鄧 昂 ，張相林(中日友好醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100029)

1 概述

近年來，隨著我國(guó)糖尿病患者的絕對(duì)數(shù)量和患病率的增加，在糖尿病的臨床診療中，痛性糖尿病神經(jīng)病變(painful diabetic neuropathy，PDN)已屢見不鮮，是內(nèi)分泌科常見的以疼痛為主訴的疾病之一。PDN 作為一種常見的神經(jīng)病理性疼痛，影響著患者機(jī)體功能和生活質(zhì)量、病死率及公共健康醫(yī)療費(fèi)用［1-2］。

澳大利亞的一項(xiàng)人群研究評(píng)估了平均病程約為8 年的2 型糖尿病患者，研究發(fā)現(xiàn)，其痛性糖尿病多發(fā)神經(jīng)病變的患病率為26.4%［3］。臨床約40% ～50%的糖尿病周圍神經(jīng)病變患者有疼痛癥狀，而重度糖尿病周圍神經(jīng)病變患者出現(xiàn)神經(jīng)病理性疼痛的可能性更大。但12.5%的痛性糖尿病周圍神經(jīng)病變患者從未向醫(yī)師匯報(bào)神經(jīng)病理性疼痛癥狀，且39%的患者從未接受過治療［4］。因此，盡管PDN 很常見，但其一直未能被充分診斷和治療。

關(guān)于痛性糖尿病周圍神經(jīng)病變的自然病程，一些研究提示，隨著時(shí)間流逝，痛性糖尿病周圍神經(jīng)病變癥狀保持穩(wěn)定或進(jìn)一步惡化［5］。但也有研究稱，患者疼痛癥狀會(huì)隨著感覺缺失的加重而緩解。在臨床中，糖尿病和糖耐量異常所致的疼痛是發(fā)病頻率最高的2 種痛性周圍神經(jīng)病變［6］。此外，還存在幾種類型的急性痛性糖尿病神經(jīng)病變綜合征，不過較不常見，如胰島素神經(jīng)炎［7］、糖尿病神經(jīng)病變惡病質(zhì)［8］、糖尿病性厭食［9］。一般來說，這些疾病的特征為嚴(yán)重的神經(jīng)病變性疼痛、自主神經(jīng)功能障礙及可能持續(xù)很多個(gè)月的可逆病程。

2 病理及臨床表現(xiàn)

疼痛和其他感覺異常是PDN 的主要表現(xiàn)，臨床上也可伴有周圍神經(jīng)病的其他表現(xiàn)，例如運(yùn)動(dòng)神經(jīng)癥狀和體征，典型的表現(xiàn)為患者肢體麻木、肌肉無力和運(yùn)動(dòng)受限。糖尿病患者的疼痛癥狀可表現(xiàn)為多種多樣，例如:(1)放電樣或電擊樣痛;(2)針刺感或刺痛;(3)靜息時(shí)或行走時(shí)伴有燒灼樣痛;(4)肌肉痙攣或麻木樣痛;(5)輕觸致疼痛(痛覺超敏);(6)輕微刺激就可引起重度疼痛(痛覺過敏)，常從足趾開始，隨后雙側(cè)對(duì)稱性擴(kuò)展，呈套襪狀分布并逐漸影響到足部和下肢。

PDN 癥狀常于夜間加重，導(dǎo)致患者無法入睡。疼痛癥狀偶爾也可累及雙手，指尖常最先受累。糖尿病前期，患者可能表現(xiàn)為足部劇烈的疼痛。有明確糖尿病多發(fā)神經(jīng)病變的患者還可能表現(xiàn)為足部疼痛、感覺異?；蚋杏X倒錯(cuò);一些重度神經(jīng)病理性疼痛患者伴有嚴(yán)重的感覺缺失。患者往往對(duì)輕度疼痛持容忍和忽視的態(tài)度，在疼痛加重至難以忍受時(shí)，疼痛表現(xiàn)已經(jīng)長(zhǎng)達(dá)數(shù)周甚至數(shù)月。嚴(yán)重的神經(jīng)病理性疼痛嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，軀體運(yùn)動(dòng)受限和疼痛持續(xù)癥狀可導(dǎo)致明顯的焦慮、抑郁狀態(tài)和睡眠障礙。

