戴月娣 張德祥 郭偉劍 江聯(lián)萍 吳海霞 張寧 肖迷

1.復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院閔行分院腫瘤內(nèi)科，上海 200240；

2.復旦大學附屬中山醫(yī)院普外科，上海 200032；

3.復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，復旦大學上海醫(yī)學院腫瘤學系，上海 200032

聯(lián)合順鉑或卡鉑的兩藥含鉑方案能改善晚期非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)患者生活質量，提高生存率，一線聯(lián)合順鉑能使晚期NSCLC患者1年生存率從30%提升到40%［1］。疾病進展后推薦的二線治療包括多西他賽、培美曲塞、厄洛替尼［2-4］。分子靶向藥物僅適用于EGFR基因突變患者，未列入我國醫(yī)療保險報銷范圍，化療仍為多數(shù)患者的選擇。

奧沙利鉑屬于新的鉑類衍生物，通過產(chǎn)生烷化結合物作用于DNA，形成鏈內(nèi)和鏈間交聯(lián)，從而抑制DNA的合成及復制。奧沙利鉑與DNA結合迅速，抗腫瘤作用較順鉑強、不良反應輕，與順鉑抗瘤譜有差異，可用于順鉑耐藥患者［5-6］。小樣本的Ⅱ期臨床試驗顯示二線聯(lián)合順鉑未能提高NSCLC患者生存期，并有增加血液和胃腸道毒性可能［7］。二線聯(lián)合奧沙利鉑能否提高NSCLC患者療效和生存期尚缺乏證據(jù)。本研究為探討聯(lián)合奧沙利鉑或順鉑二線治療能否提高NSCLC患者療效、生存期，將2009年5月—2012年12月收住復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院閔行分院的晚期NSCLC患者，隨機接受二線單藥多西他賽或培美曲塞、聯(lián)合奧沙利鉑或順鉑治療，探討聯(lián)合奧沙利鉑和順鉑二線治療的有效性及安全性。

1 資料和方法

1.1 病例選擇

入組標準：晚期NSCLC患者經(jīng)組織或細胞學明確診斷，年齡>18歲，一線含順鉑或卡鉑的兩藥化療方案治療失敗，有可評價腫瘤病灶，距一線方案化療時間≥3周，PS評分0～2，預計生存期≥3個月，有良好的骨髓及肝腎功能。排除標準：妊娠期或哺乳期婦女，未控制及無自知力的腦轉移，合并不可控制的感染，合并失代償?shù)男姆胃文I功能，正參加其他臨床試驗，同時合并有未治愈的第二個原發(fā)腫瘤。所有患者治療前均簽署化療同意書及本試驗知情同意書。

1.2 治療方法

將符合入組標準的121例患者以3∶2∶1比例數(shù)字表法隨機分為對照組、順鉑組、奧沙利鉑組。對照組(n=56)：多西他賽75 mg/m2(所有肺癌)或培美曲塞500 mg/m2(非鱗癌)，第1天；順鉑組(n=45)：順鉑25 mg/m2，第1～3天聯(lián)合多西他賽(所有肺癌)或培美曲塞(非鱗癌)，劑量同前；奧沙利鉑組(n=20)：奧沙利鉑130 mg/m2，第1天聯(lián)合多西他賽(所有肺癌)或培美曲塞(非鱗癌)，劑量同前。3周為1個周期。治療每周至少查血常規(guī)1次，每個周期開始前檢查肝、腎功能及心電圖。治療每個周期評價不良反應，每2個周期采用CT和MRI評價療效。每例患者至少完成2個周期化療，治療結束后3個月隨訪1次，截止隨訪時間為2013年3月31日。失訪9例(表1)。

1.3 觀察指標

化療療效評價依據(jù)RECIST 1.0標準分為完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partial response，PR)、穩(wěn)定(stable disease，SD)、進展(progressive disease，PD)［8］。無進展生存時間(progress free survival，PFS)：治療開始到疾病進展的時間；總生存期(overall survival，OS)：治療開始到死亡的時間。不良反應評價參照臨床試驗組(NCIC-CTG V2.0)分級標準分為0～4級［9］。

