張智慧 張永軍 全淑燕

(石河子大學(xué)藥學(xué)院，新疆 石河子 832002)

老年人應(yīng)用辛伐他汀安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

張智慧 張永軍1全淑燕2

(石河子大學(xué)藥學(xué)院，新疆 石河子 832002)

目的 系統(tǒng)評(píng)價(jià)辛伐他汀用于老年人的安全性。方法 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMBASE、Cochrane Library、CBM、CNKI、VIP和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù),檢索時(shí)間均從建庫(kù)至2014年10月。獲得老年人辛伐他汀安全性評(píng)價(jià)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)研究和病例報(bào)告。RCT文獻(xiàn)采用Rev-Man 5.1軟件進(jìn)行Meta分析,余文獻(xiàn)采用描述性分析。結(jié)果 檢出符合納入標(biāo)準(zhǔn)的RCT文獻(xiàn)45篇，病例報(bào)告27篇。①RCT文獻(xiàn)結(jié)果:老年患者使用辛伐他汀的不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)、皮疹、肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高、肌肉骨骼系統(tǒng)不良反應(yīng)和神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。辛伐他汀60 mg肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高發(fā)生率明顯高于辛伐他汀20 mg，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，10 mg與20 mg、20 mg與40 mg辛伐他汀以及辛伐他汀與其他他汀類藥物的胃腸道反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)和皮疹等發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。②病例報(bào)告分析結(jié)果:11例確定為辛伐他汀導(dǎo)致的不良反應(yīng)，14例很有可能，5例可能。結(jié)論 老年患者使用辛伐他汀的不良反應(yīng)發(fā)生率低，安全性較好，但與某些藥物存在不良相互作用，需關(guān)注其相互作用，開(kāi)展進(jìn)一步研究。

辛伐他?。话踩?/p>

辛伐他汀為新型調(diào)血脂藥，屬于3-羥基3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-COA)還原酶抑制劑，目前在臨床上廣泛用于高脂血癥、冠心病等的治療。納維亞辛伐他汀生存研究證明辛伐他汀可帶來(lái)明顯的臨床益處〔1〕，證明了其有效性和安全性。但是目前對(duì)其安全性的擔(dān)憂和爭(zhēng)議仍然存在，有研究表明，老年人群的辛伐他汀藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)與健康年輕受試者是有區(qū)別的〔2〕。本研究系統(tǒng)評(píng)價(jià)辛伐他汀用于老年患者的安全性。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 按照PICOS原則，同時(shí)符合以下納入條件：①年齡≥60歲老年人；②干預(yù)措施：辛伐他汀，劑量和療程不限；③對(duì)照組：安慰劑，其他藥物或無(wú)對(duì)照；④結(jié)局指標(biāo)：藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率，不良反應(yīng)的類型；⑤研究類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)和病例報(bào)告；⑥語(yǔ)言：中英文；⑦排除聯(lián)合用藥、缺乏安全性信息和無(wú)法單獨(dú)提取老年人資料的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索與篩選

1.2.1 數(shù)據(jù)庫(kù)及其他資源 英文數(shù)據(jù)庫(kù)：PubMed、EmBase、Cochrane Library；中文數(shù)據(jù)庫(kù)：中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)光盤數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、中國(guó)維普科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索時(shí)間均從建庫(kù)至2014年10月。

1.2.2 文獻(xiàn)檢索策略 英文檢索詞：simvastatin、synvinolin、MK-733、zocor、aged、elder、oldest old、nonagenarian、octogenarian、centenarian；中文檢索詞：辛伐他汀、老年。根據(jù)具體數(shù)據(jù)庫(kù)要求,將檢索詞組合成不同的檢索式。按照預(yù)先制訂的檢索策略獲得檢索結(jié)果，按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) RCT按照Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦采用的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具，包括6項(xiàng)：隨機(jī)分配方法、分配隱藏、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告研究結(jié)果和其他偏倚來(lái)源〔3，4〕，評(píng)價(jià)結(jié)果以偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖展示；病例報(bào)告,因目前尚無(wú)偏倚評(píng)價(jià)的統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn),不進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.4 資料提取 提取內(nèi)容主要包括：①納入文獻(xiàn)基本信息：作者、發(fā)表時(shí)間、研究實(shí)施國(guó)家、研究設(shè)計(jì)類型和樣本量；②研究對(duì)象:年齡、診斷；③干預(yù)措施:藥物名稱、劑量和療程等情況；④偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)相關(guān)內(nèi)容；⑤結(jié)局指標(biāo)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan5.1軟件進(jìn)行Meta分析。對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析,采用M-H檢驗(yàn)分析統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性。