3 臨床篩查及診斷

由于PDN 是糖尿病多發(fā)神經(jīng)病變的一種，其診斷是基于對(duì)患者一系列與疼痛相關(guān)的感覺神經(jīng)癥狀和體征的主觀判定［10］。1988 年“圣安東尼奧共識(shí)”［11］和之后的“梅奧診所標(biāo)準(zhǔn)”以及2009 年的“多倫多診斷標(biāo)準(zhǔn)”［12］對(duì)于糖尿病神經(jīng)病變的臨床評(píng)估較全面，適用于以研究為目的的試驗(yàn)，但在臨床實(shí)踐中并不實(shí)用。而“英國(guó)的篩查性試驗(yàn)”［13］和“密歇根糖尿病神經(jīng)病變?cè)u(píng)分”［14］則可提供相對(duì)簡(jiǎn)單的篩查性評(píng)估。

目前，我國(guó)執(zhí)行的2013 年版《中國(guó)2 型糖尿病防治指南》［15］中關(guān)于糖尿病神經(jīng)病變的診斷標(biāo)準(zhǔn)為:(1)明確的糖尿病病史。(2)診斷糖尿病時(shí)或之后出現(xiàn)的神經(jīng)病變。(3)臨床癥狀和體征與DPN 的表現(xiàn)相符。(4)有臨床癥狀(疼痛、麻木、感覺異常等)者，5 項(xiàng)檢查(踝反射、針刺痛覺、震動(dòng)覺、壓力覺、溫度覺)中任1 項(xiàng)異常;無臨床癥狀者，5 項(xiàng)檢查中任2 項(xiàng)異常，臨床診斷為糖尿病神經(jīng)病變。此外，該指南中還完善了排查診斷和診斷分層等相關(guān)內(nèi)容。除上述標(biāo)準(zhǔn)外，我國(guó)2011 年《痛性周圍神經(jīng)病的診斷和治療共識(shí)》［16］的疼痛診斷也可供參考:(1)判斷疼痛是因周圍神經(jīng)病所致，且能完全解釋疼痛的來源;(2)針對(duì)周圍神經(jīng)病治療后，疼痛減輕或消失。同時(shí)進(jìn)一步完善疼痛評(píng)估，如神經(jīng)病理性疼痛自評(píng)量表的評(píng)估。

4 藥物治療原則

從目前的各類指南推薦看，PDN 的治療主要包括病因治療和對(duì)癥治療。

4.1 病因治療

根據(jù)2013 年版《中國(guó)2 型糖尿病防治指南》中關(guān)于PDN的對(duì)因治療，建議如下:

4.1.1 血糖控制:積極嚴(yán)格控制高血糖并保持血糖穩(wěn)定是預(yù)防和治療糖尿病神經(jīng)病變的最重要措施。美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)建議，痛性糖尿病周圍神經(jīng)病變患者的糖化血紅蛋白含量控制在7%以下，甚至對(duì)于治療期間無低血糖病史及其他不良反應(yīng)的患者，糖化血紅蛋白含量可控制在6.5%以下。而對(duì)于老年患者以及既往有嚴(yán)重低血糖病史的患者，建議糖化血紅蛋白控制目標(biāo)可適當(dāng)放寬。

4.1.2 神經(jīng)修復(fù):糖尿病周圍神經(jīng)病變的神經(jīng)損傷通常伴有節(jié)段性脫髓鞘和軸突變性。主要通過增強(qiáng)神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)核酸、蛋白質(zhì)以及磷脂的合成，刺激軸突再生、促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)。常用藥如甲鈷胺、生長(zhǎng)因子等。

4.1.3 抗氧化應(yīng)激:氧化應(yīng)激是機(jī)體在高糖、缺血、缺氧等損傷因素的作用下，體內(nèi)產(chǎn)生的高活性分子如活性氧過多或清除減少導(dǎo)致的組織損傷。可通過抑制脂質(zhì)過氧化，增加神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)血管的血流量，增強(qiáng)神經(jīng)Na+-K+-ATP 酶活性，保護(hù)血管內(nèi)皮功能。常用藥如α-硫辛酸等。

