福建醫(yī)科大學(xué)教學(xué)醫(yī)院，福建省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科，福建 福州 350014

厄洛替尼二次治療晚期非小細(xì)胞肺癌患者的臨床分析

吳標(biāo)，黃誠，蔣侃，朱芳，鄭曉彬，朱凱

福建醫(yī)科大學(xué)教學(xué)醫(yī)院，福建省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科，福建 福州 350014

背景與目的：厄洛替尼治療表皮生長因子受體突變的晚期非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)患者療效顯著，但幾乎所有患者最終都會出現(xiàn)耐藥而導(dǎo)致病情進(jìn)展。本研究旨在評估二次使用厄洛替尼治療晚期NSCLC患者的療效及安全性。方法：回顧性分析了福建省腫瘤醫(yī)院46例既往厄洛替尼治療有臨床獲益的晚期NSCLC患者，經(jīng)其它藥物治療失敗后二次給予厄洛替尼150 mg口服，每日1次，持續(xù)用藥直至腫瘤進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)，對其臨床特點、治療效果及生存情況進(jìn)行分析。結(jié)果：厄洛替尼二次治療的客觀有效率為28.3%，疾病控制率為60.9%，癥狀改善率為45.7%，中位無進(jìn)展生存期為3.6個月，中位總生存期為7.3個月，1年生存率為8.7%。厄洛替尼停用≥6個月的患者中位無進(jìn)展生存期顯著長于停用＜6個月的患者(P=0.002)。ECOG評分0～2分患者中位總生存期顯著長于ECOG評分＞2分的患者(P=0.038)。最常見的不良反應(yīng)為皮疹和腹瀉。結(jié)論：初次使用厄洛替尼有臨床獲益的晚期NSCLC患者，二次使用厄洛替尼仍有可能延長患者的生存時間。

厄洛替尼；非小細(xì)胞肺癌；治療

非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)是常見的惡性腫瘤，該病早期發(fā)現(xiàn)困難，多數(shù)確診時已屬中晚期，目前主要的治療手段是全身化療和分子靶向治療［1］。表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFRTKI)厄洛替尼對晚期EGFR基因突變的患者具有顯著療效［2］。但幾乎所有患者最終都會出現(xiàn)腫瘤耐藥而導(dǎo)致病情進(jìn)展，對這部分患者給予二、三線化療的有效率低，且經(jīng)多程治療，一般狀況差，對化療的耐受性也顯著下降。目前研究認(rèn)為對EGFR-TKI初始治療有效的患者，再次使用EGFR-TKI治療仍有一定的療效，而且大多數(shù)患者對EGFR-TKI藥物耐受良好［3］。我們回顧性分析了福建省腫瘤醫(yī)院既往使用厄洛替尼治療有臨床獲益的晚期NSCLC患者，經(jīng)其它藥物治療失敗后再次給予厄洛替尼治療，對其臨床特點、治療效果及生存情況進(jìn)行分析。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

回顧性分析了福建省腫瘤醫(yī)院2012年6月—2014年5月既往給予厄洛替尼治療有臨床獲益(包括完全緩解、部分緩解和疾病穩(wěn)定3個月以上)的46例晚期NSCLC患者，經(jīng)其它藥物治療失敗后，二次給予厄洛替尼試驗性治療。所有患者均有細(xì)胞學(xué)或組織學(xué)證實為NSCLC并有完整的臨床資料。其中男性25例，女性21例；年齡37～75歲，中位年齡61歲；ECOG評分0～2分39例，3～4分7例；病理類型腺癌36例，鱗癌9例，腺鱗癌1例；EGFR基因19外顯子突變19例，21外顯子突變10例，未檢測17例；無吸煙史32例，有吸煙史14例；根據(jù)美國癌癥研究聯(lián)合會癌癥分期手冊(第七版)NSCLC分期標(biāo)準(zhǔn)［4］進(jìn)行分期：ⅢB期8例，Ⅳ期38例。

