代高峰，黃環(huán)宇，劉民英

(1鄭州市翱翔醫(yī)藥科技股份有限公司，河南 登封 452483；2鄭州大學(xué)，河南 鄭州 450001)

注射用鹽酸頭孢替安(cefotiam hydrochloride for injection)屬于第二代頭孢類廣譜抗生素，對(duì)革蘭陽(yáng)性菌和陰性菌感染均有效。尤其是對(duì)大腸埃希菌、克雷伯菌屬、奇異變形菌，流感桿菌等具有更強(qiáng)的抗菌活性；而且對(duì)腸道菌屬、檸檬酸桿菌屬、吲哚陽(yáng)性的普通變形菌、雷特格變形菌，摩氏摩根菌也顯示了良好的抗菌活性。并且其對(duì)肝腎的毒性較小。因此，在臨床上得到了廣泛的應(yīng)用，現(xiàn)已成為我國(guó)銷量和銷售額排名第一的頭孢類抗生素[1-2]。目前注射用鹽酸頭孢替安所用的鹵化丁基橡膠塞都是覆膜鹵化丁基橡膠塞和進(jìn)口的高性能鹵化丁基橡膠塞，國(guó)內(nèi)生產(chǎn)的鹵化丁基橡膠塞還不能滿足注射用鹽酸頭孢替安相容性的要求。因此研究考察注射用鹽酸頭孢替安相容性和安全性非常必要[3-4]。

本文旨在探討影響注射用鹽酸頭孢替安與鹵化丁基橡膠塞相容性最重要的因素，建立一種評(píng)價(jià)注射用鹽酸頭孢替安與藥用鹵化丁基橡膠塞相容性的堿性紫外吸光度法。為注射用鹽酸頭孢替安制劑生產(chǎn)廠家、鹵化丁基橡膠塞生產(chǎn)廠家以及藥包材檢驗(yàn)和監(jiān)督機(jī)構(gòu)提供參考。

1 儀器與材料

SHH-250SD型藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)箱，重慶永生實(shí)驗(yàn)儀器廠產(chǎn)品；YB-Ⅱ型澄明度檢測(cè)儀，天津光學(xué)儀器廠產(chǎn)品； UV-1601型紫外分光光度儀，北京瑞利分析儀器有限公司產(chǎn)品；PHS-25型型酸度計(jì)，上海偉業(yè)儀器廠產(chǎn)品；DDS-11A型電導(dǎo)率儀，上海大普儀器有限公司產(chǎn)品。

鹵化丁基瓶塞Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ、Ⅴ(簡(jiǎn)稱膠塞Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ、Ⅴ)和覆膜鹵化丁基瓶塞(簡(jiǎn)稱覆膜膠塞)均為鄭州市翱翔醫(yī)藥包裝有限公司的20-A產(chǎn)品；鹵化丁基橡膠塞Ⅲ為美國(guó)西氏產(chǎn)品(簡(jiǎn)稱膠塞Ⅲ)。注射用鹽酸頭孢替安A由上海新先鋒藥業(yè)有限公司提供；注射用鹽酸頭孢替安B由哈藥集團(tuán)制藥總廠提供；注射用鹽酸頭孢替安C由南京海晨藥業(yè)股份有限公司提供；其他試劑均為國(guó)產(chǎn)分析純。

2 方法與結(jié)果

2.1 相容性試驗(yàn)藥液的制備[5]

本研究用高溫高濕的條件制備注射用鹽酸頭孢替安與鹵化丁基橡膠塞相容性的藥液，其條件為：①鹵化丁基橡膠塞的規(guī)格為20-A；②藥瓶為潔凈的玻璃瓶并與20-A的瓶塞相匹配；③藥粉為藥粉生產(chǎn)廠家直接提供的抗生素，每瓶裝量為0.5g；④盛有藥粉的藥瓶倒置(使藥粉與橡膠塞充分接觸)于溫度為60℃、相對(duì)濕度為75%RH的藥品恒溫穩(wěn)定試驗(yàn)箱內(nèi),放置10d；⑤到時(shí)間后取出并冷卻至室溫并且每瓶注入5mL純水，即得高溫相容性試驗(yàn)藥液。

2.2 鹵化丁基橡膠塞堿性提取液的制備

研究藥品與鹵化丁基橡膠塞相容性的方法較多，所選用的條件也不相同[6-9]。本研究所選用的堿性提取液的條件是溫度為60℃、濕度為85%和放置時(shí)間為10d。這種提取條件比藥品相容性的條件更苛刻，以便鹵化丁基橡膠塞中的可提取物與浸出物被充分地提取到提取介質(zhì)中。

