王 璞 張兆輝武漢大學(xué)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 武漢 441000

阿托伐他汀對老年急性腦梗死患者治療效果及影響

王 璞 張兆輝
武漢大學(xué)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 武漢 441000

目的 探究阿托伐他汀對老年急性腦梗死患者的治療效果及影響。方法 選取老年急性腦梗死（發(fā)病48h內(nèi)）患者68例，男46例，女22例，平均年齡（61.0±7.5）歲。隨機(jī)數(shù)字法均分為阿托伐他汀治療組與對照組，對照組予硝苯地平緩釋片、阿司匹林腸溶膠囊、甘露醇行降顱內(nèi)壓、抗凝治療；治療組在對照組基礎(chǔ)上給予阿托伐他汀，觀察2組治療后的血清指標(biāo)。結(jié)果 治療12周末，2組患者血漿hs-CRP及血清MMP-9水平較本組治療前均顯著下降，且組間比較，阿托伐他汀組比對照組下降更顯著（P＜0.05）；阿托伐他汀組較治療前TC、TG、LDL-C、IMT有所下降，HDL-C升高（P＜0.05），與對照組治療12周末組間比較，顯著低于對照組，HDL-C顯著高于對照組，P＜0.05；NIHSS評分阿托伐他汀組重型（17.11±3.01）、中型（7.13±2.48）、輕型（2.66±0.99）顯著低于對照組，MBI評分（96.31±7.53）顯著高于對照組（87.22±6.21）；2組有不同程度的不良反應(yīng)，如惡心、頭暈、便秘等（對照組分別為1、1、3例，阿托伐他汀組分別為1、2、1例，P＞0.05），患者未停止給藥或特殊治療，不良癥狀耐受。結(jié)論 在老年腦梗死患者治療中，阿托伐他汀療效明確、能降低血脂、抑制動脈粥樣硬化、減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，改善血管內(nèi)皮功能及改善患者腦梗死早期預(yù)后，能有效減輕神經(jīng)功能損傷、且安全不良反應(yīng)小，作為治療老年急性腦梗死的核心藥物值得基層醫(yī)院、門診推廣應(yīng)用。

老年急性腦梗死；阿托伐他??；hs-CRP；MMP-9血脂；IMT

急性腦梗死是最常見的腦卒中類型，老年人血管老化，血管壁中膜膠原纖維和粘多糖增多，血管彈性纖維變小，加之血管壁膽固醇的沉積和管壁的鈣化［1］，使包括主動脈在內(nèi)的血管壁變厚、變硬，血管彈性和舒張性能力下降，致使血管官腔狹窄、血流阻力增加，血管內(nèi)斑塊出現(xiàn)并累積，使老年人罹患急性腦梗死的概率大大增加。有研究證明，動脈粥樣硬化（AS）是急性腦梗死發(fā)病的病理生理基礎(chǔ)，在其形成和發(fā)展過程中，斑塊局部過度的慢性炎癥過程起著尤為重要的作用［2］。而高血脂、斑塊局部過度的慢性炎癥過程均會導(dǎo)致動脈粥樣硬化，糾正高血脂、改善微循環(huán)、抑制慢性炎癥過程（即阻斷腦缺血后的炎癥聯(lián)級反應(yīng)）是目前采用較多的治療動脈粥樣硬化的手段，尤其以檢測血脂水平、血清超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、血清基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）、IMT（頸動脈內(nèi)膜厚度）變化是慣用并有效的病情反應(yīng)指標(biāo)。目前，阿托伐他汀作為新一代他汀類藥物，在AS性腦血管疾病的防治中占據(jù)重要地位，廣受心腦血管患者及臨床神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師的青睞，是當(dāng)前急性腦梗死治療藥物的研究熱點。為探析阿托伐他汀對老年急性腦梗死治療效果的影響，本次研究我院68例老年急性腦梗死患者進(jìn)行相關(guān)分析，現(xiàn)報告如下。

1 資料和方法

1.1 研究對象 選擇自2010-04—2013-02在我院住院治療的老年急性腦梗死（發(fā)病48h內(nèi)）患者68例，男46例，女22例；年齡54～78歲，平均（61.0±7.5）歲。隨機(jī)數(shù)字法均分為阿托伐他汀治療組，男24例，女10例；平均年齡（60.2± 7.2）歲，飲酒史20例，吸煙史21例，高血壓史10例，糖尿病史3例，城鎮(zhèn)患者16例；對照組男22例，女12例；平均年齡（61.9±7.8）歲，飲酒史18例，吸煙史20例，高血壓病史11例，糖尿病史3例，城鎮(zhèn)患者15例。2組患者組間比較年齡、性別、病史、病程等比較，家屬在性別、年齡、文化程度、經(jīng)濟(jì)承受能力等方面的比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