1.2 治療方法

口服厄洛替尼150 mg，每日1次，用藥至腫瘤進(jìn)展或患者出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)。治療期間定期檢查血常規(guī)、肝腎功能及心電圖情況，治療后28 d進(jìn)行腫瘤影像學(xué)檢查以評價療效，以后每1～2個月進(jìn)行影像學(xué)檢查評估患者腫瘤情況。

1.3 療效評價標(biāo)準(zhǔn)

按照美國國立癌癥研究所實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)1.1版［5］對腫瘤客觀緩解率進(jìn)行評價，分為完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partial response，PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)和疾病進(jìn)展(progression disease，PD)?？陀^有效率(objective response rate，ORR)是指CR+PR患者占全組的百分率。疾病控制率(disease control rate，DCR)是指CR+PR+SD患者占全組的百分率。無進(jìn)展生存期(progression free survival，PFS)是指患者從厄洛替尼二次治療到疾病進(jìn)展或死亡的時間?？偵嫫?overall survival，OS)是指患者從厄洛替尼二次治療到死亡的時間。

1.4 不良反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)

按照美國國立癌癥研究所制定的毒性評價標(biāo)準(zhǔn)(common terminology criteria for adverse events, CTCAE)(第4版)［6］對不良反應(yīng)進(jìn)行評估分級。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，應(yīng)用χ2檢驗進(jìn)行療效和臨床特征相關(guān)性分析。PFS和OS采用Kaplan-Meier法并進(jìn)行Logrank檢驗。雙側(cè)檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 初始厄洛替尼治療的療效

在初始厄洛替尼治療有臨床獲益的46例患者中，PR 37例(80.4%)，SD 9例(19.6%)，中位PFS為9.9個月(95%CI：8.571～11.229個月)。

2.2 厄洛替尼二次治療療效及影響因素

在46例患者中，無CR患者，PR 13例(28.3%)，SD 15例(32.6%)，PD 18例(39.1%)，ORR為28.3%，DCR為60.9%。χ2檢驗提示厄洛替尼停用≥6個月的患者再次給予厄洛替尼治療的ORR和DCR均優(yōu)于厄洛替尼停用＜6個月的患者(χ2=4.290，P=0.038；χ2=5.998，P=0.014，表1)。46例患者給予厄洛替尼二次治療，5例至隨訪結(jié)束時腫瘤情況仍穩(wěn)定，其余41例患者中出現(xiàn)原發(fā)病灶進(jìn)展16例(39.0%)，肺內(nèi)轉(zhuǎn)移11例(26.8%)，胸膜轉(zhuǎn)移8例(19.5%)，肝轉(zhuǎn)移6例(14.6%)，腦轉(zhuǎn)移5例(12.2%)。

2.3 癥狀改善情況

在厄洛替尼二次治療的46例患者中，21例(45.7%)有臨床癥狀改善，表現(xiàn)為咳嗽、咳痰減輕，胸悶、氣促好轉(zhuǎn)，體質(zhì)量增加和ECOG評分改善，癥狀改善中位時間為13 d。在13例PR患者中，11例(84.6%)癥狀有改善，在15例SD患者中，7例(46.7%)癥狀改善，在18例PD患者中，3例(16.7%)癥狀改善。χ2檢驗提示，PR+SD患者癥狀改善率與PD患者相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=10.014，P=0.002)，提示肺癌癥狀改善與腫瘤控制有關(guān)。

表1 46例NSCLC患者的臨床特征與療效的相關(guān)性分析Tab. 1 Analysis of the characteristics and response of 46 NSCLC patients

2.4 生存情況分析

本組中位PFS為3.6個月(95%CI：3.048～4.152個月，圖1)。Log-rank檢驗單因素分析顯示，厄洛替尼停用≥6個月的患者中位PFS為5.0個月(95%CI：2.274～7.726個月)，厄洛替尼停用<6個月的患者中位PFS為3.0個月(95%CI：2.078～3.922個月)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=9.935，P=0.002)?；颊咝詣e、年齡、ECOG評分、病理類型、吸煙和分期對中位PFS影響差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。隨訪到2014年9月，有37例患者已死亡，中位OS為7.3個月(95%CI：6.006～8.594個月)，1年生存率為8.7% (圖2)。Log-rank檢驗單因素分析顯示，ECOG評分0～2分患者中位OS為7.8個月(95%CI：5.988～9.612個月)，ECOG評分>2分的患者中位OS為5.8個月(95%CI：2.234～9.366個月)，ECOG評分0～2分患者中位OS顯著長于ECOG評分>2分的患者(χ2=4.464，P=0.038)?；颊咝詣e、年齡、病理類型、吸煙、分期和厄洛替尼停藥間隔時間對中位OS影響差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。

