南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院血液科（廣州510282） 易 亮 孫 璨 林 遐 羅漳福 陳土珍 吳秉毅

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（Systemic lupus erythematosus，SLE）是一種臨床表現(xiàn)為多系統(tǒng)損害的慢性自身免疫病。糖皮質(zhì)激素和細(xì)胞毒類藥物為主的非特異性免疫抑制治療是目前主要的常規(guī)治療；但有部分患者采用糖皮質(zhì)激素和細(xì)胞毒類藥物治療無效，成為難治性或病情進(jìn)一步演化成重癥SLE。如何治療這部分患者目前仍是難題，尚處探索和研究階段。近年來研究表明：B淋巴細(xì)胞過度活化產(chǎn)生致病性高效價自身抗體（如抗核抗體等），是SLE發(fā)病機制的關(guān)鍵環(huán)節(jié)［1］。近年國外報道：用特異性抗體清除B淋巴細(xì)胞可以減少自身抗體的產(chǎn)生，部分SLE患者用去B細(xì)胞治療獲得了一定效果，國內(nèi)也有文獻(xiàn)報道［2，3］。我們用抗CD20單克治療難治性重癥SLE6例，取得了較好效果，現(xiàn)分析報告如下。

資料與方法

1 臨床資料 難治性重癥SLE 6例為近3年來在珠江醫(yī)院或南海醫(yī)院腎臟風(fēng)濕免疫科住院的患者，其中女5例，男1例，年齡14～56歲，平均31．8歲。病程：2～80月，平均32個月。隨診：8～20月，平均3個 月。臨床表現(xiàn)為：關(guān)節(jié)疼痛5例，發(fā)熱3例，面部紅斑2例，眼瞼及全身浮腫2例，皮疹或皮膚紫瘀2例，器質(zhì)性腦病2例，出現(xiàn)精神癥狀2例。神經(jīng)精神狼瘡2例，狼瘡性腎炎（LN）2例，合并血小板減少性紫癜1例。診斷均符合1997年美國風(fēng)濕病學(xué)會SLE分類標(biāo)準(zhǔn)，并且均為難治性或重癥SLE。

2 治療方法 在使用激素的基礎(chǔ)上應(yīng)用抗CD20單抗，具體用法：抗CD20單抗 （RTX）500mg，溶于生理鹽水500ml中，靜脈滴注。用藥之前半小時口服苯海拉明25mg、肌肉注射非那根25mg并靜脈推注地塞米松5mg，滴注RTX過程中需進(jìn)行心電監(jiān)護(hù)。兩周1次，共使用2～4次。與此同時據(jù)病情逐漸減少糖皮質(zhì)激素用量。

3 療效判定 分別在RTX使用前和使用后的1、3、6個月對患者臨床癥狀和體征的變化、實驗室指標(biāo)及狼瘡活動度進(jìn)行跟蹤隨訪；實驗室指標(biāo)包括有血常規(guī)、肝腎功能、血脂、補體、血沉、C反應(yīng)蛋白、尿常規(guī)及24小時尿蛋白定量檢測等，并用多參數(shù)流式細(xì)胞術(shù)檢測外周血淋巴細(xì)胞中CD19＋或CD20＋B淋巴細(xì)胞的計數(shù)。臨床完全緩解（CR）定義為：BILAG所有系統(tǒng)均≤C級，臨床部分緩解（PR）定義為：BILAG治療前后比較至少有1個系統(tǒng)等級下降1級，其他系統(tǒng)無病情進(jìn)展且分級≤B級。臨床無緩解（NR）定義：不滿足上述完全緩解或部分緩解標(biāo)準(zhǔn)，死亡或退出病例歸為臨床無緩解。

4 統(tǒng)計學(xué)處理 患者接受RTX治療前后的疾病活動度和實驗室指標(biāo)作自身對照，采用SPSS17．0統(tǒng)計軟件進(jìn)行配對t檢驗，以P＜0．05為有顯著性差異，P＜0．01為有極顯著性差異。

