梁忠 王可敬 趙堅強 趙明

甲狀腺微小乳頭狀癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移特征及其影響因素分析

梁忠 王可敬 趙堅強 趙明

目的 分析甲狀腺微小乳頭狀癌（papillary thyroid micorcarcinoma，PTMC）中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的臨床特征，并對其影響因素進行多因素分析。方法 收集2007年1月至2009年12月488例經(jīng)術(shù)后病理證實為PTMC患者的臨床資料以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，分析PTMC臨床病理特征、腫瘤位置與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)性,并采用logistic回歸法對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響因素進行多因素分析。結(jié)果 在488例經(jīng)術(shù)后病理證實為PTMC患者中，132例（27.0%）發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，均未發(fā)現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移。II、III、IV、V區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為11.4%，低于VI區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率16.0%（P＜0.01）。腺外侵犯組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率明顯高于無腺外侵犯組（χ2=75.892，P＜0.01）。多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示腺體外累犯和腫瘤位置為影響淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立的影響因素。結(jié)論 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是腫瘤分期的重要組成，腺體外累犯和腫瘤位置為影響淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立的影響因素，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的特征對于PTMC的治療具有重要的參考價值。

甲狀腺微小癌 淋巴結(jié) 轉(zhuǎn)移

甲狀腺微小乳頭狀癌（papillary thyroid micorcarcinoma,PTMC）是甲狀腺癌的一種特殊亞型,其原發(fā)腫瘤最大徑≤1.0cm,發(fā)病較隱蔽。由于高分辨率B超的廣泛使用和細針穿刺技術(shù)的提高，近年來PTMC的發(fā)病率有所上升。隨著TNM分期系統(tǒng)不斷更新，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的重要性在甲狀腺癌治療中愈發(fā)突出。甲狀腺癌的預后因素包括患者年齡、性別、腫瘤是否多發(fā)或雙側(cè)甲狀腺發(fā)生、腺外侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠處轉(zhuǎn)移等因素[1]。頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是PTMC主要的轉(zhuǎn)移方式,也是影響PTMC患者預后的重要因素[2-3]。為探索淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的特征并篩選出影響淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高危因素，我們對本院收治的488例PTMC患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移特征進行統(tǒng)計，并采用logistic回歸法進行多因素分析，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 2007年1月至2009年12月我院收治首次手術(shù)的甲狀腺患者780例，其中488例（68.2%）經(jīng)術(shù)后病理證實為PTMC。男73例，女415例；年齡17～73（45.1±9.4）歲，≥45歲369例，＜45歲119例。

1.2 方法

1.2.1 術(shù)前檢查 所有患者術(shù)前均行B超及CT檢查，術(shù)前評估甲狀腺腫塊位置及數(shù)目，中央?yún)^(qū)（Ⅵ區(qū)，中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)的含義：包括甲狀腺周圍淋巴結(jié)、氣管前及氣管旁淋巴結(jié)、環(huán)甲膜前淋巴結(jié)，其外側(cè)界為頸動脈鞘的內(nèi)側(cè)緣，上界為舌骨，下界為胸骨切跡）及側(cè)頸部（Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ區(qū)）淋巴結(jié)情況。

1.2.2 頸淋巴結(jié)臨床評價標準 臨床頸淋巴結(jié)陰性(cN0)評定標準參照Kowalski等[4]提出的頸淋巴結(jié)臨床評價標準：（1）臨床檢查未觸及腫大淋巴結(jié)或腫大淋巴結(jié)最大直徑＜2cm，質(zhì)地柔軟；（2）影像學檢查未見腫大淋巴結(jié)或腫大淋巴結(jié)最大直徑＜1cm，或者最大直徑1～2cm，但無中心性液化壞死、周邊強化和結(jié)旁脂肪間隙消失等；（3）缺乏影像學資料者以觸診為準。任一區(qū)域淋巴結(jié)陽性即為淋巴強轉(zhuǎn)移。

1.2.3 手術(shù)方式 對于單側(cè)cN0PTMC患者采用單側(cè)甲狀腺腺葉切除+峽部切除+同側(cè)Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)，對于雙側(cè)cN0PTMC患者采用雙側(cè)甲狀腺腺葉切除+峽部+雙側(cè)Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)。依據(jù)以上條件評估，488例患者中376例行甲狀腺腺葉及峽部切除并同側(cè)Ⅵ區(qū)淋巴清掃術(shù)，112例行全甲狀腺切除及一側(cè)或雙側(cè)Ⅵ區(qū)淋巴清掃術(shù)，36例同期行一側(cè)或雙側(cè)頸部改良頸淋巴清掃術(shù)，清掃范圍為Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ區(qū)。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS16.0統(tǒng)計軟件，測得連續(xù)型變量采用表示，PTMC不同臨床病理特征間的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率的比較采用χ2檢驗，采用logistic回歸法對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響因素進行多因素分析。

