié)果研究未發(fā)表，對(duì)本研究結(jié)果存在一定的影響。由于Meta分析屬于二次分析，自身有一定局限性。驗(yàn)證人類疾病病因最具說(shuō)服力的為人體前瞻性宏觀研究，理想的前瞻性病因?qū)W研究方法為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，因此，有必要開(kāi)展對(duì)牙周病的干預(yù)來(lái)防治高血壓的高質(zhì)量臨床研究。

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Correlation between periodontal disease and hypertension risk: a Meta-analysis based on observational studies

WENG Hong*, YAN Jin-zhu, TIAN Guo-xiang, LENG Wei-dong, XIA Ling-yun, ZENG Xian-tao.*Department of Stomatology, Taihe Hospital, Hubei University of Medicine, Shiyan 442000, China.

ObjectiveTo review the relationship between periodontal disease and hypertension risk by applying Meta-analysis.MethodsThe databases of PubMed, EMbase, CBM, CNKI and WanFang Database were retrieved for collecting the observational studies about the relationship between periodontal disease and hypertension risk from database establishing time to Mar. 2014. All studies were screened, extracted and reviewed according to NOS tool by 2 researchers, and then given a Meta-analysis by using CMA v2.2 software.ResultsThere were finally 7 case-control studies and 3 cohort studies included. The results of Meta-analysis showed that periodontal disease improved the incidence of hypertension by 1.86 times (OR=1.86, 95%CI: 1.32-2.62, P＜0.01), and sensitivity analysis showed that the results were stable. The subgroup analysis showed that cohort studies and American people were not significant. Publication bias was mild.ConclusionPeriodontal disease might be a significant risk factor to hypertension based on current evidence. Due to the limitation of this Meta-analysis, the results should be confirmed in the future.

Periodontal disease; Hypertension; Meta-analysis; Risk factors

R541.4

A

1674-4055(2015)01-0016-04

2014-05-17）

（責(zé)任編輯：曾憲濤）

湖北省教育科學(xué)“十二五”規(guī)劃2012年度重點(diǎn)課題(2012A050),湖北省高等學(xué)校2013年省級(jí)大學(xué)生創(chuàng)新訓(xùn)練計(jì)劃項(xiàng)目(201313249001),武漢大學(xué)“985”工程建設(shè)項(xiàng)目2014-2015年度專項(xiàng)資金,太和醫(yī)院2014年循證醫(yī)學(xué)“苗圃基金”項(xiàng)目(EBM2014010)

442000 十堰,湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬太和醫(yī)院口腔醫(yī)學(xué)中心(翁鴻,冷衛(wèi)東,夏凌云,曾憲濤),循證醫(yī)學(xué)與臨床研究中心(翁鴻,鄢金柱,曾憲濤),血管疾病臨床與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心(曾憲濤);北京軍區(qū)總醫(yī)院干四科(田國(guó)祥);武漢大學(xué)中南醫(yī)院循證與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心(曾憲濤)

曾憲濤,E-mail:zengxiantao1128@163.com

10.3969/j.1674-4055.2015.01.05