2 結(jié) 果

2.1 入選文獻(xiàn)一般特征 初檢出文獻(xiàn)4 912篇。閱讀題目以及摘要,排除重復(fù)、非中英文及無(wú)關(guān)文獻(xiàn)后初篩出118篇,進(jìn)一步閱讀全文，依據(jù)納入RCT文獻(xiàn)45篇〔5～49〕，病例報(bào)告27篇〔50～76〕，辛伐他汀上市后不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)1篇。45篇RCT文獻(xiàn)〔5～49〕符合納入標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)入系統(tǒng)評(píng)價(jià)，共納入老年患者8 433例，年齡60～97歲，試驗(yàn)組4 013例,對(duì)照組4 420例。辛伐他汀用法為每次2.5、10、20、40、60 mg，1次/d，晚飯后服用，療程4 w至5年。對(duì)照組干預(yù)包括空白、其他他汀類和安慰劑。所有文獻(xiàn)均報(bào)告在保證疾病的基本治療上不加用其他降脂藥物。

2.2 文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 納入的45篇RCT文獻(xiàn)中，9篇〔6,10,15,16,25,27,29,35,48〕報(bào)告了隨機(jī)序列產(chǎn)生方法，26篇〔5,7～9,11～14,17,19～23,26,31,32,36～40,44,45,47,49〕提及隨機(jī)分組，但未報(bào)告具體方法；4篇〔9,10,29,48〕報(bào)告了分配隱藏；3篇〔26,29,48〕采用了盲；45篇〔5～49〕文獻(xiàn)數(shù)據(jù)均是完整的。

2.3 辛伐他汀與安慰劑不良反應(yīng)的比較 3篇文獻(xiàn)〔46～48〕報(bào)道了辛伐他汀組和安慰劑組的不良反應(yīng)，共納入老年患者316例，其中辛伐他汀組176例，安慰劑組140例。其中2篇〔46，47〕報(bào)告了辛伐他汀組和安慰劑組的不良反應(yīng)，辛伐他汀組18例，安慰劑組14例患者發(fā)生了不良反應(yīng)；還有1篇〔48〕主要報(bào)告辛伐他汀與安慰劑比較，辛伐他汀會(huì)對(duì)老年患者產(chǎn)生不良的情緒反應(yīng)。

2.4 不同劑量的辛伐他汀安全性比較的Meta分析 11篇〔21,24,26,27,30,33,35,37,42,45,46〕為辛伐他汀10 mg與辛伐他汀20 mg對(duì)照,12篇〔5,9,10,12,14,18,22,23,28,33,40,44〕為辛伐他汀20 mg與辛伐他汀40 mg對(duì)照,3篇文獻(xiàn)〔8,20,35〕為辛伐他汀20 mg與辛伐他汀60 mg對(duì)照。

2.4.1 胃腸道反應(yīng) 辛伐他汀10 mg組和辛伐他汀20 mg組分別報(bào)道25和36例胃腸道反應(yīng)；辛伐他汀20 mg組與辛伐他汀40 mg組分別報(bào)道27和38例胃腸道反應(yīng)；辛伐他汀20 mg組與辛伐他汀60 mg組均沒(méi)有報(bào)道胃腸道反應(yīng)。Meta分析結(jié)果顯示辛伐他汀20 mg組胃腸道反應(yīng)發(fā)生率與辛伐他汀10 mg組、辛伐他汀40 mg組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表1。

2.4.2 肌肉酸痛 辛伐他汀10 mg組與20 mg組分別報(bào)道8例和13例肌肉酸痛；辛伐他汀20 mg與40 mg組分別報(bào)道6和13例肌肉酸痛〔33〕；辛伐他汀20 mg組與60 mg組分別報(bào)道了0例和5例〔7，34〕。Meta分析結(jié)果顯示,辛伐他汀20 mg組與10、40、60 mg組肌肉酸痛的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表1。

2.4.3 皮疹 辛伐他汀10 mg組與20 mg組分別報(bào)道5例和6例皮疹；辛伐他汀20 mg組與40 mg組各報(bào)道1例皮疹。Meta分析結(jié)果顯示,辛伐他汀10 mg組與20 mg組皮疹發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表1。