本次研究納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均為首次發(fā)病，發(fā)病48h內(nèi)入院；（2）患者入院前未經(jīng)抗凝和溶栓治療；（3）腦部影像學(xué)檢查（CT 或MRI）確診；（4）無缺血性腦卒中病史；（5）無合并心、肝、腎、肺、血液等嚴(yán)重合并內(nèi)科疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）家族遺傳病史；（2）臟器功能衰竭；（3）他汀類藥物過敏；（4）嚴(yán)重糖尿?。崭寡恰?1.1nmol/L）；（5）3個月內(nèi)有外傷、手術(shù)史。

1.2 研究方法 2組在入院后均給予硝苯地平緩釋片10～20mg/次，po，bid，患者行高血壓控制治療；阿司匹林腸溶膠囊75～300mg/次，po，qd，行抗血栓凝集治療；甘露醇0.25 ～2g/kg配制，30～60min ivgtt，行降顱內(nèi)壓治療，并給予患者活化腦細(xì)胞，改善微循環(huán)等常規(guī)治療。阿托伐他汀組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上用阿托伐他汀20mg，po，每晚1次，用藥療程12周。所有患者遵醫(yī)囑，規(guī)律飲食，低鹽低脂、禁食煙酒，適度鍛煉，避免精神刺激，保持良好心理狀態(tài)。出院患者按時回醫(yī)院門診做相關(guān)檢查，并定期電話回訪。

1.3 療效觀察 分別于治療前、治療4周、8周、12周末進(jìn)行下列各項指標(biāo)的測定及檢測，并進(jìn)行臨床神經(jīng)功能療效的評定。1.3.1 血清超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）及基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）的檢測：取清晨空腹靜脈血，3 000r/min離心20 min，取上清液1.0mL分裝，-70℃冰箱儲藏。血清hs-CRP檢測采用乳膠凝集法測定（廣州萬孚生物技術(shù)有限公司，飛測免疫熒光檢測儀，型號WF-0901/1型），MMP-9采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）法（檢測試劑盒來源：上海森雄科技實驗有限公司），嚴(yán)格按照試劑說明書進(jìn)行檢測。試驗數(shù)據(jù)由檢驗科提供。

1.3.2 血脂的檢測：清晨空腹血離心后，采用氧化酶法測定血清總膽固醇（TC）和甘油三酯（TG），采用終點法測定血清高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）（北京新達(dá)啟帆醫(yī)療器械有限公司，血脂檢測儀，型號PD-G001-1）；

1.3.3 頸動脈內(nèi)膜厚度（IMT）測定：所有患者由同一名超聲檢查室醫(yī)生，使用多普勒超聲診斷儀（Image Piont型，美國惠普公司生產(chǎn)）探頭頻率7.5MHz，以患者雙側(cè)的頸總動脈分叉處的近心端三處位置（近心端1cm、2cm、3cm）測量其頸動脈內(nèi)膜中層厚度IMT，取其三次測量的平均值，IMT＞1 mm以上者為內(nèi)膜增厚。

1.3.4 臨床神經(jīng)功能療效的評定：①日常生活活動能力ADL以Barthel指數(shù)（MBI）進(jìn)行功能缺陷程度的評分：輕度75～95分；中度45～74分；嚴(yán)重25～44分；極嚴(yán)重0～24分。②根據(jù)美國國立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評分（NIHSS）標(biāo)準(zhǔn)，將臨床神經(jīng)功能缺損程度劃分為：重型（NIHSS＞15分）、中型（NIHSS 4～15分）、輕型（NIHSS＜4分）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 本研究使用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計數(shù)資料以百分比表示，組間比較采用χ2檢驗，正態(tài)分布計量資料用±s表示，組間比較采用t檢驗；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組不同時間血漿hs-CRP、MMP-9比較 2組患者治療前血漿hs-CRP水平、血清MMP-9比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療12周末，2組患者血漿hs-CRP及血清MMP-9水平較本組治療前均顯著下降，且組間比較，阿托伐他汀組比對照組下降更顯著（hs-CRP t＝-17.333，P＝0.038；血清MMP-9 t＝-22.568，P＝0.028）見表1。

