花永強(qiáng) 陳顥 孟志強(qiáng) 陳震 林鈞華 劉魯明 朱曉燕 沈曄華 王鵬 高惠峰 解婧

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

射頻消融(radiofrequency ablation，RFA)1990年由Rossi等［1］首次報(bào)道應(yīng)用于肝癌的治療，由于具有微創(chuàng)、經(jīng)濟(jì)、有效等優(yōu)勢(shì)而受到廣泛關(guān)注，療效不斷提高，目前已經(jīng)應(yīng)用于原發(fā)性肝癌和多種轉(zhuǎn)移性肝腫瘤的微創(chuàng)治療［2-8］。是否達(dá)到完全消融是影響RFA術(shù)后患者生存的重要因素［9］，而影響消融效果的因素包括腫瘤大小、與周圍的解剖關(guān)系、是否有門靜脈癌栓、手術(shù)方式的選擇及手術(shù)醫(yī)師的熟練程度等［10-11］。許多學(xué)者就消融后腫瘤殘留的危險(xiǎn)因素展開(kāi)研究，包括NCCN在內(nèi)的許多指南也對(duì)消融后腫瘤殘留的因素進(jìn)行分析并提供了許多對(duì)策。本研究回顧性分析復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院2010年1月—2013年3月接受RFA治療的原發(fā)性肝癌和轉(zhuǎn)移性肝癌患者302例，共消融691個(gè)肝內(nèi)病灶，現(xiàn)對(duì)消融后腫瘤殘留的因素進(jìn)行分析和總結(jié)，供相關(guān)研究者參考。

1 資料和方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

原發(fā)性肝癌的診斷為肝臟占位病灶、肝外轉(zhuǎn)移灶穿刺活檢或手術(shù)切除組織標(biāo)本，經(jīng)病理組織學(xué)和(或)細(xì)胞學(xué)檢查確診為肝細(xì)胞肝癌，對(duì)不能獲取病理學(xué)診斷的患者，需滿足原發(fā)性肝癌臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)方可確診［12］。轉(zhuǎn)移性肝癌所有患者均經(jīng)手術(shù)切除或穿刺活檢獲得病理組織學(xué)和(或)細(xì)胞學(xué)診斷。

1.2 一般資料

2010年1月—2013年3月復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科共收治住院接受RFA治療的肝癌患者302例，共消融691個(gè)肝內(nèi)病灶。其中男性175例，女性127例；年齡23～79歲，平均(55.6±3.4)歲，≤60歲者188例，>60歲者114例；原發(fā)性肝癌患者144例，共300個(gè)病灶，轉(zhuǎn)移性肝癌患者158例，共391個(gè)病灶；腫瘤位于肝左葉者52例，共68個(gè)病灶，肝右葉者250例，共623個(gè)病灶；腫瘤位置無(wú)特殊解剖關(guān)系者165例，共521個(gè)病灶，位于肝包膜表面、靠近肝內(nèi)大血管及重要臟器等特殊解剖關(guān)系者137例，共170個(gè)病灶；腫瘤單發(fā)141例，2～3個(gè)121例，共323個(gè)病灶，>3個(gè)40例，共227個(gè)病灶；腫瘤最大直徑≤3 cm者164例，共381個(gè)病灶，3～5 cm者112例，共282個(gè)病灶，>5 cm者26例，共28個(gè)病灶；聯(lián)合包括肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)、瘤內(nèi)酒精注射及放療等其他局部治療者226例，共527個(gè)病灶，未聯(lián)合其他局部治療者76例，共164個(gè)病灶(表1)。

1.3 RFA治療方案的制定

所有患者均采用超聲引導(dǎo)RFA治療，以2%利多卡因消融進(jìn)針部位皮下局部麻醉，同時(shí)配合嗎啡術(shù)前肌肉注射預(yù)防疼痛，5-HT3受體拮抗劑術(shù)前靜脈推注預(yù)防嘔吐；使用奧林巴斯公司研發(fā)的多極RFA治療儀OLYMPUS-CELON系統(tǒng)，根據(jù)腫瘤大小、數(shù)目和解剖位置選擇不同規(guī)格的消融針和針數(shù)，對(duì)于形狀不規(guī)則、直徑較大及靠近重要組織器官的腫瘤，采用多層面、多角度、多點(diǎn)穿刺治療。