將5支鹵化丁基橡膠塞20-A(每支膠塞剪成質(zhì)量為0.2g的小塊)放于盛有100mL pH=12.5±0.1的NaOH溶液的潔凈藥用玻璃瓶中，然后將藥瓶放置在溫度為60℃的藥品穩(wěn)定試驗(yàn)箱內(nèi)，時(shí)間為10d，自然冷卻到室溫，同法制取空白樣。

制備覆膜鹵化丁基橡膠塞堿性提取液時(shí)使用20支覆膜膠塞和20支封裝每瓶盛有5mL pH=12.5±0.1的NaOH溶液的潔凈藥用玻璃瓶。

2.3 鹵化丁基橡膠塞性能的測(cè)試

鹵化丁基橡膠塞以其堿性提取液為供試品的化學(xué)性能按照直接接觸藥品的包裝材料標(biāo)準(zhǔn)YBB00052005注射用無(wú)菌粉用鹵化丁基橡膠塞所要求的項(xiàng)目進(jìn)行。三種鹵化丁基橡膠塞的化學(xué)性能以及與注射用鹽酸頭孢替安的高溫相容性如表1所示。

由于國(guó)內(nèi)生產(chǎn)的鹵化丁基橡膠塞還不能滿足注射用鹽酸頭孢替安相容性的要求，因此目前注射用鹽酸頭孢替安所用的鹵化丁基橡膠塞為覆膜鹵化丁基橡膠塞或者進(jìn)口的高性能鹵化丁基橡膠塞。所以我們選擇具有代表性的自制的高性能鹵化丁基橡膠塞(膠塞Ⅰ)、國(guó)內(nèi)普通鹵化丁基橡膠塞(膠塞Ⅱ)以及進(jìn)口的高性能鹵化丁基橡膠塞(膠塞Ⅲ)，這三種鹵化丁基橡膠塞進(jìn)行了化學(xué)性能和相容性測(cè)試。

由表1可知，氯化丁基橡膠塞Ⅱ的堿性提取液與氯化丁基橡膠塞Ⅲ相比，紫外吸光度、易氧化物、pH變化值和不揮發(fā)物均較大，其中紫外吸光度最大，氯化丁基橡膠塞Ⅱ幾乎是氯化丁基橡膠塞Ⅲ的10倍。膠塞Ⅰ和Ⅲ的堿性紫外吸光度基本相同，并且其與注射用鹽酸頭孢替安的相容性合格，而膠塞Ⅱ與注射用鹽酸頭孢替安的相容性不合格。由此可以認(rèn)為，鹵化丁基橡膠塞中引起紫外光吸收的可提取物與浸出物是影響藥品相容性最主要、最重要的因素，這也可能是國(guó)內(nèi)鹵化丁基橡膠塞與國(guó)外高品質(zhì)高性能鹵化丁基橡膠塞最主要的差別。

2.4 堿性紫外吸光度的測(cè)試

取上述堿性提取液，用孔徑0.45μm的濾膜過(guò)濾，采用1cm的石英吸收池，以空白對(duì)照液為對(duì)照，用紫外分光光度儀測(cè)定其紫外吸光度，掃描波長(zhǎng)為220~360nm，取最大吸收度值；每個(gè)樣測(cè)三次，每次放樣5mL。不同鹵化丁基橡膠塞的堿性紫外吸光度如表2所示，最大吸收度值均出現(xiàn)在220nm處。

表1 鹵化丁基橡膠塞的性能對(duì)比

由表2可知，不同的鹵化丁基橡膠塞，其堿性紫外吸光度也不同，并且差別很大。膠塞Ⅰ與覆膜膠塞的堿性紫外吸光度基本相當(dāng)，并且小于進(jìn)口膠塞Ⅲ的堿性紫外吸光度。

表3 鹵化丁基橡膠塞與注射用鹽酸頭孢替安相容性

2.5 藥液澄清度的測(cè)試[10]

待藥粉完全溶解后，立即將藥液與標(biāo)準(zhǔn)濁度液在YB-Ⅱ型澄明度檢測(cè)儀中進(jìn)行對(duì)比，并判斷藥液濁度的等級(jí)。不同鹵化丁基橡膠塞與上海新先鋒藥業(yè)有限公司的注射用鹽酸頭孢替安相容性如表2所示；不同鹵化丁基橡膠塞與三家制藥企業(yè)所生產(chǎn)的注射用鹽酸頭孢替安相容性如表3所示。

