胡 帥，李 秋，張高福，王 墨，焦 佳

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院腎臟免疫科，重慶 400014)

牛津病理分型在123例兒童IgA腎病中的應(yīng)用

胡 帥，李 秋△，張高福，王 墨，焦 佳

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院腎臟免疫科，重慶 400014)

目的 驗(yàn)證牛津病理分型在兒童IgA腎病(IgAN)中的臨床應(yīng)用價(jià)值。方法選擇2010年1月至2013年9月在該院經(jīng)腎活檢確診的IgAN患兒123例，收集腎活檢時(shí)的臨床及病理資料；并進(jìn)行隨訪，根據(jù)隨訪終點(diǎn)時(shí)的臨床表現(xiàn)分為A、B、C、D 4級(jí)臨床結(jié)局；最后進(jìn)行臨床病理分析。結(jié)果123例患兒臨床表現(xiàn)以腎病綜合征最多見(jiàn)(42.28%)，其次為血尿合并蛋白尿(24.39%)。4個(gè)病理指標(biāo)評(píng)分分別以M1(82.11%)、E1(53.66%)、S0(59.35%)、T0(82.11%)為主；系膜細(xì)胞增生、毛細(xì)血管內(nèi)增生與血尿程度有關(guān)(P<0.01)；系膜細(xì)胞增生、毛細(xì)血管內(nèi)增生、腎小管萎縮/間質(zhì)纖維化與水腫發(fā)生有關(guān)(P<0.05)；系膜細(xì)胞增生、腎小球節(jié)段硬化、腎小管萎縮/間質(zhì)纖維化與平均動(dòng)脈壓升高有關(guān)(P<0.05)。4個(gè)病理指標(biāo)均與24 h尿蛋白定量有關(guān)(P<0.01)；腎小球節(jié)段硬化、腎小管萎縮/間質(zhì)纖維化與估算腎小球?yàn)V過(guò)率降低有關(guān)(P<0.01)。隨訪成功的病例共計(jì)84例，臨床結(jié)局為A級(jí)43例(51.19%)，B級(jí)30例(31.71%)，C級(jí)8例(9.52%)，D級(jí)3例(3.57%)，只有腎小管萎縮/間質(zhì)纖維化與預(yù)后有關(guān)(P<0.05)。結(jié)論牛津病理分型與兒童IgAN的臨床指標(biāo)有一定的相關(guān)性，只有腎小管萎縮/間質(zhì)纖維化是預(yù)后的危險(xiǎn)因素。

腎小球腎炎，IGA；牛津病理分型；兒童

IgA腎病(IgAN)是全球最常見(jiàn)的腎小球疾病之一，確診完全依賴(lài)于腎臟病理檢查。但目前國(guó)內(nèi)外對(duì)IgAN病理分型方法意見(jiàn)不一，應(yīng)用較為廣泛的有Lee和Hass分級(jí)系統(tǒng)。2009年由國(guó)際IgAN協(xié)作組發(fā)布的牛津分型方法，較以往的分類(lèi)方法有了一些實(shí)質(zhì)性變化，側(cè)重了可重復(fù)性和預(yù)后預(yù)測(cè)能力[1]，受到越來(lái)越多臨床醫(yī)師的重視。目前關(guān)于IgAN牛津分型的驗(yàn)證工作已經(jīng)展開(kāi)，但大多數(shù)研究聚焦于成人病例。牛津分型的臨床指導(dǎo)意義，缺乏兒童病例的相關(guān)報(bào)道。因此，本研究回顧性分析2010年1月至2013年9月在重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院經(jīng)腎活檢確診的IgAN兒童的臨床及病理資料，并進(jìn)行隨訪，分析病理與臨床的關(guān)系，驗(yàn)證牛津病理分型在兒童IgAN中臨床應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2010年1月至2013年9月于本院經(jīng)腎活檢確診為IgAN的患兒123例。其中男77例，女46例，年齡3.50～16.08歲，平均(9.85±2.77)歲，發(fā)病至腎活檢的病程為4 d～78個(gè)月，平均為1.00(0.50～4.00)個(gè)月。