結(jié) 果

1 患者臨床資料、RTX治療方法及緩解情況 5例伴有關(guān)節(jié)疼痛的患者治療后約2周疼痛癥狀均明顯緩解；2例伴精神癥狀的患者RTX治療后10d左右，癥狀逐漸改善；1例存在雷諾現(xiàn)象患者癥狀基本緩解，表現(xiàn)為出現(xiàn)次數(shù)減少及程度減輕；2例面部紅斑患者治療后1個月紅斑逐漸消褪；2例LN患者的浮腫減輕；1例伴有紫癜的患者紫癜消失，且不伴有其他部位出血征象。6例患者在給藥后第1個月病情明顯改善，部分患者3～6個月階段病情可進(jìn)一步改善，隨訪超過1年的3例患者病情均持續(xù)緩解。

2 RTX治療前后血清學(xué)變化 見附表。1例SLE合并血小板減少性紫癜患者治療前血小板計數(shù)為2×109／L，RTX治療1個月后血小板計數(shù)上升至135×109／L，其余5例患者外周血象在治療前后變化不大。6例患者在RTX治療前后其轉(zhuǎn)氨酶、腎功能等指標(biāo)均無明顯異常。所有患者治療前ANA抗體均為陽性，治療6個月后有3例患者ANA抗體轉(zhuǎn)為陰性。6例患者的補體C3、C4、SLEDAI評分、BILAG評分明顯改善，激素用量減少（P＜0．05）。

3 外周血B淋巴細(xì)胞變化 6例患者中有3例進(jìn)行了外周血淋巴細(xì)胞的檢測。用流式細(xì)胞術(shù)測定治療前CD19＋B細(xì)胞計數(shù)分別為0．24×109個／L，0．685×109個／L，0．562×109個／L，RTX治療后2周分別降為0．013 ×109個／L，0．025 ×109個／L，0．018×109個／L，均較應(yīng)用前明顯下降。我們觀察到B淋巴細(xì)胞數(shù)量下降與癥狀改善有一定關(guān)系。另外3例患者因經(jīng)濟原因未同意接受B淋巴細(xì)胞的檢測。

4 尿蛋白及血清白蛋白改變 見附圖。2例LN患者24h尿蛋白定量均有明顯下降（P＜0．05）、血清白蛋白均上升明顯（P＜0．05），治療前后變化明顯，而且，這兩例患者完全脫離激素和免疫抑制劑。

附圖 2例LN患者的尿蛋白及血清白蛋白變化 橫軸：1：治療前；2：治療1個月后；3：治療3個月后；4：治療6個月后；5：治療近2年后

5 安全性及并發(fā)癥 6例患者在治療過程中耐受性良好，其中有1例在隨訪過程中發(fā)生帶狀皰疹（治愈），其余5例均未出現(xiàn)發(fā)熱、寒戰(zhàn)、乏力、頭痛、皮疹、喉頭水腫、低血壓、感覺異常、惡心、嘔吐等常見不良反應(yīng)，亦未出現(xiàn)心力衰竭、骨髓抑制、肝功能衰竭等嚴(yán)重不良反應(yīng)。

6 隨訪 6例患者應(yīng)用RTX治療后隨訪中位時間為13個月（7～20個月），目前癥狀控制良好。隨訪到6個月時，激素（以潑尼松量計算）平均用量也得以大幅減少（由治療前的266mg／d減少至4．2mg／d）。

附表 RTX治療前后免疫學(xué)指標(biāo)及疾病活動度變化（±s）

附表 RTX治療前后免疫學(xué)指標(biāo)及疾病活動度變化（±s）

注：＊與治療前相比，P＜0．05

43±11．61 C3 0．49±0．14 0．87±0．24＊ 0．89±0．10＊ 0．90±0．08＊C4 0．12±0．08 0．26±0．07＊ 0．31±0．07＊ 0．34±0．08＊BILAG 17．8±2．48 7．83±2．48＊ 5．5±2．07＊ 3．50±2．59＊SLEDAI 17．8±6．31 10±3．35＊ 6．3±1．37＊ 4．17±1．60個月后ESR 61．83±14．19 58．17±18．84 37．17±14．91＊治療前 1個 月后 3個月后 6＊

討 論

近年來研究表明：B細(xì)胞在SLE發(fā)病中能起重要作用，SLE患者的B細(xì)胞顯著增多，功能異?；钴S，生存期明顯延長，持續(xù)地產(chǎn)生大量自身抗體，促進(jìn)SLE的發(fā)生、發(fā)展。因此B細(xì)胞是SLE合適的治療靶點。通過清除B細(xì)胞治療可能達(dá)到從源頭上治療SLE的目的。