圖1 無進(jìn)展生存時間的Kaplan-Meier曲線Fig. 1 The Kaplan-Meier curve of progression free survival

圖2 總生存時間的Kaplan-Meier曲線Fig. 2 The Kaplan-Meier curve of overall survival

2.5 不良反應(yīng)

本組不良反應(yīng)多為Ⅰ、Ⅱ級，無患者因不可耐受的不良反應(yīng)退出治療，未出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎和藥物治療相關(guān)性死亡患者。最常見的不良反應(yīng)為皮疹(23/46)，其次是腹瀉(13/46)、厭食(10/46)、皮膚干燥(8/46)、轉(zhuǎn)氨酶升高(7/46)及疲乏(4/46，表2)。

表2 厄洛替尼二次治療晚期NSCLC的不良反應(yīng)Tab. 2 The toxicity of erlotinib as the retherapy for advanced NSCLC

3 討 論

晚期NSCLC已經(jīng)進(jìn)入了分子靶向治療的時代，肺癌驅(qū)動基因的發(fā)現(xiàn)及相關(guān)藥物的臨床應(yīng)用，改善了患者生活質(zhì)量并延長了生存時間，靶向治療的療效明顯優(yōu)于傳統(tǒng)化療。EGFR-TKI是目前研究最多、證據(jù)最充分的分子靶向治療藥物，廣泛應(yīng)用于晚期NSCLC各個階段。Zhou等［7］的研究是1項針對EGFR基因突變的晚期NSCLC患者一線治療的隨機、開放、Ⅲ期臨床研究，分別有83例接受厄洛替尼治療和82例接受吉西他濱+卡鉑聯(lián)合化療患者入組，對厄洛替尼組中的82例和化療組中的72例患者進(jìn)行了分析，厄洛替尼組的中位PFS顯著長于化療組(P<0.000 1)?；熃MⅢ、Ⅳ級不良反應(yīng)發(fā)生率高于厄洛替尼組。Shepherd等［8］的研究表明厄洛替尼復(fù)治晚期NSCLC患者，ORR為8.9%，DCR為45%，中位PFS為2.2個月，中位OS為6.7個月，1年生存率為22%。美國食品和藥物管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)于2004年11月批準(zhǔn)厄洛替尼用于二線治療晚期NSCLC患者。Cappuzzo等［9］的研究是針對晚期NSCLC患者，在一線含鉑方案化療后病情未進(jìn)展患者中開展的1項Ⅲ期研究，共有160個中心884例患者入組，437例患者接受厄洛替尼維持治療，447例患者接受安慰劑治療。研究表明，厄洛替尼維持治療組顯著延長PFS和OS。對厄洛替尼有臨床獲益的患者最終都會出現(xiàn)耐藥而導(dǎo)致病情進(jìn)展，EGFR-TKI獲得性耐藥涉及多種機制，目前了解較多的主要是T790M突變、MET擴增和ICF-R1的過度表達(dá)［10-11］。