表1 2組患者治療前后血漿hs-CRP及MMP-9水平的比較（±s）

表1 2組患者治療前后血漿hs-CRP及MMP-9水平的比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，△P＜0.05

組別 時間 hs-CR（mg·L-1）MMP-9（mg·L-1）對照組 治療前9.79±3.05 312.16±52.71（n＝34） 4周 9.45±2.67 298.67±23.34*8周 8.64±3.12 278.73±24.78*12周 7.04±2.07*256.09±40.17*阿托伐他汀組治療前 10.20±3.44 314.25±49.36（n＝34） 4周 9.34±2.45*△269.56±34.24*△8周 7.36±3.32*△198.23±40.23*△12周 4.96±1.95*△144.38±35.22*△

表2 2組患者治療前后血脂水平、IMT的變化比較（±s）

表2 2組患者治療前后血脂水平、IMT的變化比較（±s）

注：與本組治療前比較，●P＜0.05；與對照組比較，▼P＞0.05

組別 時間 TC（mmol/L） TG（mmol/L） HDL-C（mmol/L）LDL-C（mmol/L） IMT（mm）49±0.209（n＝34） 4周 6.47±0.56 2.57±0.50 1.28±0.44 2.51±0.64 1.050±0.197 8周 6.30±0.61 2.30±0.32 1.26±0.42 2.50±0.57 1.051±0.302 12周 6.15±0.67 2.26±0.49 1.27±0.42 2.48±0.54 1.053±0.214阿托伐他汀組 治療前 6.45±0.50▼ 2.58±1.43▼ 1.36±0.46▼ 2.75±0.84▼ 1.051±0.211▼（n＝34） 4周 5.65±0.65● 2.36±1.21▼ 1.45±0.43● 2.36±0.65● 1.041±0.476●8周 4.74±0.54● 2.01±1.00▼ 1.56±0.51● 2.23±0.25● 0.995±0.304●12周 4.06±0.60● 1.88±0.42● 1.44±0.41● 2.06±0.52● 0.979±0.153對照組 治療前 6.56±0.72 2.64±0.44 1.30±0.51 2.56±0.70 1.0 ●

2.2 2組患者治療前后血脂水平、IMT的變化比較 2組患者的本組治療前血脂指標(biāo)水平、IMT比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療12周末，阿托伐他汀組較治療前TC、TG、LDL-C、IMT有所下降，HDL-C升高（P＜0.05），與對照組治療12周末組間比較，顯著低于對照組，HDL-C顯著高于對照組（TCt＝-29.857，P＝0.021、TGt＝-12.667，P＝0.050、HDL-Ct＝17，P＝0.037、LDL-C t＝-21，P＝0.030；IMTt ＝-16.037，P＝0.040）見表2。

2.3 2組患者治療后NIHSS、MBI的比較 治療12周末，NIHSS評分阿托伐他汀組與對照組組間比較，顯著低于對照組（重型t＝-29.913，P＝0.000，中型t＝-37.304，P＝0.000，輕型t＝-26.024，P＝0.000）；MBI評分顯著高于對照組（t＝73.049，P＝0.000），見表3。

2.4 不良反應(yīng) 在治療的過程中，2組有不同程度的不良反應(yīng)，如惡心、頭暈、便秘等（對照組分別為1、1、3例，阿托伐他汀組分別為1、2、1例，F(xiàn)ISHER精確檢驗，P＞0.05），差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），患者未停止給藥或特殊治療，不良癥狀耐受。

表3 2組患者治療后NIHSS、MBI的比較（±s）

表3 2組患者治療后NIHSS、MBI的比較（±s）

注：與對照組比較，＊P＜0.05

組別 n NIHSS評分（分）重型 中型 輕型 MBI評分（分）對照組 34 23.49±6.47 13.78±4.36 4.39±1.75 87.22±6.21阿托伐他汀組 34 17.11±3.01＊7.13±2.48＊2.66±0.99＊96.31±7.53＊