表1 121例NSCLC患者一般情況Tab. 1 The characters of 121 NSCLC patients

1.4 統(tǒng)計學處理

所有統(tǒng)計數(shù)據(jù)均采用SPSS 20.0軟件分析處理。PFS及OS比較采用Cox回歸分析，生存曲線繪制采用Kaplan-Meier法，治療反應率及不良反應發(fā)生率比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 療效比較

對照組患者療效評價為C R 0 例，P R 7(12.5%)例，SD 22(39.3%)例，PD 27(48.2%)例；奧沙利鉑組治療后CR 0例，PR 2(10.0%)例，SD 11(55.0%)例，PD 7(35.0%)例，與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義(x2=1.49，P=0.684)；順鉑組治療后CR 0例，PR 10(22.2%)例，SD 20(44.4%)例，PD 15(33.3%)例，與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義(x2=2.89，P=0.409)。奧沙利鉑組與順鉑組差異無統(tǒng)計學意義(x2=0.02，P=0.812)。

2.2 PFS及OS比較

對照組患者中位PFS 3.3個月(95%CI：2.5～4.1個月)，中位OS 9.0個月(95%CI：6.1～11.9個月)；奧沙利鉑組中位PFS 4.0個月(95%CI：3.7～4.3個月)，中位OS 9.4個月(95%CI：2.9～15.9個月)；順鉑組中位PFS為4.7個月(95%CI：3.5～5.9個月)，中位OS為11.9個月(95%CI：6.9～16.9個月)；3組間PFS與OS差異均無統(tǒng)計學意義(HR=0.17，95%CI：0.90～1.53，P=0.166；HR=1.38，95%CI：0.87～2.19，P=0.173)。亞組分析顯示，奧沙利鉑組與對照組PFS和OS差異無統(tǒng)計學意義(HR=0.96，95%CI：0.72～1.29，P=0.460；HR=0.96，95%CI：0.72～1.29，P=0.800)；順鉑組與對照組PFS和OS差異無統(tǒng)計學意義(HR=1.46，95%CI：0.97～2.22，P=0.079；HR=1.38，95%CI：0.87～2.19，P=0.173)；奧沙利鉑組與順鉑組PFS和OS差異也無統(tǒng)計學意義(HR=1.47，95%CI：0.97～2.22，P=0.070；HR=1.38，95%CI：0.87～2.19，P=0.177，圖1)。

2.3 不良反應比較

不良反應主要表現(xiàn)為骨髓抑制、消化道反應、肝功能損失、乏力。Ⅲ度以上不良反應僅表現(xiàn)為血液學毒性，所有患者均能耐受不良反應至治療結束，無一例發(fā)生嚴重不良事件而死亡。奧沙利鉑組和順鉑組不良反應與對照組相比，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05，表2)。

圖1 聯(lián)合奧沙利鉑或順鉑與單藥二線治療NSCLC患者PFS及OSFig. 1 PFS and OS of combined with oxaliplatin or cisplatin versus single drug as second line treatment of NSCLC patients

表2 NSCLC患者不同治療方式的不良反應比較 Tab. 2 Comparison of toxicity by different treatment in NSCLC patients [n(%)]

2.4 PFS和OS影響因素分析

應用Cox回歸分析對121例患者的PFS、OS影響因素進行分析，結果顯示，≥60歲患者中位PFS為4.0個月(95% CI：2.9～5.1個月)，＜60歲患者中位PFS 3.9個月(95%CI：3.0～4.8個月)，老年患者PFS更長。PS評分0～1分患者中位PFS為5.5個月(95%CI：3.5～7.5個月)，PS評分2分患者中位PFS為3.1個月(95%CI：1.7～4.5個月)，0～1分患者PFS更長。治療后評價為PR患者中位PFS為7.4個月(95%CI：3.4～11.4個月)，SD患者中位PFS為5.7個月(95%CI：4.5～6.9個月)，PD患者中位PFS為1.6(95%CI：1.3～1.9個月)，治療反應率與PFS相關?；熀鬅o貧血患者中位PFS為4.5個月(95%CI：3.1～5.9個月)，有貧血患者中位PFS為3.3個月(95%CI：2.0～4.6個月)，無貧血患者PFS有延長趨勢；有神經(jīng)毒性患者中位PFS為2.1個月(95%CI：0.2～3.9個月)，無神經(jīng)毒性患者中位PFS 5.7個月(95%CI：4.6～6.8個月)，有神經(jīng)毒性患者PFS有縮短趨勢。