4.1.4 改善微循環(huán):周圍神經(jīng)血流減少是導(dǎo)致痛性PDN 發(fā)生的一個(gè)重要因素。通過擴(kuò)張血管、改善血液高凝狀態(tài)和微循環(huán)，提高神經(jīng)細(xì)胞的血氧供應(yīng)，可有效改善其臨床癥狀。常用藥如前列腺素El、貝前列素鈉、鈣通道阻滯劑和活血化瘀類中藥等。

4.1.5 改善代謝紊亂:通過抑制醛糖還原酶、糖基化產(chǎn)物、蛋白激酶C、氨基己糖通路、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶而發(fā)揮作用。常用藥如醛糖還原酶抑制劑依帕司他等。

4.1.6 其他:如神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)，包括神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、肌醇、神經(jīng)節(jié)苷酯和亞麻酸等。

4.2 對(duì)癥治療

4.2.1 疼痛治療原則及干預(yù)策略:“明確病因，盡早干預(yù)，緩解疼痛，保證睡眠”是PDN 治療中的重要措施，也是PDN 藥物治療的基本策略。在臨床診療過程中，應(yīng)著重挖掘患者關(guān)于神經(jīng)疼痛相關(guān)的描述，追溯其相關(guān)病史及治療情況。一旦發(fā)現(xiàn)患者糖尿病周圍神經(jīng)病變，表現(xiàn)出疼痛癥狀，應(yīng)盡快完善其疼痛評(píng)估，同時(shí)強(qiáng)化其常規(guī)治療中的對(duì)因治療項(xiàng)目。對(duì)疼痛癥狀的針對(duì)性治療，應(yīng)充分評(píng)估疼痛對(duì)患者的機(jī)體功能和生活質(zhì)量的影響，考慮改善患者睡眠，減少患者的緊張與焦慮，必要時(shí)需評(píng)估患者的抑郁狀態(tài)，輔助以抗抑郁治療。同時(shí)，根據(jù)PDN 癥狀、病程與感覺神經(jīng)損傷位置的關(guān)系，針對(duì)性地選擇具有起效較快、副作用較少和患者依從性較好的藥物，開展鎮(zhèn)痛治療，以期在短時(shí)間內(nèi)控制疼痛，避免急性疼痛遷移為慢性疼痛。目前，疼痛藥物治療的強(qiáng)度和療程仍以專家經(jīng)驗(yàn)為主，同時(shí)與患者對(duì)治療的反應(yīng)及耐受程度密切相關(guān)。此時(shí)應(yīng)預(yù)先與患者達(dá)成共識(shí):由于藥物治療策略仍應(yīng)遵循個(gè)體化原則，療效因人而異，疼痛可能只能得到部分緩解和控制。

4.2.2 藥物治療方案的選擇:從臨床藥物治療策略考慮，糖尿病患者往往隨著年齡增加和病程發(fā)展，其綜合治療方案逐漸傾向于多藥聯(lián)合治療，考慮到潛在的藥物相互作用風(fēng)險(xiǎn)，鎮(zhèn)痛治療傾向于單藥治療。鎮(zhèn)痛治療方案從最小有效劑量開始，配合疼痛評(píng)估和藥學(xué)評(píng)估，常規(guī)3 ～7 d 調(diào)整1 次劑量方案，筆者認(rèn)為對(duì)于明顯控制不佳的特殊患者可考慮每2 ～3 d 增加1 次劑量單位，逐漸增加劑量直至療效滿意?？筛鶕?jù)下列內(nèi)容判斷治療效果:(1)疼痛顯著緩解＞50%［17］;(2)可以忍受的不良反應(yīng)(以患者的判斷為根據(jù));(3)患者的活動(dòng)和社會(huì)功能改善［18］;(4)睡眠無障礙。如經(jīng)過4 周以上的規(guī)律治療后，部分患者仍可能由于單藥治療疼痛控制不佳或疼痛反復(fù)，而嘗試增加單藥劑量致使患者不能耐受不良反應(yīng)時(shí)，可結(jié)合藥學(xué)評(píng)估，判斷其是否存在單藥治療不足，并可考慮聯(lián)合用藥［19］。