多項研究提示初始EGFR-TKI治療有效的患者病情進(jìn)展后二次使用EGFR-TKI可能有效，Song等［12］報道了33例EGFR-TKI二次治療晚期NSCLC患者的療效，PR 1例，SD 14例，PD 18例，ORR為3%，DCR為45.5%，癥狀改善率為39.1%，中位PFS為1.5個月，中位OS為7.3個月。李峻嶺等［13］報道了18例吉非替尼二次治療晚期NSCLC患者，PR 1例，SD 11例，PD 6例。DCR為67%，中位PFS為5.16個月，中位OS為12.41個月。Tomizawa等［14］報道了20例吉非替尼二次治療晚期NSCLC患者的療效，PR 5例，SD 8例，ORR為25%，DCR為65%，中位OS為10個月。本研究回顧性分析了福建省腫瘤醫(yī)院46例厄洛替尼二次治療晚期NSCLC患者，ORR為28.3%，DCR為60.9%，癥狀改善率為45.7%，中位PFS為3.6個月，中位OS為7.3個月，1年生存率為8.7%。停藥厄洛替尼時間≥6個月的患者ORR、DCR和中位PFS均優(yōu)于停藥時間<6個月的患者。EGFR-TIK二次治療晚期NSCLC獲益的機制，不同的研究提出了多個解釋。有研究證實，在體外實驗中某些細(xì)胞毒化療藥物可以通過增加EGFR磷酸化水平，逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞耐藥，使腫瘤細(xì)胞重新獲得對EGFR-TIK的敏感性［15-16］。另外，厄洛替尼二次治療間的全身化療有可能降低對EGFR-TKI耐藥的腫瘤細(xì)胞比例。

ECOG評分反應(yīng)了晚期NSCLC患者的全身狀態(tài)、并發(fā)癥和重要臟器功能情況，并且可能決定后續(xù)的治療，對患者的預(yù)后是非常重要的［17］。本研究結(jié)果同樣顯示，ECOG評分0～2分患者中位OS顯著長于ECOG評分>2分的患者。另外，本研究厄洛替尼二次治療晚期NSCLC，ORR、DCR和中位PFS均優(yōu)于上述吉非替尼二次治療晚期NSCLC的報道［12-14］，可能與厄洛替尼的藥物特性有關(guān)。有研究表明，常規(guī)劑量厄洛替尼的血藥濃度明顯高于吉非替尼，首次使用吉非替尼進(jìn)展后，給予厄洛替尼治療仍有一定的療效［18-19］。本研究為回顧性，而且患者數(shù)量有限，難以準(zhǔn)確判斷厄洛替尼二次治療晚期NSCLC患者是否優(yōu)于吉非替尼，有待于進(jìn)一步研究加以驗證。

綜上所述，初次使用厄洛替尼有臨床獲益的晚期NSCLC患者，二次使用厄洛替尼仍有可能延長患者的生存時間。

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The clinical analysis of retreatment with erlotinib in advanced non-small cell lung cancer

WU Biao,HUANG Cheng, JIANG Kan, ZHU Fang, ZHENG Xiaobin, ZHU Kai (Department of Medical Oncology, Fujian Provincial Cancer Hospital, Fujian Medical University Teaching Hospital, Fuzhou Fujian 350014, China)

HUANG Cheng E-mail: cheng671@sina.com

Background and purpose:It has a significant effect for erlotinib on treatment of patients with epidermal growth factor receptor mutation in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). But almost all patients will eventually progress for the resistance of drug. This study was to evaluate the efficacy and safety of retreatment of erlotinib in patients with advanced NSCLC.Methods:It was a retrospective analysis of the 46 advanced NSCLC patients who previously treated with erlotinib and had clinical benefit. The patients were given erlotinib 150 mg orally once daily after failure to other medications until disease progression or the occurrence of intolerable toxicity. The clinical features, therapeutic effect and survival were analyzed.Results:The objective response rate of retreatment with erlotinib was 28.3%. The disease control rate was 60.9%. The rate of symptom relief was 45.7%. The median progression-free survival was 3.6 months. The median overall survival was 7.3 months. One-year survival rate was 8.7%. The median progression-free survival was significant longer in the patients who stopped taking erlotinib more than 6 months than those less than 6 months (P=0.002). The median overall survival was significant longer in the patients whose ECOG ≤2 than those ECOG >2 (P=0.038). The most common drug-related adverse events were rash and diarrhea.Conclusion:The retreatment of erlotinib could possibly prolong the survival time of patients who previously treated with erlotinib and had clinical benefit.

Erlotinib; Non-small cell lung cancer; Treatment

10.3969/j.issn.1007-3969.2015.01.009

R734.2

A

1007-3639(2015)01-0050-06

2014-10-21

2014-12-23）

國家臨床重點?？平ㄔO(shè)項目資助。

黃誠 E-mail:cheng671@sina.com