CD20是B細(xì)胞向成熟淋巴細(xì)胞分化過程中表達(dá)的表面抗原。RTX是一種嵌合型抗CD20單克隆抗體，它與體內(nèi)CD20＋細(xì)胞有很高的親和力，能選擇性靶向性殺傷B淋巴細(xì)胞。

近年來，對傳統(tǒng)治療方法如糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、大劑量丙種球蛋白等無效或反復(fù)復(fù)發(fā)的難治性自身免疫性疾病患者，國內(nèi)外已有用RTX成功治療這類病例的報道［4～7］。目前，國內(nèi)外也有用RTX治療難治性SLE的報道，結(jié)果提示：CD20單抗對部分難治性重癥SLE有效［8］，可以降低SLE活動度，改善SLE患者臨床癥狀。

本研究中入組的6例SLE患者，SLEDAI都大于15分，表現(xiàn)為多器官和多系統(tǒng)受累，分別有神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟以及血液系統(tǒng)被累及。入組前均經(jīng)大劑量激素治療，同時使用環(huán)磷酰胺或環(huán)孢素A、硫唑嘌呤等免疫抑制劑治療。2例表現(xiàn)為嚴(yán)重的腎病綜合征，2例伴有明顯的神經(jīng)精神癥狀，1例伴嚴(yán)重血小板減少，病情危重。該6例患者經(jīng)抗CD20單抗治療后第1個月病情明顯改善，部分患者3～6個月階段病情進(jìn)一步改善，隨訪超過1年的3例患者均病情持續(xù)緩解。

6例患者中3例進(jìn)行了外周血B淋巴細(xì)胞的檢測。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：經(jīng)RTX治療后這3例患者雖然未達(dá)到B細(xì)胞清除的標(biāo)準(zhǔn)，但其B細(xì)胞的數(shù)量均較應(yīng)用前明顯下降。我們觀察到這3例患者臨床癥狀緩解情況與B細(xì)胞下降程度有一定關(guān)系，該3例患者治療1月后測定抗核抗體，表現(xiàn)為滴度開始降低，至6個月復(fù)查抗核抗體已經(jīng)轉(zhuǎn)陰，說明RTX治療后去除了部分B細(xì)胞，使自身抗體的分泌減少，有利于病情緩解。

隨訪6個月，根據(jù)BILAG評估，在本研究的病例中，總有效率為100%，顯示了較好的總體療效。與國外的研究結(jié)果比較，國外報道［9～11］的緩解率為70%～100%，而本研究的緩解率為100%，其緩解率較高，分析其原因可能是我們的病例數(shù)較少，另外，可能是這些患者前期或同時使用了激素和其他免疫抑制劑的原因。6例病例在應(yīng)用RTX治療過程中，無嚴(yán)重不良事件發(fā)生，且明顯減少了激素的療程和用量。因此，大大的減少了發(fā)生感染的機會以及激素導(dǎo)致的其他不良反應(yīng)的發(fā)生。但在臨床上要嚴(yán)格掌握RTX的適應(yīng)證，做好應(yīng)急預(yù)案，積極采取措施預(yù)防過敏等不良反應(yīng)的發(fā)生，還可以進(jìn)一步探討擴展治療疾病的范圍。

本研究結(jié)果提示：RTX治療難治性SLE，可以緩解患者臨床癥狀、降低自身抗體滴度、減少蛋白尿、升高補體等。其機制可能是通過清除異?？寺淋巴細(xì)胞而起作用的。

RTX對難治性SLE也具有良好的耐受性和安全性。這就為難治性SLE提供了一個低毒而高效的全新的治療途徑。但如何聯(lián)合用藥，怎樣降低醫(yī)療成本，對不同臨床表現(xiàn)的SLE患者選用哪些藥物聯(lián)合，藥物劑量是多少，每次藥物間隔時間多長才能達(dá)到最好療效，聯(lián)合用藥對患者的近期療效、遠(yuǎn)期預(yù)后的影響及不同聯(lián)合用藥方案的不良反應(yīng)，都需要臨床不斷探索和總結(jié)；由于本研究的病例數(shù)較少，目前得出的結(jié)論，還需要大樣本和長時間的研究來進(jìn)一步驗證。

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