景天闖 ，李文赟

( 1 南陽市中心醫(yī)院藥學(xué)部，南陽 473009；2 成都大學(xué)四川抗菌素工業(yè)研究所，成都 610052 )

丙戊酸(Valproic Acid，VPA)作為廣譜抗癲癇藥，常用于治療癲癇部分性發(fā)作和強(qiáng)直性-陣攣性發(fā)作，其治療窗窄，療效和毒副作用存在較大的個(gè)體差異[1]。因此，進(jìn)行丙戊酸血藥濃度監(jiān)測(cè)對(duì)控制癲癇發(fā)作，減少不良發(fā)應(yīng)發(fā)生，促進(jìn)個(gè)體化給藥具有重要意義。

1 資料與方法

1.1 資料

720例患者為2013年6月至2014年5月我院門診和住院患者，長(zhǎng)期服用VPA類藥物。其中男性433例，女性287例，年齡2月~83歲。單用丙戊酸治療598例，聯(lián)合其他藥物治療122例，聯(lián)合藥物有苯巴比妥、卡馬西平、托吡酯及拉莫三嗪等。

1.2 儀器與試劑

雅培i2000全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀，VPA測(cè)定試劑盒、定標(biāo)液均為美國雅培公司生產(chǎn)。LXJ-802醫(yī)用低速離心機(jī)(江蘇省金壇市恒豐儀器廠)。

1.3 血樣采集與血藥濃度測(cè)定

所有患者均服用VPA制劑1周以上，于清晨服藥前抽取靜脈血2mL，置于普通干燥試管中，以4000r/min離心15min，吸取上層血清200μL，采用化學(xué)發(fā)光粒子免疫檢測(cè)法進(jìn)行測(cè)定。儀器有專用VPA測(cè)定試劑盒，依i2000操作規(guī)程測(cè)定。

1.4 療效判斷標(biāo)準(zhǔn)

顯效：發(fā)作完全控制或頻率減少75﹪以上；有效：發(fā)作頻率減少50%~75%或癥狀明顯改善，腦電圖改變好轉(zhuǎn)；無效：發(fā)作頻率、癥狀及腦電圖均無明顯好轉(zhuǎn)或惡化。

2 結(jié)果

2.1 不同年齡組VPA血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果

VPA的有效血藥濃度為：50~100μg/mL，其中中毒濃度為＞100μg/mL，＜50μg/mL為低于有效治療濃度。720例患者中以0~14歲年齡段居多，測(cè)定結(jié)果見表1。720例樣本中沒有達(dá)到有效血藥濃度范圍的占33.47%，體現(xiàn)了VPA血藥濃度監(jiān)測(cè)的重要性。低于有效濃度范圍與患者服藥劑量不夠，處于劑量調(diào)試階段，不規(guī)范用藥，用藥依從性差及個(gè)體差異等因素有關(guān)。

2.2 VPA血藥濃度與療效關(guān)系

有效濃度范圍內(nèi)的樣本有479例，其中顯效和有效459例，有效率為95.82%。血藥濃度低于有效濃度的樣本有201例，其中顯效和有效74例，有效率為36.82%。血藥濃度高于有效濃度的樣本均為顯效或有效，見表2。50~100μg/mL組療效顯著高于<50μg/mL組。部分患者在低于50μg/mL時(shí)也獲得了滿意的療效，說明VPA的有效濃度也存在一定的個(gè)體差異，可能與癲癇的嚴(yán)重程度、類型及原發(fā)疾病等因素有關(guān)。

2.3 VPA與其他藥物合用時(shí)血藥濃度分布

本次研究中，有122例聯(lián)合使用了其他抗癲癇藥，VPA與其他藥物合用，可能發(fā)生藥物相互作用并影響血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果的有苯巴比妥、卡馬西平、托吡酯、拉莫三嗪。VPA聯(lián)合用藥血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果見表3。與苯巴比妥、卡馬西平合用時(shí)，VPA血藥濃度低于有效濃度樣本分別占72.88%、58.82%。

3 討論

我院接受癲癇患者多，樣本量大，通過VPA血藥濃度監(jiān)測(cè)對(duì)指導(dǎo)臨床個(gè)體化用藥具有重要指導(dǎo)意義。兒童是我院VPA血藥濃度監(jiān)測(cè)的主要群體，占總?cè)藬?shù)的78.61%。兒童因處于生長(zhǎng)發(fā)育時(shí)期，機(jī)體各項(xiàng)生理功能尚未健全，藥物代謝與成人有很大不同，且不同年齡段兒童VPA血藥濃度波動(dòng)較大，6歲以內(nèi)兒童VPA代謝快，半衰期短，給藥劑量常高于大齡兒童[2-3]。老年患者肝腎功能減退，常合并多種疾病，用藥復(fù)雜，很容易受藥物相互作用影響，如卡馬西平、苯巴比妥、乙琥胺、撲米酮等肝藥酶誘導(dǎo)劑與VPA合用時(shí)，會(huì)導(dǎo)致后者血藥濃度下降[4]。