1.2方法

1.2.1臨床分型 按2010年中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)腎臟病學(xué)組指定的標(biāo)準(zhǔn)分為7型：孤立性血尿型、孤立性蛋白尿型、血尿合并蛋白尿型、急性腎炎型、腎病綜合征型、急進(jìn)性腎炎型、慢性腎炎型[2]。

1.2.2診斷標(biāo)準(zhǔn) 腎活檢免疫熒光顯示在腎小球系膜區(qū)和(或)毛細(xì)血管袢有以IgA為主的免疫球蛋白沉積，并排除過(guò)敏性紫癜、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、慢性肝病等疾病所致IgA在腎組織沉積者[3]。

1.2.3臨床資料 發(fā)病至腎活檢時(shí)的病程，病程中的水腫情況，腎活檢時(shí)的年齡，鏡下血尿，血壓，24 h尿蛋白定量，血尿素氮、血肌酐、血尿酸，血清清蛋白、球蛋白，血清免疫球蛋白(IgG、IgA、IgM)以及C3、C4。計(jì)算平均動(dòng)脈壓(MAP)，根據(jù)Schwartz公式計(jì)算估算腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)。

1.2.4隨訪分級(jí) 根據(jù)患兒隨訪終點(diǎn)的臨床表現(xiàn)，臨床結(jié)局分為A、B、C、D 4級(jí)[4]。A級(jí)：臨床痊愈(無(wú)高血壓，尿檢、腎功能均正常)；B級(jí)：輕度尿檢異常，即鏡下血尿或輕度蛋白尿(<25 mg·kg-1·d-1)；C級(jí)：嚴(yán)重尿檢異常，即肉眼血尿或中重度蛋白尿(≥25 mg·kg-1·d-1)，腎功能正常，可伴有高血壓；D級(jí)：腎功能不全、透析或者死亡。

1.2.5病理資料 所有腎活檢標(biāo)本均行光鏡檢查(HE、PAS、PASM及Masson染色)、免疫熒光檢查(IgG、IgA、IgM、C3)及電鏡檢查。并按照2009年牛津病理分型[5]對(duì)腎臟組織切片評(píng)分。牛津病理分型方法評(píng)分主要包括4個(gè)病理指標(biāo)：(1)系膜細(xì)胞增生(M)：≤0.50為M0，>0.50為M1。(2)毛細(xì)血管內(nèi)增生(E)：不出現(xiàn)為E0，出現(xiàn)為E1。(3)腎小球節(jié)段硬化(S)：不出現(xiàn)為S0，出現(xiàn)為S1。(4)腎小管萎縮/間質(zhì)纖維化(T)：0%～25%為T(mén)0，>25%～50%為T(mén)1，>50%為T(mén)2。按照各病理指標(biāo)評(píng)分分組，分為M0、M1組，S0、S1組，E0、E1組；由于T2病變僅有1例，將T1、T2合并，分為T(mén)0、T1/2組[6]。

2 結(jié) 果

2.1臨床分型特點(diǎn) 123例患兒中腎病綜合征為52例(42.28%)，血尿合并蛋白尿30例(24.39%)，孤立血尿25例(20.32%)，急性腎炎15例(12.20%)，慢性腎炎1例(0.81%)。無(wú)孤立蛋白尿、急進(jìn)性腎炎病例。

2.2牛津分型與性別、病程、年齡的關(guān)系 各病理分組的性別構(gòu)成均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。M0組、E0組的病程分別長(zhǎng)于M1組、E1組(P<0.05)。而S0組與S1組、T0組與T1/2組的病程長(zhǎng)短比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。除M0組與M1組年齡比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.263)外，其余病理分組的年齡比較，均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

2.3牛津分型與臨床表現(xiàn)的關(guān)系 M1、E1組的血尿程度顯著大于M0、E0組(P<0.01)。除腎小球節(jié)段硬化外，其余3項(xiàng)病理指標(biāo)均與水腫發(fā)生有關(guān)(P<0.05)。M1、S1、T1/2組的MAP分別大于M0、S0、T0組(P<0.05)，E與MAP無(wú)關(guān)(P=0.066)，見(jiàn)表2。