2 結(jié)果

2.1 PTMC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況 在488例經(jīng)術(shù)后病理證實為PTMC患者中，132例（27.0%）發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，所有患者均未發(fā)現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移。根據(jù)第7版AJCC TNM分期標準，所有患者中N1a為106例，N1b為26例；77例年齡＞45歲的患者因T4和(或)N1被分為Ⅲ期到Ⅳ期，Ⅳ期共有52例，具有N1分期患者有32例。

2.2 PTMC臨床病理特征與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)性 見表1。

由表1可見，＜45歲患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率明顯高于≥45歲患者（P＜0.01）。腺體外侵犯者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率明顯高于無腺體外侵犯，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。

2.3 腫瘤位置與區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移單因素分析 見表2。

由表2可見，腫瘤位于甲狀腺上極組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率明顯低于中極組和下極組，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），其中腫瘤位于中級組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率低于下極組（P＜0.01）。3組中Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率明顯高于同組Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ區(qū)，差異均具有統(tǒng)計學意義（均P＜0.01）。3組中總體Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為11.4%（56例），低于Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率16.0%（78例），差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。

2.4 影響淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)因素的多因素logistic回歸分析結(jié)果 見表3。

表1 PTMC臨床病理特征與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)性[例（%）]

表2 腫瘤位置與區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移單因素分析[例(%)]

表3 影響淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)因素的多因素logistic回歸分析結(jié)果

由表3可見，腺體外累犯和腫瘤位置為影響淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立的影響因素，其中有腺體外侵犯者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風險是無腺外體侵犯者的2.875倍（95%CI= 1.903～5.137）。

3 討論

近年來甲狀腺癌發(fā)病率持續(xù)升高，據(jù)美國NCI的SEER數(shù)據(jù)庫資料顯示，甲狀腺癌的發(fā)病率由1975年的5.0/10萬增至2003年的12.2/10萬[3]。盡管有研究發(fā)現(xiàn)直徑超過4cm的甲狀腺癌和伴局部和遠處轉(zhuǎn)移的發(fā)病率有所增加[5]，但毫無疑問小體積甲狀腺癌發(fā)病率增加更為明顯，Davies等[6]報道美國1988—2002年新發(fā)甲狀腺癌病例中87%腫瘤＜2cm，49%為TMC患者。這一變化反映隨著大眾對甲狀腺癌認識提高和影像檢查的普遍開展，更多亞臨床甲狀腺腫瘤能夠被早期診斷。

分化型甲狀腺癌頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率。本組資料顯示488例PTMC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為27.0%，與文獻報道相似[7]。男性與女性組之間、腫瘤直徑≤5mm與5～10mm組之間淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率無統(tǒng)計學差異。年齡≥45歲組與＜45歲組之間、腫瘤腺外侵犯組與未侵犯組之間淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率有統(tǒng)計學差異?？梢娏馨徒Y(jié)的轉(zhuǎn)移情況與患者的性別、腫瘤大小無關(guān)，與年齡及腫瘤原發(fā)灶的分期有關(guān)，年齡＜45歲及腫瘤局部外侵有更高的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率。在本組研究中，有90例患者腫瘤單純侵犯包膜，但其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率與無累犯包膜者組的差異無統(tǒng)計學意義，根據(jù)AJCC TNM分期，局限累及包膜應可歸為T2，但其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與T1分期無統(tǒng)計學差異，是否提示在臨床上局限累及包膜不應作為腫瘤轉(zhuǎn)移的危險因素考慮，有待進一步研究。

頸中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)是甲狀腺的前哨淋巴結(jié)，初診臨床淋巴結(jié)陰性的患者術(shù)后確診為中央?yún)^(qū)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率高達50%左右[8-9]，因此有學者主張cN0期的分化型甲狀腺癌患者行頸中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)。本組資料顯示在研究病例中，中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高達27.0%，因此我們認為同期行中央?yún)^(qū)淋巴清掃是必須的，無論手術(shù)中是否探及明顯腫大淋巴結(jié)，預防性Ⅵ區(qū)頸淋巴清掃，可以使陽性淋巴結(jié)臨床未檢出者及具有潛在淋巴結(jié)復發(fā)風險的分化型甲狀腺癌患者從中獲益[10-11]。并且手術(shù)在達到根治的目的同時并未明顯影響到頸部的功能和外形，并且可以避免再次行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃時難以徹底和因瘢痕反應而致喉返神經(jīng)損傷。