2.4.4 肝轉(zhuǎn)氨酶升高 辛伐他汀10 mg組與20 mg組分別報(bào)道5和9例肝轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，經(jīng)對(duì)癥治療后恢復(fù)正常；辛伐他汀20 mg組與60 mg組分別報(bào)道了天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)或(和)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)升高21例和63例，其中超過(guò)上限3倍的分別為2例和27例，需要停藥治療才能恢復(fù)正常。Meta分析結(jié)果顯示,辛伐他汀10 mg組和辛伐他汀20 mg組肝酶升高發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；辛伐他汀60 mg組肝酶升高的發(fā)生率顯著高于辛伐他汀20 mg組，二者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

2.4.5 神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng) 辛伐他汀10 mg組與20 mg組分別報(bào)道2和4例頭暈或頭痛，較輕微，均為一時(shí)性不良反應(yīng)；20 mg與40 mg組分別報(bào)道了12例和16例頭暈或頭痛。Meta分析結(jié)果顯示,兩組神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

2.4.6 辛伐他汀與其他他汀類安全性比較的Meta分析 辛伐他汀與阿托伐他汀、瑞舒伐他汀的文獻(xiàn)分別有7和6篇，Meta分析結(jié)果顯示,辛伐他汀組與阿托伐他汀組、瑞舒伐他汀組的所有不良反應(yīng)的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義與普伐他汀、匹伐他汀和洛伐他汀的文獻(xiàn)各1篇(因數(shù)據(jù)量小，無(wú)法進(jìn)行Meta分析)。見(jiàn)表1。

表1 辛伐他汀不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析

2.5 病例報(bào)告 符合納入標(biāo)準(zhǔn)的病例報(bào)道27篇〔50～76〕，其中中國(guó)11篇，美國(guó)5篇，德國(guó)3篇，法國(guó)、意大利、西班牙、沙特阿拉伯、愛(ài)爾蘭、葡萄牙、巴西和英國(guó)各1篇。共報(bào)道老年人辛伐他汀不良反應(yīng)30例，年齡66～88歲，辛伐他汀的用法為每次10、20、40、80 mg，1次/d，療程2 w至7年不等。一般不良反應(yīng)包括肝轉(zhuǎn)氨酶酶升高超過(guò)正常值上限的3倍4例，其中1例〔74〕留有后遺癥。2例〔53,68〕皮膚疾病包括慢性光線性皮炎和紅斑狼瘡性疹各1例。血小板減少癥〔56〕、黃疸〔64〕、多神經(jīng)癥〔72〕各1例。嚴(yán)重不良反應(yīng)肌肉骨骼系統(tǒng)的不良反應(yīng)21例，包括19例為橫紋肌溶解，其中2例〔65,67〕死亡，皮肌炎以及無(wú)癥狀的胞體肌病各1例。

2.5.1 辛伐他汀與不良反應(yīng)因果關(guān)聯(lián)性 30例病例報(bào)告中，根據(jù)WHO推薦的因果關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示，11例〔51,59～61,65～70,75〕確定為辛伐他汀導(dǎo)致的不良反應(yīng)，14例〔50,55～58,62～64,71,73～75〕很有可能，5例〔52～54,73〕可能。

2.5.2 橫紋肌溶解癥 21例老年患者中，男5例，女16例；年齡<70歲3例，>70歲18例。所有老年患者均患有兩種或兩種以上需長(zhǎng)期治療的慢性疾病，以冠心病、糖尿病、高血壓、高脂血癥等為主。發(fā)生橫紋肌溶解的19例患者，女15例，男4例，其中合并糖尿病5例，慢性腎功能損害4例，甲狀腺功能減退3例，2例行膽囊切除手術(shù)。劉曉凱〔65〕和田芳琳〔67〕各報(bào)道橫紋肌溶解1例，均死亡。兩名患者都為女性，年齡分別為79歲和82歲，患有除冠心病和高血壓外，均患有糖尿病。使用辛伐他汀20 mg/d 1個(gè)月左右，出現(xiàn)肌酶激酶(CK)升高，超過(guò)正常值10倍以上，并伴有不同程度的腎衰竭，之后均因搶救無(wú)效死亡。

