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晚期結(jié)直腸癌一線化療藥應(yīng)用合理性分析

2015-01-08 03:54蔡加琴黃旭慧福建省立醫(yī)院藥學(xué)部福建福州350001
關(guān)鍵詞:氟尿嘧啶奧沙利葉酸

蔡加琴 ,黃旭慧,莊 捷(福建省立醫(yī)院藥學(xué)部,福建 福州 350001)

結(jié)直腸癌是威脅人類健康的主要惡性腫瘤之一。對(duì)于不能手術(shù)切除的或者晚期結(jié)直腸癌患者,化療仍是主要的治療手段。目前結(jié)直腸癌的治療以多藥聯(lián)合化療為主,在治療的過程中,抗腫瘤藥的選擇、藥物劑量、溶劑選擇、給藥順序等因素將會(huì)直接影響腫瘤治療的有效率和患者的生存期,同時(shí)也可能加重化療不良反應(yīng)?,F(xiàn)對(duì)福建省立醫(yī)院(以下簡稱“我院”)初治的晚期結(jié)直腸癌患者一線化療藥應(yīng)用現(xiàn)狀進(jìn)行調(diào)查與分析,以期了解用藥合理性和趨勢(shì),發(fā)現(xiàn)并糾正臨床存在的不合理用藥現(xiàn)象,提高化療藥的療效,促進(jìn)安全用藥。

1 資料與方法

1.1 一般資料

資料來源于我院2012 年56 例首次入院接受一線方案化療的晚期結(jié)直腸癌患者的醫(yī)囑,患者功能狀態(tài)評(píng)分(performance status,PS)均≤2 分。

1.2 方法

根據(jù)《2013 版結(jié)直腸癌美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南》(中文版)、《中華人民共和國藥典·臨床用藥須知》(2010 年版)、《新編藥物學(xué)》(17 版)、《抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則(征求意見稿)》及相關(guān)藥品說明書等,制訂《晚期結(jié)直腸癌一線化療方案調(diào)查表》,采用回顧性方法,對(duì)56 例入院接受化療的晚期結(jié)直腸癌初治患者所使用的化療藥進(jìn)行用藥合理性評(píng)價(jià)。

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況

56 例患者中,男性36 例,女性20 例,男女比例為1.8∶1;年齡35 ~84 歲,平均(62.80 ±9.04)歲,以中老年患者居多,其中50 歲以上患者35 例,占62.5%;PS 評(píng)分均≤2 分。

2.2 患者的化療情況

2.2.1 化療方案選擇情況:56 例患者的初始化療方案包括奧沙利鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶(mFOLFOX6)、卡培他濱+奧沙利鉑(CapeOX)、伊立替康+ 氟尿嘧啶+ 亞葉酸鈣(FOLFIRI)、奧沙利鉑+伊立替康(FOLFOXIRI)、氟尿嘧啶/亞葉酸鈣、卡培他濱單藥,根據(jù)K-ras 基因突變情況選擇聯(lián)合使用貝伐單抗或者西妥昔單抗。56 例晚期結(jié)直腸癌患者一線化療方案分布見表1。

表1 56 例晚期結(jié)直腸癌患者一線化療方案分布Tab 1 Distribution of the first-line chemotherapy regimens in 56 patients with advanced colorectal cancer

2.2.2 化療藥應(yīng)用的合理性:用藥合理性包括化療方案選擇、藥物劑量、溶劑、用藥順序的合理性等。56 例患者中,初始化療藥的選擇和使用不合理率達(dá)21.4%(12/56)。在溶劑的選擇上,4 例患者使用奧沙利鉑選擇0.9%氯化鈉注射液作為溶劑,占11.4%。在藥物使用順序上,2 例患者亞葉酸鈣于氟尿嘧啶后使用,占4.2%。奧沙利鉑、伊立替康的醫(yī)囑存在用藥劑量不足的情況,使用了奧沙利鉑的35 例醫(yī)囑中,5 例用藥劑量不足,占14.3%;使用了伊立替康的13 例醫(yī)囑中,2 例用藥劑量不足,占15.4%。11 例使用FOLFIRI 方案的醫(yī)囑中,3 例為化療方案藥物選擇錯(cuò)誤,占27.3%;21 例使用mFOLFOX6 的醫(yī)囑中,2 例為化療方案藥物選擇錯(cuò)誤,占9.5%;2 例使用FOLFOXIRI 的醫(yī)囑中,1 例為化療方案藥物選擇錯(cuò)誤,占50.0%。