2.4牛津分型與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的關(guān)系 24 h尿蛋白定量與各病理指標(biāo)均有關(guān)(P<0.01)，病變?cè)街兀鞍啄蛟矫黠@。E1、T1/T2組的尿素氮分別高于E0、T0組(P<0.05)，僅有腎小管萎縮間質(zhì)纖維化與血尿酸升高有關(guān)(P<0.05)，其余病理分組的尿素氮、血尿酸比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。除S0組與S1組血肌酐比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.236)外，各病理分組的血肌酐比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但eGFR只在S0組與S1組、T0組與T1/T2組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表1 IgAN兒童的一般資料(n=123)

a：P<0.05，與M0組比較；b：P<0.05，與E0組比較；c：P<0.05，與S0組比較；d：P<0.05，與T0組比較。

表2 IgAN患兒童的臨床表現(xiàn)情況

a：P<0.05，與M0組比較；b：P<0.05，與E0組比較；c：P<0.05，與S0組比較；d：P<0.05，與T0組比較。

2.5牛津病理分型與預(yù)后的關(guān)系 123例患兒成功隨訪84例，失訪39例(31.71%)。隨訪時(shí)間為5個(gè)月至4年，平均為25.58個(gè)月。隨訪終點(diǎn)的臨床結(jié)局為A級(jí)43例(51.19%)，B級(jí)30例(31.71%)，C級(jí)8例(9.52%)，D級(jí)3例(3.57%)。D級(jí)3例病理類(lèi)型分別為M1E1S1T1，M1E1S1T1，M1E1S1T2，因統(tǒng)計(jì)需要以后歸在C級(jí)計(jì)算[7]。單因素及多因素Ordinal回歸分析均顯示：在所有病理指標(biāo)中，僅有T與預(yù)后有關(guān)(P<0.05)，其OR值為4，見(jiàn)表4、5。

表3 IgAN患兒的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果(n=123)

a：P<0.05，與M0組比較；b：P<0.05，與E0組比較；c：P<0.05，與S0組比較；d：P<0.05，與T0組比較。

表4 牛津病理分型與IgAN兒童預(yù)后的單因素分析

表5 牛津病理分型與IgAN兒童預(yù)后的多因素分析

3 討 論

IgAN以反復(fù)發(fā)作性肉眼血尿或鏡下血尿?yàn)橹饕R床表現(xiàn)，可伴有不同程度的蛋白尿、高血壓和腎功能受損，每年有1%～2%的患者進(jìn)入終末期腎衰竭，是導(dǎo)致終末期腎病的常見(jiàn)病因。大量研究顯示，腎功能損害、大量蛋白尿、長(zhǎng)期高血壓是IgAN預(yù)后不良的臨床因素[8]。

牛津病理分型是對(duì)來(lái)自歐洲、北美洲、南美洲和亞洲的8個(gè)國(guó)家265例IgAN患者(206例成人和59例兒童)平均超過(guò)5年的隨訪后，最終確定的4個(gè)病理指標(biāo)。雖然在其發(fā)表之初，專(zhuān)家組已將兒童與成人病例進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)4個(gè)病例指標(biāo)對(duì)二者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值基本一致[9]，但是關(guān)于兒童病例的再驗(yàn)證報(bào)道仍然稀少。