Ito等[12]對162例PTMC患者進行為5～8年的隨訪，隨訪期間70%的患者腫瘤體積無改變，只有10.2%的患者出現(xiàn)腫瘤增大超過10mm，1.2%的患者出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。他們認為PTMC的生物學行為良性，可以選擇密切觀察非手術(shù)治療。但有研究報道少數(shù)患者因遠處轉(zhuǎn)移死亡[13]。但從本組資料來看，所有452例無腺外侵犯者（包括90例單純侵襲包膜），36例腺外侵犯淋巴清掃患者中132例有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，而36例腺外侵犯淋巴清掃中有31例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其中包括外側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，可見PTMC生物學行為并非完全“良性”。本組資料淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率有腺外侵犯者高達86%，并有部分患者因腫瘤累及腺外組織而一并切除，通過多因素logistic回歸分析腺體外累犯影響淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立的影響因素，可見具有高淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率的原發(fā)病灶需行更為合理的手術(shù)治療，并且結(jié)合我院臨床經(jīng)驗，往往術(shù)后原發(fā)灶及淋巴結(jié)復發(fā)進行131I治療效果并不理想，首次手術(shù)的徹底性是十分重要的。

PTMC行手術(shù)治療已達成共識，但手術(shù)切除范圍一直爭議較大。國內(nèi)在分化型甲狀腺癌手術(shù)治療方面較歐美國家相對保守,同樣的態(tài)度反映在PTMC的治療上。對PTMC的處理模式和國內(nèi)的處理相同即行病灶側(cè)甲狀腺腺葉切除,如合并對側(cè)葉甲狀腺癌或雙葉多灶性病變者,行全甲狀腺切除術(shù)[14]。然而，當在某些方面甲狀腺微小癌成為晚期腫瘤時，那它將來一定會具有對患者生命有威脅的潛力[15]。比較已知的不良預后因素和本研究的結(jié)果，我們發(fā)現(xiàn)77例年齡＞45歲的患者因T4和/或N1被分為Ⅲ期到Ⅳ期，而Ⅳ期有52例，具有N1分期患者有32例。可見盡管甲狀腺微小癌有更小的腫瘤直徑，但是仍頻繁地出現(xiàn)較晚期的患者。目前TNM分期系統(tǒng)中N1被分為N1a和N1b，在年齡＞45歲的患者中，甚至沒有遠處轉(zhuǎn)移也可以定義為Ⅳ期。這一點說明對于腫瘤的分期淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移比腫瘤的大小更重要。根據(jù)第7版AJCC的TNM分期結(jié)合本研究分析結(jié)果，N1b分期患者有26例。這表明所有病例中僅有5.33%N1b分期患者?？梢妼谞钕傥⑿“┛傮w來講，遠距離淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移并不常見。

本組資料中甲狀腺腫瘤位于甲狀腺上極組其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率低于中級組及下極組，中級組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率亦低于下極組，提示腫瘤位置和淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移具有一定的相關(guān)性。通過多因素logistic回歸分析，得出腫瘤位置為影響淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立的影響因素。對于日益?zhèn)€體化治療趨勢，如果在術(shù)中探查中央?yún)^(qū)未及明顯淋巴結(jié)是否可暫不行清掃，從何獲得更低的手術(shù)并發(fā)癥值得探討。本研究因隨訪時間較短沒有隨訪分析不同中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率和外側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率的關(guān)系。

綜上所述，PTMC盡管腫瘤直徑較小，但在一些患者仍表現(xiàn)出晚期腫瘤所具有的特征，腺體外累犯和腫瘤位置為影響淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立影響因素。常規(guī)Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)清掃能有效切除臨床未檢出但潛在轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)。而淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是腫瘤分期的重要組成，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的特征對于PTMC的治療具有重要的參考價值。

[1]Papaleontiou M,Haymart M R.New insights in risk stratification of differentiated thyroid cancer[J].Current Opinion in Oncology, 2014,26(1):1-7.