PS評分0～1分患者中位OS為14.0個月(95%CI：9.9～18.1個月)，PS評分2分患者中位OS為7.1個月(95%CI：4.3～9.9個月)，0～1分患者OS更長。治療后評價為PR患者中位OS為14.2個月(95%CI：7.2～21.2個月)，SD患者中位OS為15.5個月(95%CI：9.7～21.3個月)，PD患者中位OS為5.4個月(95%CI：3.6～7.2個月)，治療反應率與OS相關。疾病進展后接受后續(xù)治療患者中位OS為14.8個月(95%CI：10.0～19.6個月)，未接受后續(xù)治療患者中位OS為5.4個月(95%CI：4.4～6.4個月)，接受后續(xù)治療者OS更長?；熀鬅o貧血患者中位OS為12.4個月(95%CI：7.6～17.0個月)，有貧血患者中位OS為7.1個月(95%CI：3.5～10.7個月)，有貧血患者OS有縮短趨勢。化療后血小板減少的患者中位OS為5.0個月(95%CI：0～19.0個月)，血小板正?；颊咧形籓S為10.0個月(95%CI：7.3～12.7個月)，血小板減少患者OS更短。

表3 PFS及OS影響因素Cox回歸分析Tab.3 Exploratory predictive factor analyses of PFS and OS with Cox regression analysis

3 討 論

晚期NSCLC二線治療包括多西他賽、培美曲塞、厄洛替尼、或聯(lián)合鉑類的化療方案。受腫瘤分子表型及經(jīng)濟、醫(yī)療保險等多種因素限制，化療仍為大多數(shù)中國患者的二線選擇。目前二線化療疾病反應率低于10%，探討更加有效的二線方法仍是肺癌治療的研究熱點之一。二線多西他賽和培美曲塞已被多項臨床試驗證實能提高PS為0～2分的晚期NSCLC患者疾病控制率，延長生存期和生活質量，療效優(yōu)于最佳支持治療、長春瑞賓、異環(huán)磷酰胺［2,10］。與多西他賽相比，培美曲塞具有相似的生存期，但毒性更低，對腺癌和大細胞癌療效更好，對鱗癌療效有限［11］。Ardizzoni等［12］比較了NSCLC患者接受二線培美曲塞/卡鉑與單藥培美曲塞治療，結果兩組PFS和OS差異有統(tǒng)計學意義，亞組分析顯示鱗癌患者聯(lián)合卡鉑較單藥培美曲塞OS顯著延長，鱗癌患者二線培美曲塞單藥治療獲益有限。本研究設為所有患者均可接受多西他賽治療，培美曲塞治療者為非鱗癌患者。以多西他賽和培美曲塞單藥作為對照，二線分別聯(lián)合奧沙利鉑或順鉑作為治療組，結果顯示奧沙利鉑組患者，治療后PR率為10.0%，SD率為55.0%，PD率為35.0%；中位PFS為4.0個月，中位OS為9.4個月，與對照組相比，療效及PFS、OS差異無統(tǒng)計學意義，結果與韓國Lee等［13］及意大利一項Ⅱ期臨床研究［6］結果相似。Lee等［13］對一線含鉑方案治療失敗的晚期NSCLC患者二線單藥培美曲塞或聯(lián)合奧沙利鉑治療，入組15例患者時發(fā)現(xiàn)無患者達PR及CR，SD患者僅2例，中位OS為6.1個月，因療效差提前結束試驗。Belvedere等［6］應用二線聯(lián)合奧沙利鉑或多西他賽單藥治療NSCLC患者，中位PFS分別為5.0個月和1.7個月，中位OS分別為11.0個月和7.1個月，1年生存率分別為44%和32%，聯(lián)合奧沙利鉑組有獲益。但該研究入組患者PS評分均為0～1分，PFS及生存獲益是否與入組患者PS評分較低有關尚不清楚。本研究結果也顯示，PS評分0～1分患者較2分患者PFS和OS更長。