4.2.3 各類指南推薦的治療藥物:目前關(guān)于痛性周圍神經(jīng)病的治療，臨床試驗(yàn)大多基于糖尿病痛性周圍神經(jīng)病?，F(xiàn)列舉當(dāng)前幾個(gè)主要指南推薦的治療藥物:(1)根據(jù)2010 年英國(guó)國(guó)家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所(NICE)發(fā)布的神經(jīng)痛藥物治療指南［20］，常用藥物有:①抗驚厥藥:加巴噴丁、普瑞巴林、卡馬西平、奧卡西平、丙戊酸鈉、拉莫三嗪、托吡酯;②抗抑郁藥:三環(huán)類抗抑郁藥(阿米替林)、5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(度洛西汀和文拉法辛);③阿片類鎮(zhèn)痛藥:曲馬多、羥考酮、嗎啡;④局部用藥:局部辣椒素、局部利多卡因。我國(guó)于2012年發(fā)布的《痛性周圍神經(jīng)病的診斷和治療共識(shí)》參照了該指南的推薦。(2)2011 年美國(guó)神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì)(AAN)發(fā)布的《痛性糖尿病神經(jīng)病變(PDN)治療指南》［21］推薦藥物包括:抗驚厥藥、抗抑郁藥、阿片類藥物、抗心律失常藥、大麻素類、醛糖還原酶抑制劑、蛋白激酶C-β 抑制劑、抗氧化劑(硫辛酸)、酮糖轉(zhuǎn)移酶激活劑(硫胺素即維生素B1和大蒜硫胺素)、局部療法(鎮(zhèn)痛藥、麻醉劑、辣椒堿、可樂定)以及其他。(3)2013 年中國(guó)《糖尿病周圍神經(jīng)病診斷和治療共識(shí)》［22］推薦的治療藥物主要有阿米替林、加巴噴丁、普瑞巴林、度洛西汀、文拉法辛等。而2013 年版《中國(guó)2 型糖尿病防治指南》中推薦治療PDN 的藥物包括抗驚厥藥(普瑞巴林、加巴噴丁、丙戊酸鈉和卡馬西平)、抗憂郁藥(度洛西汀、阿米替林、丙米嗪和西肽普蘭等)、阿片類藥物(曲馬多和羥考酮)和辣椒素等。

4.3 臨床治療指南及推薦

歐洲神經(jīng)病學(xué)會(huì)關(guān)于PDN 的治療藥物的推薦中，將普瑞巴林作為一線治療的A 級(jí)推薦;而度洛西汀、加巴噴丁、加巴噴丁合并嗎啡或三環(huán)類抗抑郁藥、丙戊酸鈉等作為二線治療的A 級(jí)推薦;阿米替林、文拉法辛、曲馬多、嗎啡、羥考酮、辣椒堿和硝酸異山梨酯等則作為二線治療的B 級(jí)推薦。2011 年AAN關(guān)于PDN 的指南推薦藥物及劑量(摘錄)見表1。

表1 2011 年AAN 關(guān)于PDN 的指南推薦藥物及劑量(摘錄)

5 藥物治療策略

抗驚厥藥普瑞巴林和加巴噴丁可抑制興奮性神經(jīng)元釋放神經(jīng)遞質(zhì)，能有效減輕PDN 患者的疼痛，改善其生活質(zhì)量和減輕睡眠干擾。但是，普瑞巴林和加巴噴丁都常見嗜睡、頭暈、外周水腫、頭痛和體質(zhì)量增加等不良反應(yīng)。為了減輕這些不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度，初始給予患者一個(gè)相對(duì)較小的劑量，然后再逐漸增加至維持劑量可能是一個(gè)較為適宜的方案。

度洛西汀自2004 年被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)為首個(gè)治療PDN 的藥品后，大量的臨床證據(jù)顯示了其在PDN 治療中的有效性。度洛西丁對(duì)血糖無明顯影響，且不增加糖尿病患者的心血管事件發(fā)生率，但高血壓病患者和肝、腎功能不全患者仍應(yīng)謹(jǐn)慎使用度洛西汀。綜合其安全性、有效性和耐受性，度洛西丁是治療PDN 的較好選擇［23］。但仍應(yīng)注意其常見不良反應(yīng)，如惡心、嗜睡、頭暈、食欲減退和便秘。