1.4 其他局部治療方案的制定

其他局部治療方案主要包括肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)、瘤內(nèi)酒精注射及放射治療。肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)主要應(yīng)用于病灶>3個(gè)且最大直徑>3 cm及腫瘤單發(fā)或多發(fā)且最大直徑>5 cm的患者；對(duì)于術(shù)后復(fù)查評(píng)價(jià)提示腫瘤有殘留且符合上述對(duì)病灶數(shù)目和大小限制的患者也可選擇肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)作為補(bǔ)充治療；RFA術(shù)中如果超聲提示腫瘤有殘留且因?yàn)榻馄饰恢?、腫瘤大小等原因無(wú)法實(shí)現(xiàn)完全消融時(shí)可選擇瘤內(nèi)酒精注射；術(shù)后影像學(xué)檢查提示腫瘤殘留且最大直徑>5 cm的患者可選擇放射治療。

表1 302例接受RFA治療患者的一般資料Tab. 1 Demographic and elinical eharacteristics of 302 patients received RFA treatment

1.5 隨訪及消融效果的評(píng)價(jià)

所有患者均定期隨訪，術(shù)后1個(gè)月復(fù)查CT、MRI、PET-CT或超聲造影，完全消融的定義為消融區(qū)域超越腫瘤、邊界清晰、動(dòng)脈期射頻位置無(wú)強(qiáng)化，完全毀損范圍超過(guò)腫瘤邊緣5～10 mm；部分消融定義為消融區(qū)周圍動(dòng)脈期仍有異常增強(qiáng)活性區(qū)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，單因素和多因素分析采用兩分類Logistic Regression模型分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 RFA治療情況

302例患者共消融691個(gè)肝內(nèi)病灶，272例患者消融后復(fù)查評(píng)價(jià)為完全消融，完全消融率為90.07%，共有632個(gè)病灶評(píng)價(jià)為完全消融，完全消融率為91.46%，共有59個(gè)病灶有腫瘤殘留，腫瘤殘留率為8.54%。其中原發(fā)性肝癌患者消融300個(gè)病灶，轉(zhuǎn)移性肝癌消融391個(gè)病灶，腫瘤殘留率分別為8.60%和8.44%；病灶位于肝左葉68個(gè)，肝右葉623個(gè)，腫瘤殘留率分別為10.29%和8.35%；單發(fā)腫瘤的腫瘤殘留率為7.80%，2～3個(gè)為8.67%，>3個(gè)為8.81%；共有597個(gè)病灶采用T20或T30射頻針治療，殘留率為8.38%，94個(gè)病灶采用T40射頻針治療，殘留率為9.57%；564個(gè)病灶采用單針治療，127個(gè)病灶采用2根及以上射頻針治療，腫瘤殘留率分別為8.33%和9.45%；消融能量達(dá)到目標(biāo)能量者624個(gè)病灶，未達(dá)到目標(biāo)能量者67個(gè)病灶，殘留率分別為8.33%和10.45%；最大直徑<3 cm病灶381個(gè)，腫瘤殘留率為6.30%，3～5 cm病灶282個(gè)，腫瘤殘留率為9.57%，>5 cm病灶28個(gè)，腫瘤殘留率為28.57%；位于肝實(shí)質(zhì)內(nèi)，周圍無(wú)特殊解剖關(guān)系病灶521個(gè)，消融后殘留36個(gè)，殘留率為6.91%，周圍有特殊解剖關(guān)系病灶170個(gè)，消融后殘留23個(gè)，殘留率為13.53%，其中以靠近肝內(nèi)大血管和靠近膽囊的殘留最為明顯，殘留率分別為17.14%和18.52%；除RFA之外聯(lián)合其他局部治療病灶527個(gè)，未聯(lián)合其他局部治療病灶164個(gè)，殘留率分別為為7.02%和13.41%(表2)。

2.2 RFA術(shù)后腫瘤殘留單因素和多因素分析

將可能與腫瘤殘留有關(guān)的各臨床因素包括性別、年齡、腫瘤類型、腫瘤位置、腫瘤與周圍組織器官解剖關(guān)系、腫瘤數(shù)目、腫瘤大小、射頻針型號(hào)、射頻針數(shù)量、消融能量及RFA之外的其他局部治療等進(jìn)行單因素分析，結(jié)果顯示性別、年齡、腫瘤類型、腫瘤位置及腫瘤數(shù)目、射頻針型號(hào)、射頻針數(shù)量和是否達(dá)到目標(biāo)消融能量與消融術(shù)后腫瘤殘留之間無(wú)直接相關(guān)性，而病灶靠近肝內(nèi)大血管(P=0.001)、靠近膽囊(P=0.010)、腫瘤最大直徑>5 cm(P=0.003)和未聯(lián)合其他局部治療(P=0.012)與RFA治療后腫瘤殘留有關(guān)(表2)。多因素分析結(jié)果顯示，病灶靠近肝內(nèi)大血管(P=0.039)、最大直徑>5 cm(P=0.044)和未聯(lián)合其他局部治療(P=0.001)是RFA治療后腫瘤殘留的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表3)。