表1 不同年齡組VPA血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果[例數(shù)(%)]

表2 VPA血藥濃度與療效關(guān)系(例數(shù)/%)

表3 VPA聯(lián)合用藥與血藥濃度關(guān)系(例數(shù)/%)

血藥濃度監(jiān)測(cè)是指導(dǎo)VPA個(gè)體化給藥的重要依據(jù)，部分患者在低于50μg/mL時(shí)也獲得了滿意的療效，對(duì)于這種情況，藥師應(yīng)建議無需增加劑量來調(diào)整血藥濃度。血藥濃度>100μg/mL組患者雖然控制了癲癇癥狀，但提升了不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，故不建議單純通過增加劑量來控制癲癇癥狀。

對(duì)于單一藥物控制不佳的癲癇患者，可采用聯(lián)合用藥，但聯(lián)合用藥會(huì)引起VPA血藥濃度的波動(dòng)，加速VPA的代謝[5]。本次研究中，苯巴比妥、卡馬西平與VPA合用時(shí)，VPA血藥濃度低于有效濃度占多數(shù)，表明苯巴比妥、卡馬西平等肝藥酶誘導(dǎo)劑可使VPA血藥濃度降低。因此，VPA與其他藥物聯(lián)用時(shí)，應(yīng)關(guān)注藥物間的相互作用，密切監(jiān)測(cè)各藥的血藥濃度，結(jié)合臨床癥狀調(diào)整患者給藥劑量。

有研究表明，隨著VPA血藥濃度的增加，不良反應(yīng)發(fā)生率有增高趨勢(shì)，VPA最常見的不良反應(yīng)為肝臟毒性，多表現(xiàn)為血清轉(zhuǎn)氨酶升高，一般給予減量或保肝治療后可恢復(fù)。此外，還有腎功SCR、BUN持續(xù)降低，中性粒細(xì)胞減少、惡心嘔吐、頭痛及皮膚瘙癢等[6]。因此，臨床醫(yī)師及藥師應(yīng)對(duì)VPA可能引起的不良反應(yīng)進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)。

綜上所述，通過對(duì)720例患者血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果進(jìn)行回顧分析，我們發(fā)現(xiàn)丙戊酸血藥濃度存在明顯的個(gè)體差異，通過監(jiān)測(cè)血藥濃度能為臨床醫(yī)師個(gè)體化調(diào)整給藥劑量和聯(lián)合用藥提供科學(xué)依據(jù)。另外，VPA不良反應(yīng)發(fā)生面較廣，即使小劑量、低濃度情況下也可能發(fā)生不良反應(yīng)，因此，治療期間應(yīng)重視患者用藥后情況，定期監(jiān)測(cè)各項(xiàng)生理指標(biāo)和VPA血藥濃度，盡可能減少不良反應(yīng)的發(fā)生，促進(jìn)個(gè)體化用藥。

[1] 李金恒主編. 臨床治療藥物監(jiān)測(cè)的方法和應(yīng)用[M]. 北京：人民衛(wèi)生出版社，2003: 41-44.

[2] 何小敏, 容穎慈, 黃偉僑. 兒童丙戊酸血藥濃度監(jiān)測(cè)的臨床意義[J]. 中國實(shí)用醫(yī)藥，2008，3(32):79-80.

[3] Gallagher RM, Bird KA, Maso JR, et al. Adverse drug reactions casusing admission to a paediatric hospital: a pilot study[J]. J Clin Pharm Ther, 2011, 36(2) :194-199.

[4] 沈鴻, 方子正. 3種抗癲癇藥物血藥濃度監(jiān)測(cè)260例結(jié)果分析[J]. 安徽醫(yī)藥，2008，12(7):643.

[5] 汪永忠, 李穎, 夏倫祝. 202例丙戊酸血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果分析[J]. 中國藥事，2011，25(1):91-92.

[6] 班立麗，唐曉霞. 丙戊酸鈉血藥濃度與抗癲癇療效及不良反應(yīng)關(guān)系研究[J]. 中國醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析，2013,13(12):1086-1089.