3 討論

3.1 急性腦梗死病理特點 動脈粥樣硬化是一種多發(fā)性、慢性、累積性的血管內(nèi)膜疾病，主要侵害主動脈在內(nèi)的大中動脈，尤其以腦動脈粥樣硬化以顱內(nèi)Wills環(huán)周圍的動脈情況最為嚴(yán)重［3］，最易導(dǎo)致腦血栓及急性腦梗死。hs-CRP是反應(yīng)機(jī)體不同程度炎癥和動脈粥樣硬化破裂的敏感指標(biāo)，能夠刺激調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞攝入LDL-C，使血脂出現(xiàn)紊亂，產(chǎn)生血栓前組織因子；破壞凝血纖溶系統(tǒng)的平衡從而使TXA2/PGI2平衡失衡［4］，促使斑塊形成；激活斑塊內(nèi)的補(bǔ)體系統(tǒng)，導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定，增強(qiáng)具不穩(wěn)定性斑塊血管的活性，使動脈粥樣硬化出現(xiàn)的風(fēng)險增大，其濃度可直觀表達(dá)出機(jī)體內(nèi)炎癥反應(yīng)的程度：濃度下降時即可表現(xiàn)出體內(nèi)炎癥反應(yīng)的好轉(zhuǎn)、機(jī)體內(nèi)缺血、缺氧的改善，機(jī)體組織損傷結(jié)構(gòu)和功能的復(fù)原，在臨床上表現(xiàn)為患者神經(jīng)功能的恢復(fù)。MMP-9屬基質(zhì)金屬蛋白酶家族中明膠酶的一種［5］，其主要的合成與分泌途徑是由中性粒細(xì)胞和吞噬細(xì)胞提供，通過降解膠原蛋白和彈性蛋白以分解細(xì)胞外基質(zhì)（ECM），導(dǎo)致基質(zhì)膜破裂、破壞血管壁結(jié)構(gòu)、降低血管壁功能，使斑塊更易覆著累積在血管壁，增強(qiáng)斑塊的不穩(wěn)定性，出現(xiàn)同hs-CRP濃度上升的病理后果，有研究顯示［6］，在急性腦梗死發(fā)生后3hMMP-9的表達(dá)就開始增加即其濃度開始上升，12h后濃度明顯增高，24～48h濃度達(dá)到高峰。另外，目前血脂檢測項目大致類似，大多學(xué)者認(rèn)為［7］血脂水平與臨床病情表現(xiàn)的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，血脂變化大增高明顯者，臨床病情表現(xiàn)癥狀也愈重，其機(jī)制可能是血液中TC、LDL-C升高，HDL-C降低會增加血管斑塊內(nèi)的脂質(zhì)，增強(qiáng)斑塊表面張力、減少內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)目，使斑塊外圍的纖維帽結(jié)構(gòu)出現(xiàn)松弛，增強(qiáng)了單核細(xì)胞的趨化作用、數(shù)目及其能力，使斑塊不易穩(wěn)定、局部病灶出現(xiàn)炎癥從而誘發(fā)動脈粥樣硬化。