表2 302例肝癌患者射RFA后腫瘤殘留單因素分析Tab. 2 Univariate analysis of 302 patients received RFA treatment

2.3 112例282個(gè)最大直徑3～5 cm病灶射RFA術(shù)后腫瘤殘留因素分析

現(xiàn)有的研究提示，當(dāng)病灶最大直徑<3 cm時(shí)，R F A 治療因能達(dá)到滿意的完全消融效果，其臨床療效與手術(shù)切除相當(dāng)，當(dāng)病灶直徑>5 cm時(shí)，RFA治療因不能獲得足夠的完全消融范圍，因此并不作為推薦的局部治療［13-14］，對(duì)于直徑3～5 cm的病灶，消融治療可以作為治療的選擇之一，但在治療方案的制定及聯(lián)合其他局部治療方面卻沒(méi)有統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)和規(guī)范。本研究分析了直徑3～5 cm病灶消融后腫瘤殘留的相關(guān)因素，其中共消融31個(gè)靠近肝內(nèi)大血管病灶，腫瘤殘留率為19.35%，而未靠近肝內(nèi)大血管的251個(gè)消融病灶腫瘤殘留率只有8.37%；239個(gè)聯(lián)合其他局部治療的病灶，消融后腫瘤殘留率為8.37%，而未聯(lián)合其他局部治療的43個(gè)病灶腫瘤殘留率為16.27%；單針消融213個(gè)病灶，≥2針消融69個(gè)病灶，腫瘤殘留率分別為11.27%和4.35%；共消融肝左葉病灶29個(gè)，肝右葉病灶253個(gè)，腫瘤殘留率分別為13.79%和9.09%。單因素分析結(jié)果顯示，與所有病灶RFA后腫瘤殘留相關(guān)因素相比，靠近肝內(nèi)大血管和是否聯(lián)合其他局部治療仍然是腫瘤殘留的相關(guān)因素；腫瘤位置和射頻針數(shù)量的選擇與直徑為3～5 cm病灶RFA術(shù)后殘留具有相關(guān)性。多因素分析顯示，靠近肝內(nèi)大血管(P=0.014)、單針射頻(P=0.047)和未聯(lián)合其他局部治療(P=0.023)是直徑3～5 cm病灶RFA術(shù)后腫瘤殘留的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表4，圖1，2)。

表3 302例肝癌患者射頻消融術(shù)后腫瘤殘留多因素分析Tab. 3 Multivariate prognostic analysis of 302 patients received RFA treatment

表4 112例肝癌患者直徑3～5 cm病灶RFA術(shù)后腫瘤殘留多因素分析Tab. 4 Multivariate prognostic analysis of 112 patients with tumors between 3-5 cm in diameter received RFA treatment

圖1 直徑3～5 cm肝臟腫瘤雙針RFA典型病例Fig. 1 Typical case for double needles RFA for liver tumors 3-5 cm in diameter

圖2 直徑3～5 cm肝臟腫瘤RFA聯(lián)合TACE治療典型病例Fig. 2 Typical case for RFA combined with TACE for liver tumors with 3-5 cm in diameter

3 討 論

近年來(lái)，超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮肝臟穿刺RFA治療因靶向精準(zhǔn)、創(chuàng)傷小、不良反應(yīng)小、治療可重復(fù)、病灶毀損完全等優(yōu)點(diǎn)，在原發(fā)性肝癌和肝轉(zhuǎn)移癌治療中的地位越來(lái)越重要［2-5,7-8,15］。RFA治療的目的是完全殺滅腫瘤，達(dá)到無(wú)腫瘤細(xì)胞殘留，而腫瘤殘留是影響消融術(shù)后患者生存的重要因素，如何在術(shù)中盡可能避免造成腫瘤殘留的因素，對(duì)提高RFA的臨床療效具有積極意義。目前報(bào)道的影響消融效果的因素包括腫瘤大小、與周圍的解剖關(guān)系、門靜脈癌栓、手術(shù)方式、手術(shù)醫(yī)師的熟練程度等［10-11］，也包括美國(guó)肝臟病學(xué)會(huì)及中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肝癌專業(yè)委員會(huì)制定的許多指南，為解決此問(wèn)題提供了具體的方案［13-14］。本研究對(duì)302例691個(gè)肝內(nèi)病灶超聲引導(dǎo)下RFA治療后腫瘤殘留的因素展開(kāi)分析和討論，希望能對(duì)RFA治療方案的選擇和制定提供有益借鑒。