3 討論

3.1 化療方案的選擇

對(duì)晚期的結(jié)直腸癌患者,mFOLFOX6、FOLFIRI、CapeOX和單藥卡培他濱都是臨床上常用的化療方案。單藥卡培他濱化療主要適用于老年、耐受力較差的患者。本調(diào)查中,8 例使用卡培他濱的患者均為65 歲以上且體力較差(PS 評(píng)分為1 ~2 分)的老年患者。目前,用于結(jié)直腸癌治療的單克隆靶向藥物主要有西妥昔單抗和貝伐單抗,西妥昔單抗僅用于無突變的K-ras 基因野生型患者,而K-ras 基因突變型或野生型患者使用貝伐單抗均可獲益[1-3]。本研究中,4 例患者使用貝伐單抗,均為K-ras 基因突變型,因此選擇貝伐單抗是合理的。

3.2 藥物品種和聯(lián)合用藥的適應(yīng)性

氟尿嘧啶一直作為治療結(jié)直腸癌的基本化療藥而被廣泛應(yīng)用于臨床,奧沙利鉑、伊立替康、卡培他濱以及分子靶向藥物西妥昔單抗、貝伐單抗的出現(xiàn),使結(jié)直腸癌的藥物治療取得了長足進(jìn)步[4-9]。這些藥物常聯(lián)合使用,組合成不同的方案。目前,NCCN 推薦奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶/亞葉酸鈣的FOLFOX 方案用于晚期結(jié)直腸癌的一線治療。本研究結(jié)果也顯示,mFOLFOX6 方案的使用率最高,其次是卡培他濱與奧沙利鉑聯(lián)合的CapeOX 方案。每個(gè)化療方案中藥物的選擇相對(duì)合理,均符合NCCN 指南的要求。

3.3 化療藥的溶劑選擇

根據(jù)每種藥物與溶劑的配伍穩(wěn)定性,選擇合適的溶劑非常重要。不同溶劑的稀釋會(huì)影響化療藥的穩(wěn)定性和酸堿度,選擇適宜的溶劑可減少化療藥的不良反應(yīng),提高療效[10]。奧沙利鉑的說明書中明確指出,應(yīng)用5%葡萄糖注射液作為溶劑,因?yàn)閵W沙利鉑在0.9%氯化鈉注射液以及堿性溶液中(特別是氟尿嘧啶)會(huì)部分轉(zhuǎn)化為順鉑和左旋異構(gòu)體,影響藥物活性[11]。但是,在本次調(diào)查中仍發(fā)現(xiàn)4 例選用0.9%氯化鈉注射液作為奧沙利鉑的溶劑。

3.4 化療藥的劑量

化療藥的劑量直接關(guān)系到抗腫瘤效果和不良反應(yīng)程度,通常應(yīng)嚴(yán)格按照NCCN 指南或者藥品說明書、患者年齡、體表面積,再結(jié)合其肝、腎功能和PS 評(píng)分來最終確定。伊立替康主要的不良反應(yīng)為遲發(fā)性腹瀉,臨床醫(yī)師常顧慮該不良反應(yīng)而減少伊立替康的劑量,研究結(jié)果表明,UGTIAl 基因突變情況與伊立替康發(fā)生腹瀉不良反應(yīng)的密切相關(guān)[12-13]。本研究中,7例患者使用了含伊立替康的FOLFIRI 方案,這些患者在化療前均進(jìn)行UGTIAl 基因檢查,結(jié)果均為野生型,伊立替康可用標(biāo)準(zhǔn)劑量。但是,這7 例患者中有2 例使用伊立替康的劑量比標(biāo)準(zhǔn)劑量減少了30%。此外,有5 例使用mFOLFOX6 方案化療的患者,其奧沙利鉑的使用劑量僅為標(biāo)準(zhǔn)劑量的2/3。查閱病歷記錄的患者年齡,肝、腎功能,血常規(guī)和PS 評(píng)分情況,結(jié)果顯示,這些患者均應(yīng)給予標(biāo)準(zhǔn)劑量。目前,國內(nèi)外都有經(jīng)典的化療方案或標(biāo)準(zhǔn),臨床醫(yī)師在用藥前應(yīng)仔細(xì)分析化療前患者的病情、預(yù)后因素、并發(fā)癥等,為其制訂客觀、合理的治療方案。在肝、腎功能正常,體能狀況良好的前提下,首次應(yīng)盡可能給予足量的化療藥以提高療效,并做好不良反應(yīng)的預(yù)防和處理。