3 討 論

辛伐他汀與安慰劑比較研究中，Morales等〔48〕對(duì)于老年人辛伐他汀的研究角度比較特別,他將80位老年志愿者隨機(jī)分為辛伐他汀組與安慰劑組，用藥12 w，觀察老年人情緒的變化，研究結(jié)果表明辛伐他汀會(huì)對(duì)老年人產(chǎn)生不良的情緒。但因?yàn)闃颖玖啃。抑驹刚呔鶃?lái)自美國(guó)的老年患者，故結(jié)果需要進(jìn)一步的研究證據(jù)，并不能外推至中國(guó)的老年人患者。本文發(fā)現(xiàn)不同劑量的辛伐他汀用于老年人，高劑量辛伐他汀可能導(dǎo)致藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率增高。

不良反應(yīng)病例報(bào)告對(duì)發(fā)現(xiàn)藥物嚴(yán)重不良反應(yīng)有重要作用。本研究收集到的文獻(xiàn)顯示,老年人使用辛伐他汀的藥物不良反應(yīng)多為肌肉骨骼系統(tǒng)的不良反應(yīng)，且橫紋肌溶解占多數(shù)。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)發(fā)布了關(guān)于辛伐他汀(包括含辛伐他汀的復(fù)方藥)與胺碘酮合用可能增加發(fā)生橫紋肌溶解的風(fēng)險(xiǎn)，英國(guó)藥物管理局(MHRA)也發(fā)布了辛伐他汀與某些藥物聯(lián)合使用的配伍禁忌與最佳的劑量等，并結(jié)合本研究的結(jié)果，或可能提示發(fā)生橫紋肌溶解的風(fēng)險(xiǎn)因素包括以下幾點(diǎn)：①年齡>70歲老年患者；②女性老年患者的發(fā)生率可能高于男性老年患者；③患有多種疾病的老年患者；④伴有糖尿病、慢性腎功能不全或甲狀腺功能減退等疾病的老年患者；⑤服用辛伐他汀時(shí)做手術(shù)的老年患者；⑥多種藥聯(lián)合使用的老年患者。

他汀類藥物導(dǎo)致橫紋肌溶解的發(fā)生率約1/1 000 000〔77〕,而辛伐他汀導(dǎo)致橫紋肌溶解較其他他汀類的發(fā)生率更高〔59〕。并且有研究提到，亞洲人更易發(fā)生〔73,74〕。雖然相關(guān)報(bào)告未提供風(fēng)險(xiǎn)和利益評(píng)估的研究數(shù)據(jù),但仍對(duì)辛伐他汀的臨床應(yīng)用有一定的提示作用，將來(lái)的研究首先需要關(guān)注辛伐他汀與某些藥物聯(lián)用會(huì)增加不良反應(yīng)的可能或加重不良反應(yīng)，其次，關(guān)注高齡老人，尤其是女性高齡老人，雖然病例報(bào)告和各國(guó)監(jiān)督管理機(jī)構(gòu)都有提示，但對(duì)于藥物聯(lián)用會(huì)多大程度增加或加重不良反應(yīng)，高齡老人發(fā)生橫紋肌溶解等不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)又會(huì)增加多少，都需要進(jìn)一步的研究提供可靠地證據(jù)。

本研究可能存在以下偏倚:①目前隊(duì)列研究和病例對(duì)照研究是評(píng)估藥物安全性較好的研究設(shè)計(jì),可評(píng)估藥物與不良反應(yīng)的因果關(guān)系；但本研究?jī)H檢索到1篇〔4〕老年人使用辛伐他汀的相關(guān)研究，且樣本量小，失訪率高；②本研究納入的45篇RCT文獻(xiàn),質(zhì)量偏低,且均未報(bào)告資助來(lái)源,無(wú)法判斷是否存在潛在的利益沖突；③研究只納入了中英文文獻(xiàn)，可能存在偏倚。

綜上所述，辛伐他汀用于老年人是安全的，不良反應(yīng)發(fā)生率低，且絕大部分較輕微。但是在高劑量、高齡、合并用藥等多種因素影響下也可能發(fā)生橫紋肌溶解癥等嚴(yán)重的不良反應(yīng)。同時(shí)存在以上諸多問(wèn)題時(shí)，應(yīng)用應(yīng)慎重對(duì)待。

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〔2015-12-20修回〕

(編輯 苑云杰/曹夢(mèng)園)

張永軍(1972-)，男，主任藥師，碩士生導(dǎo)師，主要從事臨床藥學(xué)研究。

張智慧(1989-)，女，碩士，藥師，主要從事臨床藥學(xué)研究。

R9

A

1005-9202(2017)11-2777-05；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.11.081

1 石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院藥劑科 2 四川大學(xué)華西藥學(xué)院