關(guān)于RFA適應(yīng)證的選擇，腫瘤大小已經(jīng)被證實(shí)并作為獨(dú)立的相關(guān)因素得到了廣泛的認(rèn)可［11］。有研究顯示，直徑<3 cm的肝細(xì)胞肝癌經(jīng)RFA治療后，其完全消融率超過(guò)90%［16］，將RFA作為首選方案治療肝功能良好的小肝癌，其術(shù)后5年生存率可以與手術(shù)切除媲美，10年生存率超過(guò)30‰［17-19］。此外，有研究分析了248例腸癌肝轉(zhuǎn)移患者經(jīng)RFA治療后預(yù)后影響因素。納入分析的因素包括同步(異時(shí)性)轉(zhuǎn)移，單(多)發(fā)轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移灶最大直徑，是否存在肝外轉(zhuǎn)移，結(jié)果顯示腫瘤最大直徑≤3 cm被證明是腸癌肝轉(zhuǎn)移患者經(jīng)RFA治療后最有利的生存相關(guān)預(yù)后因素［11］。因此，RFA治療目前主要推薦用于直徑≤3 cm的肝癌［20］。

近年來(lái)，也有學(xué)者采用RFA治療直徑3～5 cm的肝癌，但目前的研究結(jié)果各不相同，仍存在分歧。爭(zhēng)論主要集中在兩個(gè)方面：第一，直徑為3～5 cm的腫瘤是否可以接受RFA治療；第二，如果接受RFA治療，是否需要聯(lián)合其他局部治療。Chen等［21］的研究將180例直徑≤5 cm的原發(fā)性肝癌患者隨機(jī)分為外科手術(shù)組和局部消融治療組，結(jié)果顯示兩者的4年生存率分別為64%和67%，4年無(wú)復(fù)發(fā)生存率為51.6%和46.4%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但RFA治療具有創(chuàng)傷性更小的優(yōu)勢(shì)。因此，消融治療可以作為直徑3～5 cm肝癌患者除手術(shù)切除之外的另一治療選擇。本研究結(jié)果顯示，腫瘤直徑>5 cm是RFA治療后腫瘤殘留的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，3～5 cm和<3 cm腫瘤在術(shù)后腫瘤殘留率上的差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，驗(yàn)證了這一結(jié)論的正確性。Morimoto等［22］觀察了單發(fā)的直徑在3.1～5.0 cm的肝細(xì)胞肝癌分別接受RFA或RFA聯(lián)合肝動(dòng)脈化療栓塞的效果，隨訪結(jié)果顯示，RFA聯(lián)合肝動(dòng)脈化療栓塞組和單純RFA組消融部位復(fù)發(fā)率分別為39%和6%，聯(lián)合治療顯示出更高的消融率。另外一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于直徑≤5 cm的肝細(xì)胞肝癌，肝動(dòng)脈化療栓塞聯(lián)合RFA與單純RFA療效相比，1、2和3年的無(wú)復(fù)發(fā)生存率分別為80%、45%、40%和64%、18%、18%，聯(lián)合治療表現(xiàn)出更高的完全消融率［23］。一項(xiàng)最新的隨機(jī)對(duì)照研究比較了RFA聯(lián)合或不聯(lián)合肝動(dòng)脈化療栓塞治療直徑<7 cm的肝細(xì)胞肝癌的效果，結(jié)果顯示RFA聯(lián)合肝動(dòng)脈化療栓塞1、2和3年無(wú)復(fù)發(fā)生存率分別為79.4%、60.6%和54.8%，明顯高于單獨(dú)RFA組的66.7%、44.2%和38.9%，RFA聯(lián)合肝動(dòng)脈化療栓塞在總生存期和完全消融率上均優(yōu)于單獨(dú)RFA［6］。根據(jù)上述的這些研究可以認(rèn)為，對(duì)于直徑3～5 cm的病灶，RFA治療聯(lián)合其他局部治療，尤其是肝動(dòng)脈化療栓塞，可以提高局部消融率，應(yīng)該作為推薦的治療模式。本研究分析了112例共282個(gè)直徑3～5 cm病灶RFA術(shù)后腫瘤殘留的危險(xiǎn)因素，多因素結(jié)果顯示，除了多數(shù)文獻(xiàn)研究中已被證實(shí)的腫瘤靠近肝內(nèi)大血管和未聯(lián)合其他局部治療與消融術(shù)后腫瘤殘留有關(guān)外，射頻針數(shù)量的選擇也是另外一個(gè)與腫瘤殘留相關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，采取雙針或多針治療可以擴(kuò)大消融范圍而提高完全消融率，這是不同于以往文獻(xiàn)報(bào)道的新發(fā)現(xiàn)，可以作為類似患者治療方案制定的有益借鑒。