由表2可知，鹵化丁基橡膠塞的堿性紫外吸光度變大，注射用鹽酸頭孢替安藥液的濁度也變大，注射用鹽酸頭孢替安與鹵化丁基橡膠塞的相容性越差。因此注射用鹽酸頭孢替安與鹵化丁基橡膠塞的相容性有很好的相關(guān)性。當(dāng)鹵化丁基橡膠塞的堿性紫外吸光度小于0.1時(shí)，注射用鹽酸頭孢替安與鹵化丁基橡膠塞的相容性合格。

由表3可知，當(dāng)鹵化丁基橡膠塞的堿性紫外吸光度小于0.1時(shí)，三家不同的注射用鹽酸頭孢替安與鹵化丁基橡膠塞的相容性均合格。這也驗(yàn)證了用堿性紫外吸光度法評(píng)價(jià)注射用鹽酸頭孢替安與鹵化丁基橡膠塞的相容性的有效性。格，本文只討論了制劑規(guī)格為每瓶0.5g的注射用鹽酸頭孢替安，對(duì)于更小規(guī)格的制劑(如規(guī)格為每瓶0.25g的制劑，藥粉與鹵化丁基橡膠塞的接觸面積更大)相容性的影響本文未進(jìn)行進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)。

(3)本試驗(yàn)所采用的評(píng)價(jià)注射用鹽酸頭孢替安與鹵化丁基橡膠塞相容性的堿性紫外吸光度法能為注射用鹽酸頭孢替安制劑生產(chǎn)廠家、鹵化丁基橡膠塞生產(chǎn)廠家以及藥品包裝材料檢驗(yàn)和監(jiān)督機(jī)構(gòu)提供參考借鑒，以便更好、更全面地考察和評(píng)價(jià)注射用鹽酸頭孢替安與鹵化丁基橡膠塞的相容性。

3 討論

(1)實(shí)驗(yàn)表明，在影響注射用鹽酸頭孢替安與鹵化丁基橡膠塞相容性的眾多因素中，起最重要、最主要作用的因素是鹵化丁基橡膠塞中能引起紫外光吸收的物質(zhì)；堿性紫外吸光度法能有效地評(píng)價(jià)注射用鹽酸頭孢替安與鹵化丁基橡膠塞的相容性。

(2)由于注射用鹽酸頭孢替安的制劑有不同的規(guī)

表2 不同鹵化丁基橡膠塞的堿性紫外吸光度

[1] 楊冬梅, 蔣亞鵬, 周道平, 等. 采用DUE程序評(píng)價(jià)某醫(yī)院普外科44例手術(shù)期預(yù)防性使用頭孢替安的情況[J]. 中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2012, 32(6): 461-462.

[2] 曹怡，方中宏. 社區(qū)衛(wèi)生門診病人抗菌藥物使用情況的報(bào)告分析[J]. 中國(guó)藥事，2013, 25(5):550-552.

[3] 楊明. HPLC測(cè)定鹽酸頭孢替安中的有關(guān)物質(zhì)[J]. 華西藥學(xué)雜志, 2013, 28(5): 512-513.

[4] 何燕, 徐曉月. 兩種頭孢菌素的非臨床安全性評(píng)價(jià)研究[J]. 中國(guó)抗生素雜志，2013, 38(8)：640-646.

[5] 國(guó)家藥典委員會(huì). 中國(guó)藥典(二部)[S]. 2010年版. 北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2010：附錄199-201.

[6] 趙霞，胡昌勤，金少鴻. 注射用頭孢曲松鈉中抗氧劑測(cè)定方法的建立[J]. 中國(guó)抗生素雜志，2007，32(9)：543-545.

[7] Dennis RJ, Jill B, Mark D. Use of Binary Ethanol/Water Model Solutions to Mimic the Interaction Between a Plastic Material and Pharmaceutical Formulations[J]. J Appl Poly Sci, 2003, 89(2):1049-1057.

[8] Dennis RJ. Evaluation of model solvent systems for assessing the accumulation of container extractables in drug formulations[J]. Int J Pharm, 2001, 224(7):51-60.

[9] Jenke DR, Odufu A, Poss M. The effect of solvent polarity on the accumulation of leachables from pharmaceutical product containers [J]. Eur J Pharm Sci, 2006, 27(3):133-142.

[10] 國(guó)家藥典委員會(huì). 中國(guó)藥典(二部)[S]. 2010年版. 北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2010：附錄71.