小樣本的Ⅱ期臨床試驗顯示，二線聯(lián)合順鉑未能延長NSCLC患者生存期。Zhang等［7］二線應用培美曲塞聯(lián)合順鉑與單藥培美曲塞比較治療52例晚期NSCLC患者，結果顯示聯(lián)合順鉑未能提高NSCLC患者疾病控制率、PFS和OS，并增加血液和胃腸道毒性。該研究還顯示接受過手術治療、PS評分低的患者OS有獲益。Seto等［14］報道一線含順鉑方案治療失敗后二線繼續(xù)使用順鉑聯(lián)合多西他賽治療晚期NSCLC的單臂臨床觀察顯示，總疾病反應率為32%，中位PFS為98 d，OS為257 d。不良反應主要表現(xiàn)為血液學毒性和肝功能異常［14］。本研究結果顯示，順鉑組PR率為22.2%，SD率為44.4%，PD率為33.3%，中位PFS為4.7個月，中位OS為11.9個月，與對照組差異無統(tǒng)計學意義，與既往治療結果相似；但順鉑組中位PFS及OS絕對數(shù)值為3組最高，證實順鉑仍為治療NSCLC的主要藥物。

Atmaca等［15］比較了一線多西他賽/奧沙利鉑與多西他賽/順鉑方案治療晚期NSCLC的療效，共入組88例患者，兩組疾病反應率分別為28%和47%，PFS分別為4.9個月和6.3個月，OS分別為7.0個月和11.6個月，PFS及OS差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。奧沙利鉑組與順鉑組相比，腎毒性(56% vs 11%)、乏力(81% vs 59)、脫發(fā)(76% vs 27%)、白細胞減少(84% vs 61%)、中性粒細胞減少(56% vs 27%)。Shi等［5］對ⅢB～Ⅳ期肺腺癌患者給予二線培美曲塞聯(lián)合奧沙利鉑治療，45例患者隨機分組后接受培美曲塞/奧沙利鉑或培美曲塞/順鉑，兩組PFS分別為4.45個月和3.96個月，OS分別為10.8個月和10.7個月，PFS及OS差異均無統(tǒng)計學意義。本研究二線多西他賽/培美曲塞聯(lián)合奧沙利鉑與聯(lián)合順鉑比較，兩組疾病反應率、中位PFS、中位OS差異均無統(tǒng)計學意義，與以上研究結果相似，但不良反應并未見差異；進一步比較培美曲塞與多西他賽的療效，Cox回歸分析并未顯示兩者PFS和OS有區(qū)別，不良反應也無差異，結果與Li等［16］的結果相似。該研究比較了260例一線含鉑方案失敗的晚期NSCLC患者隨機接受培美曲塞和多西他賽治療，兩組客觀緩解率分別為67.2%和69.6%，差異并無統(tǒng)計學意義。培美曲塞組患者Ⅲ/Ⅳ度粒細胞減少、淋巴細胞減少較多西他賽組顯著減少，另外培美曲塞組患者脫發(fā)、胃炎、神經(jīng)毒性發(fā)生率均較低，但轉氨酶升高的發(fā)生率更高。

本研究Cox回歸分析顯示，二線治療失敗后接受后續(xù)治療的患者OS時間較未接受后續(xù)治療的患者長。目前多數(shù)臨床試驗分析過程中未納入后續(xù)治療對OS影響，本研究結果提示對于二線治療后一般情況較好能耐受治療的患者仍應繼續(xù)接受治療。治療中發(fā)現(xiàn)血小板減少和神經(jīng)毒性患者PFS及OS有縮短趨勢，治療過程中的某些不良反應發(fā)生是否能預測療效及生存期尚待更多研究觀察證實。由于本研究樣本數(shù)較少，結果可能有一定偏倚。總之，二線聯(lián)合奧沙利鉑或順鉑治療晚期NSCLC患者的療效無提高，暫不推薦使用。

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