三環(huán)類抗抑郁藥阿米替林被作為痛性糖尿病周圍神經(jīng)病變治療的一線藥物已有多年，其可通過阻斷5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取，以及阻斷鈉通道和鈣通道發(fā)揮作用。但是，由于大劑量阿米替林可導(dǎo)致心源性猝死風(fēng)險(xiǎn)增加，因此有心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)患者和高齡患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用。同時(shí)，由于阿米替林的不良反應(yīng)較多，如嗜睡、體質(zhì)量增加，以及副交感神經(jīng)抑制癥狀，如口干、瞳孔散大、直立性低血壓、心率增快、尿潴留和便秘等，其在臨床的應(yīng)用也受到了較多的限制。

多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果表明，曲馬多、羥考酮、嗎啡和右美沙芬可有效緩解神經(jīng)病理性疼痛。曲馬多為中樞性鎮(zhèn)痛藥，具有阿片類效應(yīng)，也可以輕度抑制5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取，在一些難治性病例中可以考慮使用，其常見不良反應(yīng)包括便秘、惡心和頭暈。由于羥考酮、嗎啡和右美沙芬可能會(huì)導(dǎo)致成癮性，其在臨床的應(yīng)用仍存爭(zhēng)議，不推薦無治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)務(wù)人員使用［24］。在國(guó)內(nèi)，強(qiáng)阿片類藥物治療良性疼痛需要遵循以下3 個(gè)原則:(1)長(zhǎng)期慢性疼痛，其他藥物控制不佳;(2)年齡超過40 歲;(3)阿片類藥物連續(xù)應(yīng)用6 周后應(yīng)停藥一段時(shí)間，停藥期間以其他類型鎮(zhèn)痛藥物替代治療［25］。阿片類藥物的不良反應(yīng)絕大多數(shù)集中在用藥早期，包括惡心、嘔吐、頭暈、皮膚瘙癢、尿潴留、嗜睡、呼吸抑制等;除嗜睡及呼吸抑制外，其他不良反應(yīng)較輕微，均應(yīng)堅(jiān)持用藥，一段時(shí)間后應(yīng)能自行緩解。阿片類藥物的長(zhǎng)期不良反應(yīng)主要為便秘。開始使用時(shí)應(yīng)從小劑量開始，逐漸增量，直至疼痛緩解滿意為止，并應(yīng)注意觀察惡心、嘔吐、支氣管痙攣和情緒變化等不良反應(yīng)。此外，這類藥物的藥效會(huì)隨著時(shí)間的推移而逐漸下降，而且這類藥物也可引起新的疼痛癥狀，如搏動(dòng)性頭痛。

從各個(gè)臨床指南的不同推薦級(jí)別可見，關(guān)于PDN 的治療仍存在較大爭(zhēng)議，無論從一線藥物的推薦或是從治療方案選擇，PDN 的治療仍然存在著較大的個(gè)體化治療差異，而這一點(diǎn)更凸顯了PDN 的藥物治療應(yīng)基于患者疼痛評(píng)估和藥學(xué)評(píng)估的重要性。綜合考慮PDN 的藥物治療策略，應(yīng)兼顧患者的合并癥、當(dāng)前用藥情況、生活方式、心理健康問題以及藥品不良反應(yīng)等因素，在此基礎(chǔ)上，結(jié)合患者疼痛評(píng)估和藥學(xué)評(píng)估，個(gè)體化制訂治療方案。例如:青光眼、心血管疾病、癲癇和直立性低血壓患者應(yīng)避免使用三環(huán)類抗抑郁藥;肝功能不全患者應(yīng)避免使用度洛西汀，但對(duì)于抑郁癥患者，三環(huán)類抗抑郁藥和度洛西汀則是很好的治療選擇;肥胖患者應(yīng)避免使用普瑞巴林，但對(duì)于失眠癥和焦慮癥患者，普瑞巴林則比其他藥物有優(yōu)勢(shì);抑郁癥患者和有藥物濫用病史的患者應(yīng)避免使用阿片類藥物;對(duì)于難治性疼痛患者，應(yīng)在有治療經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上有限制地使用阿片類藥物開展治療。

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