同中國(guó)地區(qū)的成人相比[10]，本研究納入的123例IgAN患兒的M1、E1病變比例更多，S1、T1/2病變比例更少，與牛津隊(duì)列及樂(lè)偉波等[6]的報(bào)道基本相似。但牛津病理分型對(duì)預(yù)后的意義，目前各個(gè)驗(yàn)證研究的結(jié)果都存在不同程度差異。M、E被認(rèn)為屬于腎小球急性病變，經(jīng)過(guò)治療可以逆轉(zhuǎn)，對(duì)eGFR影響不大[11]。因此，二者對(duì)腎臟預(yù)后的預(yù)測(cè)作用受到質(zhì)疑。本研究顯示M、E與病程有關(guān)，病變較重的M1、E1組的病程反而短于M0、E0組，推測(cè)隨著病情的發(fā)展及治療的進(jìn)行，M、E可以緩解。同時(shí)發(fā)現(xiàn)兩種病理指標(biāo)僅與急性期指標(biāo)，如血尿程度、24 h尿蛋白定量有關(guān)，而與慢性化指標(biāo)，如eGFR下降、臨床結(jié)局無(wú)關(guān)。因此M、E可作為IgAN活動(dòng)的指標(biāo)。S指的是硬化性病變累及節(jié)段腎小球毛細(xì)血管叢，但不包括全球受累或粘連。本研究提示其與腎活檢時(shí)的MAP升高、24 h尿蛋白定量、eGFR下降有關(guān)，同牛津隊(duì)列的結(jié)果類(lèi)似。在預(yù)后分析中，牛津隊(duì)列認(rèn)為S是預(yù)后的危險(xiǎn)因素，這與既往的觀點(diǎn)一致[12]。但在本研究中未得到證實(shí)。在目前發(fā)表的幾項(xiàng)關(guān)于兒童IgAN的研究中[6,13-14]，S的預(yù)后預(yù)測(cè)作用也存在爭(zhēng)議。有人推測(cè)這與各研究對(duì)象本身、治療情況的差異以及S的可重復(fù)性較低有關(guān)[6]。而本研究病例的隨訪時(shí)間均小于5年，也缺乏治療情況的比較。因此，S對(duì)預(yù)后的影響仍需在規(guī)范治療的前提下進(jìn)行大樣本、長(zhǎng)期隨訪的研究。T是目前所有病理指標(biāo)驗(yàn)證一致性最好的，是公認(rèn)的IgAN預(yù)后的危險(xiǎn)因素。本研究也顯示T與MAP、尿酸氮、血尿酸、血肌酐升高，eGFR下降，蛋白尿及預(yù)后均有較好的相關(guān)性。IgAN雖然是一種腎小球疾病，但其發(fā)展和預(yù)后不僅與腎小球本身的損害有關(guān)，更與腎小管間質(zhì)病變的嚴(yán)重程度密切相關(guān)[15]。隨著腎小管間質(zhì)損害的加重，IgAN患者的病情亦逐漸加重，表現(xiàn)為血壓升高、尿蛋白定量增高及腎功能減退[16]。

本研究表明，牛津病理分型與兒童IgAN的臨床指標(biāo)有一定的相關(guān)性，T是兒童IgAN預(yù)后的危險(xiǎn)因素。而M、E是疾病急性期的指標(biāo)，對(duì)預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值有限。S與兒童IgAN短期預(yù)后無(wú)關(guān)，但對(duì)長(zhǎng)期預(yù)后的意義還需要更深入的研究。

[1]Working Group of the International IgA Nephropathy Network and the Renal Pathology Society,Roberts IS,Cook HT,et al.The Oxford classification of IgA nephropathy:pathology definitions,correlations,and reproducibility[J].Kidney Int,2009,76(5):546-556.

[2]中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)腎臟病學(xué)組.兒童常見(jiàn)腎臟疾病診治循證指南(試行)(四):原發(fā)性IgA腎病診斷治療指南[J].中華兒科雜志,2010,48(5):355-357.

[3]中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)腎臟病學(xué)組.33所醫(yī)院兒童原發(fā)性IgA腎病臨床和病理表現(xiàn)調(diào)查分析[J].中華兒科雜志,2007,45(4):272-278.

[4]初梅,曹力,王京晶,等.兒童原發(fā)性 IgA 腎病免疫,病理特點(diǎn)及預(yù)后因素分析[J].實(shí)用兒科臨床雜志,2012,27(5):343-345.

[5]Cattran DC,Coppo R,Cook HT,et al.The Oxford classification of IgA nephropathy:rationale,clinicopathological correlations,and classification[J].Kidney int,2009,76(5):534-545.

[6]樂(lè)偉波.IgA腎病牛津分類(lèi)在中國(guó)成人及兒童患者中的多中心驗(yàn)證研究[D].南京：南京大學(xué),2012.

[7]吳瀅,徐虹.56 例兒童 IgA 腎病預(yù)后的影響因素分析[J].臨床兒科雜志,2006,24(1):43-45.