3.2 阿托伐他汀治療效果分析 阿托伐他汀為新一代的羥甲基戊二酰輔酶還原酶抑制劑［8］，是心腦血管疾病的一、二級預(yù)防藥物，其分子結(jié)構(gòu)中因含有一個苯環(huán)和氮雜環(huán)，以鈣鹽形式存在，是一種體內(nèi)膽固醇合成途徑的限速酶，故進(jìn)入機(jī)體內(nèi)不需要進(jìn)行代謝即具有生物活性。國外一項前瞻性研究［9］，歷時2.5年，通過對缺血性卒中患者隨訪，分析發(fā)現(xiàn)缺血性卒中患者在發(fā)病24h內(nèi)，機(jī)體的CRP水平與缺血性卒中的病情嚴(yán)重程度、患者預(yù)后情況有一定相關(guān)性，機(jī)體內(nèi)早期CRP水平是患者缺血性卒中發(fā)作后長期病死率的一個重要獨立預(yù)測因子。此外，有研究顯示，檢測血液學(xué)、機(jī)體炎癥性指標(biāo)以探析阿托伐他汀治療在20mg/d的使用劑量下，患者治療前、后差異，其研究結(jié)果顯示阿托伐他汀的使顯著降低機(jī)體IL-18（P＝0.024）、sCD40、血小板計數(shù)、TC、TNF-a、LDL-C水平（P＜0.001），絕對淋巴細(xì)胞數(shù)（P＝0.003），充分表明阿托伐他汀的抗血小板、抗炎作用［10］。有學(xué)者等研究發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀可降低急性腦梗死患者血清MMP-9的水平，能有效抑制腦梗死發(fā)生后的炎癥反應(yīng)，并且安全性好［11］。本次研究中治療12周末，理化指標(biāo)血漿hs-CRP及血清MMP-9水平，阿托伐他汀組比對照組下降更顯著，恰好證明了上述理論觀點，足以見得，阿托伐他汀有一定的抑制hs-CRP生成的抗炎作用，表明阿托伐他汀能有效的抑制斑塊，抑制動脈粥樣硬化的進(jìn)展，對治療老年急性腦梗死的療效有肯定的作用。阿托伐他汀組血脂理化指標(biāo)中，較治療前TC、TG、LDL-C有所下降（顯著低于對照組），HDL-C升高（顯著高于對照組），對照組治療前后無明顯統(tǒng)計學(xué)差異，說明阿托伐他汀具有良好的調(diào)脂作用，降低血脂水平和血液黏度，顯著降低血管內(nèi)阻力，增加內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)目，降低斑塊表面張力，穩(wěn)定動脈斑塊，促進(jìn)受損血管內(nèi)皮自我修復(fù)，從而改善腦部局部組織微循環(huán)，減少炎癥反應(yīng)。IMT厚度是機(jī)體全身動脈粥樣硬化的早期指標(biāo)［12］，動脈粥樣硬化的病理生理過程中，血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷后的修復(fù)過程中平滑肌細(xì)胞聚集，修復(fù)機(jī)制異常后極易引起粥樣斑塊破裂，而他汀類藥物可減少機(jī)體內(nèi)血小板聚集、血栓形成、抑制凝血酶生成作用。本次研究中阿托伐他汀組患者治療12周末IMT（0.979 ±0.143）顯著低于本組治療前、對照組治療12周末IMT厚度，可見阿托伐他汀阻止急性腦梗死患者動脈粥樣硬化進(jìn)展、穩(wěn)定、逆轉(zhuǎn)斑塊。此外，阿托伐他汀不僅能促進(jìn)骨髓起源的循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞數(shù)目增加、功能發(fā)展，還能幫助腦組織缺血后局部組織血管再生、增加神經(jīng)再生及神經(jīng)突出的形成［13］，有人對阿托伐他汀與辛伐他汀進(jìn)行療效對比（2組患者使用劑量分別為40mg和80mg），結(jié)果顯示MRS和NIHSS評分方面，阿托伐他汀組顯著低于辛伐他汀組，尤其以80mg阿托伐他汀治療的患者預(yù)后更好，充分表明阿托伐他汀具有他汀類藥物中獨特優(yōu)勢的的神經(jīng)保護(hù)作用。本次研究中阿托伐他汀組患者NPISS評分重型、中型、輕型均顯著低于對照組、MBI評分顯著高于對照組，可見其對腦梗死后的遠(yuǎn)期功能恢復(fù)、降低急性腦梗死的致殘致死率，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)明顯。除了對急性腦梗死患者進(jìn)行血漿hs-CRP、血清MMP-9、TC、TG、LDL-C、HDL-C的檢測，有研究者血管彈性、血清內(nèi)脂素、IL-8、IL-6、白介素-18等進(jìn)行研究，豐富了老年急性腦梗死疾病的檢測項目，提供了更多的參考依據(jù)［14］。另外，本研究發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀對老年急性腦梗死患者的神經(jīng)功能缺損恢復(fù)效果較顯著，本次研究患者的治療療程為12周，也有研究者對患者用藥2周、24周或更長時間進(jìn)行治療，得到的結(jié)果不盡相同，因此，阿托伐他汀在治療老年急性腦梗死的用藥療程及用藥劑量對治療效果的影響，需要進(jìn)一步的研究探討。

3.3 阿托伐他汀不良反應(yīng) 另外，有研究表明阿托伐他汀不良反應(yīng)主要是對肝臟的損害和肌肉的受毒性［15］，及時停藥大多可以逆轉(zhuǎn)，本次研究中2組患者在治療過程中也出現(xiàn)個別的不良反應(yīng)（便秘、頭暈、惡性），組間比較無顯著差異，未停止給藥或特殊治療，患者耐受，不影響繼續(xù)服藥治療?？梢姲⑼蟹ニ〉陌踩院?，不良反應(yīng)耐受。

綜上所述，在老年腦梗死患者治療中，阿托伐他汀療效明確、能降低血脂、抑制動脈粥樣硬化、減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，改善血管內(nèi)皮功能及改善患者腦梗死早期預(yù)后，能有效減輕神經(jīng)功能損傷、且安全不良反應(yīng)小，作為治療老年急性腦梗死的核心藥物值得基層醫(yī)院、門診推廣應(yīng)用。

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（收稿2014-10-12）

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