腫瘤位置是影響RFA效果的重要因素，一些研究者認(rèn)為，腫瘤位置與術(shù)后局部復(fù)發(fā)密切相關(guān)［24-26］，腫瘤邊緣距離大血管或重要組織器官<5 mm被認(rèn)為是高危位置，主要包括門靜脈一級(jí)或二級(jí)分支、肝門部血管，肝靜脈或下腔靜脈，或距離重要組織器官(心臟、肺臟、膽管、右腎、腹壁或胃腸道)，上述位置的腫瘤會(huì)增加RFA治療的困難，同時(shí)增加不完全消融的概率并可能導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥［25-27］。有研究分析了524例肝癌患者經(jīng)RFA治療后復(fù)發(fā)相關(guān)的因素，單因素分析顯示腫瘤偏小、神經(jīng)內(nèi)分泌性肝轉(zhuǎn)移、非肝包膜下、遠(yuǎn)離大血管的位置是低復(fù)發(fā)的保護(hù)因素，多因素分析顯示腫瘤大小和手術(shù)是獨(dú)立的復(fù)發(fā)相關(guān)的因素［28］，另外一項(xiàng)研究顯示，腫瘤最大直徑>2 cm、靠近肝包膜是獨(dú)立的局部復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素［27］，但也有研究結(jié)果顯示，腫瘤位置對(duì)RFA的效果及術(shù)后復(fù)發(fā)并無(wú)影響，通過(guò)回顧性分析164例慢性肝硬化肝癌患者經(jīng)皮RFA后復(fù)發(fā)因素，根據(jù)腫瘤位置分為高危險(xiǎn)位置組和非高危險(xiǎn)位置組，統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示兩組完全消融率分別為92.2%和95.5%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［29］。另有研究認(rèn)為，經(jīng)RFA治療后腫瘤是否殘留與是否能保證足夠的消融邊界關(guān)系更為密切，而與是否靠近大血管和肝臟表面并無(wú)直接相關(guān)［30］。本研究單因素和多因素分析結(jié)果均顯示，腫瘤靠近肝內(nèi)大血管是獨(dú)立的影響消融效果的因素，而是否靠近肝包膜及其他重要組織器官對(duì)消融效果沒(méi)有直接的影響，產(chǎn)生上述結(jié)果主要是因?yàn)檠饕鸬臒岢列?yīng)是導(dǎo)致靠近血管的腫瘤消融后殘留的重要原因［31］。解決這個(gè)問(wèn)題的方法主要包括RFA聯(lián)合瘤內(nèi)無(wú)水酒精注射，通過(guò)局部溶液擴(kuò)散可增加RFA的熱效應(yīng)，從而改善局部消融效果［32］；聯(lián)合肝動(dòng)脈化療栓塞，通過(guò)阻斷肝臟血管血供，減少熱量丟失，增加腫瘤毀損范圍［33］。由此可見(jiàn)，對(duì)特殊部位的腫瘤，RFA聯(lián)合其他局部治療具有重要的價(jià)值，其部分原因是可以防止RFA熱量丟失，擴(kuò)大消融范圍，提高完全消融率。

綜合目前研究進(jìn)展及本研究結(jié)果，超聲引導(dǎo)RFA治療肝腫瘤能夠獲得滿意的消融效果，為了進(jìn)一步提高消融效果，在制定消融方案時(shí)需考慮以下因素：腫瘤靠近肝內(nèi)大血管是影響腫瘤殘留的危險(xiǎn)因素；對(duì)于最大直徑>5 cm的患者，不推薦將RFA作為主要的治療選擇；對(duì)直徑3～5 cm的腫瘤，聯(lián)合其他局部治療，尤其是肝動(dòng)脈化療栓塞可以進(jìn)一步提高消融率；對(duì)于直徑3～5 cm的腫瘤，采用雙針或多針治療可以進(jìn)一步提高消融率，減少術(shù)后腫瘤殘留。

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