[2]Leboulleux S,Rubino C,Baudin E,et al.Prognostic factors forpersistent or recurrent disease of pap illary thyroid carcinoma withneck lymph node metastases and/or tumor extension beyond thethyroid cap sule at initial diagnosis[J].Clin Endocrinol Met, 2005,90(10):5723-5729.

[3]Hayat M J,Howlader N,Reichman M E,et al.Cancer statistics, trends,and multiple primary cancer analyses fromthe Surveillance,Epidemiology,and End Results(SEER)Program[J].Oncologist,2007,12(1):20-37.

[4]Kowalski L P,Bagietto R,Lara J R,et al.Prognostic significance of the distribution of neck nodemetastasis from oral carcinoma [J].Head Neck,2000,22(3):207-214.

[5]Chen A Y,Jemal A,Ward E M.Increasing incidence of differentiatedthyroid cancer in the United States,1988-2005[J].Cancer, 2009,115(16):3801-3807．

[6]Davies L,Welch H G.Increasing incidence of thyroid cancer in the United States[J].JAMA,2006,295(18):2164-2167．

[7] 李治,屈新才,程波,等.乳頭狀甲狀腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移特點與中央組淋巴結(jié)清掃的臨床意義[J].中華外科雜志,2008,46(18):1407-1409．

[8] 鄢丹桂,張彬,王軍軼,等.甲狀腺乳頭狀癌cN0患者中央?yún)^(qū)淋巴轉(zhuǎn)移的研究[J].中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志,2010,45(11):891-894．

[9] 傅錦業(yè),吳毅,王卓穎,等.未發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的甲狀腺乳頭狀癌中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃的臨床病理分析[J].中華外科雜志,2007,45(7):470-472.

[10]李治,屈新才,程波,等.乳頭狀甲狀腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移特點與中央組淋巴結(jié)清掃的臨床意義[J].中華外科雜志,2008,46(18):1407-1409．

[11]溫樹信,王斌全.分化型甲狀腺癌的預防性頸中央?yún)^(qū)淋巴清掃術(shù)適應證探討[J].中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志,2011,46(11):952-953．

[12]Ito Y,Uruno T,Nakano K.An observation trial without surgical treatment in patients with papillary microcarcinoma of the thyroid[J].Thyroid,2003,13(4):381-387．

[13]王深明.甲狀腺微小癌的手術(shù)治療[J].中國實用外科雜志,2009,24 (10):583.

[14]Yasuhiro I,Takashi U,Yuuki T,et al.Papillary microcarcinomas of the thyroid with preoperatively detectable lymph node metastasis show significantly higher aggressive characteristics on immunohistochemical examination[J].Oncology,2005,68: 87-96.

[15]Pearce E,Braverman L.Papillary thyroid microcarcinoma outcomes and implications for treatment[J].J Clin Endocrinol Metab,2004,89:3710-3712.

Clinical features of lymph node metastasis of thyroid papillary microcarcinoma and its related factors

LIANG Zhong，WANG Kejing，ZHAO Jianqiang，et al.
Department of Head and Neck Surgery，Zhejiang Cancer Hospital，Hangzhou 310022,China

【 Abstract】 Objective To analyze the clinical features of lymph node metastasis in thyroid papillary microcarcinoma and its related factors. Methods Clinical and pathological data of 488 patients with thyroid papillary microcarcinoma admitted from January 2007 to December 2009 were retrospectively analyzed,including 73 males and 415 females with a mean age of 45.1±9.4.Statistical software SPSS16.0,multivariate Logistic regression analysis were applied for data analysis. Results A-mong 488 cases lymph node metastasis was confirmed by postoperative pathological examination in 132 cases(27.0%).The distant metastases were not found.The lymph node metastatic rate in II,III,IV,Vareas(11.4%)was lower than that in area VI（16.0%, P=0.001).The lymph node metastatic rate in extrothyroid group was significantly higher than that in non-extrothyroid group (86.1%vs.22.3%,χ2=75.892,P＜0.01).Multivariate logistic regression analysis showed extrothyroid and tumor locations were independent risk factors of lymph node metastasis. Conclusion The characteristics of lymph node metastasis in papillary thyroid microcarcinoma are of value in the treatment.Lymph node metastasis is an important composition for tumor staging,the extrothyroid and tumor locations are independent risk factors of lymph node metastasis.

Papillary thyroid microcarcinomas Lymph node Metastasis

2014-10-22）

（本文編輯：沈昱平）

310022 杭州，浙江省腫瘤醫(yī)院頭頸外科

王可敬，E-mail：wangkejing@hotmail.com