3.5 化療藥的選擇和給藥順序

替加氟是氟尿嘧啶的前體藥物,在肝臟內(nèi)轉(zhuǎn)化為氟尿嘧啶而發(fā)揮抗腫瘤作用。目前多項(xiàng)小型臨床觀察結(jié)果顯示,替加氟代替氟尿嘧啶聯(lián)合奧沙利鉑、伊立替康及亞葉酸鈣是治療晚期結(jié)直腸癌的有效方案,毒副反應(yīng)輕而安全[14]。但是,NCCN 指南明確提出,一線化療方案首選氟尿嘧啶。而且,二者的劑量換算并無標(biāo)準(zhǔn),對(duì)于臨床大范圍使用替加氟代替氟尿嘧啶作為晚期結(jié)直腸癌一線化療方案的現(xiàn)象,目前仍缺乏相關(guān)共識(shí)或指南來規(guī)范替代藥物的使用。結(jié)直腸癌的不少標(biāo)準(zhǔn)化療方案都需要多藥聯(lián)合,以起到增效減毒的作用,而有些藥物的給藥順序直接影響此作用。在含有亞葉酸鈣的方案中,通常將亞葉酸鈣先于氟尿嘧啶使用,這是因?yàn)閬喨~酸鈣在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榧谆臍淙~酸(CH2-FH4),與胸腺嘧啶合成酶及脫氧胸腺嘧啶核苷酸形成的三聯(lián)復(fù)合物,從而加強(qiáng)了氟尿嘧啶作用[15]。但本研究48 例使用了含亞葉酸鈣的方案中,有2 例將亞葉酸鈣于氟尿嘧啶后使用。

本研究結(jié)果顯示,我院在晚期結(jié)直腸癌一線化療藥的選擇上相對(duì)合理,均遵循了相關(guān)的指南推薦。但方案實(shí)施的過程中,仍存在一些問題,如藥物劑量過低、溶劑選擇錯(cuò)誤、藥物使用順序不當(dāng)?shù)?。腫瘤專業(yè)臨床藥師可通過學(xué)習(xí)相關(guān)專業(yè)知識(shí)和治療指南,掌握化療方案中各種藥物的劑量、溶劑、配制濃度、使用順序等相關(guān)知識(shí),在審核醫(yī)囑時(shí)及時(shí)發(fā)現(xiàn)問題、及時(shí)進(jìn)行干預(yù)。由于僅對(duì)初治患者一線方案的合理性進(jìn)行評(píng)價(jià),因此,本研究也存在著一些不足,如樣本量較少、沒有對(duì)患者進(jìn)行化療效果評(píng)價(jià)、沒有觀察化療藥滴注速度及間隔液的使用情況等。在今后的工作中,臨床藥師將根據(jù)以上不足,持續(xù)改進(jìn),加強(qiáng)醫(yī)、藥、護(hù)三方的溝通交流,對(duì)護(hù)士進(jìn)行關(guān)于化療藥的使用,如化療藥的配制、滴注速度的控制和間隔液等注意事項(xiàng)的培訓(xùn),協(xié)助醫(yī)師、護(hù)士合理使用抗腫瘤藥,延長患者的生存期;對(duì)患者進(jìn)行化療前的用藥教育,減輕或消除藥物的不良反應(yīng),減少患者的痛苦,改善其生活質(zhì)量,最大程度地保障腫瘤患者用藥安全。

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