[8]Wyatt RJ,Julian BA.IgA nephropathy[J].N Engl J Med,2013,368(25):2402-2414.

[9]Coppo R,Troyanov S,Camilla R,et al.The Oxford IgA nephropathy clinicopathological classification is valid for children as well as adults[J].Kidney Int,2010,77(10):921-927.

[10]Zeng CH,Le W,Ni Z,et al.A multicenter application and evaluation of the oxford classification of IgA nephropathy in adult chinese patients[J].Am J Kidney Dis,2012,60(5):812-820.

[11]Hotta O,Furuta T,Chiba S,et al.Regression of IgA nephropathy:a repeat biopsy study[J].Am J Kidney Dis,2002,39(3):493-502.

[12]王海燕,李曉玫,趙明輝,等.腎臟病學(xué)[M].3版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2008:1008.

[13]Shima Y,Nakanishi K,Hama T,et al.Validity of the Oxford classification of IgA nephropathy in children[J].Pediatr Nephrol,2012,27(5):783-792.

[14]Halling SE,S?derberg MP,Berg UB.Predictors of outcome in paediatric IgA nephropathy with regard to clinical and histopathological variables (Oxford classification)[J].Nephrol Dial Transplant,2012,27(2):715-722.

[15]Myllym?ki JM,Honkanen TT,Syrj?nen JT,et al.Severity of tubulointerstitial inflammation and prognosis in immunoglobulin A nephropathy[J].Kidney Int,2007,71(4):343-348.

[16]張燕平,陳香美,莊永澤,等.腎小管間質(zhì)損害在 IgA 腎病中的臨床意義[J].中華內(nèi)科雜志,2001,40(9):613-617.

Application of Oxford classification in 123 cases of child IgA nephropathy

HuShuai,LiQiu△,ZhangGaofu,WangMo,JiaoJia

(DepartmentofRenalImmunology,AffiliatedChildren′sHospital,ChongqingMedicalUniversity,Chongqing400014,China)

Objective To verify the application value of the Oxford classification in child IgA nephropathy(IgAN).Methods The clinical and pathological data by renal biospy in 123 children patients with IgAN from January 2010 to September 2013 were collected and retrospectively analyzed.84 cases were followed up.The results were divided into 4 grades(A,B,C,D) based on the manifestations at the end of follow-up.Finally the pathological analysis was performed.Results Among 123 cases,the clinical manifestations were dominated by nephrotic syndrome (42.28%),followed by hematuria complicating proteinuria (24.39%).The scores of 4 pathological indexes were dominated by M1(82.11%),E1(53.66%),S0(59.35%) and T0(82.11%) respectively;the mesangial cells proliferation and endocapillary proliferation were related with the hematuria severity(P<0.01);mesangial cells proliferation,endocapillary proliferation and renal tubule atrophy/interstitial fibrosis were related with the edema occurrence(P<0.05);the mesangial cells proliferation,segmental glomerulosclerosis and renal tubule atrophy/interstitial fibrosis were related with the average arterial pressure increase(P<0.05).4 pathological indexes were related with 24 h urinary protein amount(P<0.01);the segmental glomerulosclerosis and renal tubule atrophy/interstitial fibrosis were related with the decrease of the estimated glomerular filtration rate(P<0.01).84 cases were successfully followed up,the clinical outcome was grade A in 43 cases(51.19%),grade B in 30 cases(31.71%),grade C in 8 cases(9.52%) and grade D in 3 cases(3.57%).Only the renal tubule atrophy/interstitial fibrosis was related with prognosis(P<0.05).Conclusion The Oxford classification has certain relation with clinical indexes of children with IgAN.Only the renal tubule atrophy/interstitial fibrosis are the risk factors of prognosis.

glomerulonephritis,IGA;Oxford classification;child

胡帥(1988-)，住院醫(yī)師，碩士研究生，主要從事兒童腎臟疾病診治研究。

△通訊作者,Tel：13708353809；E-mail：liqiu_21@126.com。

·臨床研究

10.3969/j.issn.1671-8348.2015.11.020

R725.7

A

1671-8348(2015)11-1501-04

2014-08-18

2015-01-03)