周文婷

運動能力是人類最復(fù)雜的表型之一，具有個體差異，一定程度上受遺傳因素影響。隨著基因組計劃的完成和功能基因組時代的來臨，越來越多的基因被定位，功能被發(fā)掘。對人類體質(zhì)與運動能力開展的系統(tǒng)遺傳學(xué)研究迄今已有十余年，從最初研究25名優(yōu)秀登山運動員的ACE基因I/D多態(tài)位點分布［1］到后來對316名世界級高加索耐力運動員(VO2max≥75ml·kg－1·min－1)開展的 GENEATHLETE 計劃［2，3］，再到近期發(fā)表的“人類運動能力與體質(zhì)相關(guān)基因圖”［4］，可以看出，雖然已有超過200個多態(tài)位點被發(fā)現(xiàn)與運動能力或訓(xùn)練效果相關(guān)，迄今卻僅有約20個位點與優(yōu)秀運動能力確切關(guān)聯(lián)［4］。截至2007年底，已發(fā)現(xiàn)221個染色體基因位點和18個mtDNA序列多態(tài)性位點與人類體質(zhì)和運動能力有關(guān)，可對人體健康和運動能力表型產(chǎn)生影響，其中有關(guān)耐力素質(zhì)的研究較多，發(fā)現(xiàn)也較集中。從文獻中不難看出，2001～2004年是研究結(jié)果大量涌現(xiàn)的階段，其后的十年間則研究進展緩慢，缺乏對新基因和新位點的探索［5］。在查閱了大量文獻、整理了多個基因的相關(guān)研究后，筆者發(fā)現(xiàn)甲狀腺激素路徑基因作為潛在基因，可能與優(yōu)秀耐力素質(zhì)有關(guān)，故對其進行綜述，以期為運動能力遺傳學(xué)研究探尋新的耐力素質(zhì)關(guān)聯(lián)基因提供方向和研究的可行性依據(jù)。

1 甲狀腺激素與運動能力相關(guān)的生物學(xué)功能

甲狀腺激素(TH)由甲狀腺分泌，主要有四碘甲狀腺原氨酸(T4)和三碘甲狀腺原氨酸(T3)兩種，均為酪氨酸碘化物。此外，甲狀腺也可分泌極少量無活性的逆－T3(rT3)。TH作用廣泛，以下僅就其與運動能力相關(guān)的生物學(xué)功能進行概述。

1.1 TH對新陳代謝的調(diào)節(jié)

TH有新陳代謝調(diào)節(jié)功能，可增加心臟、肝臟、骨骼、肌肉等組織的耗氧量和產(chǎn)熱量，提高組織中Na+－K+－ATP酶的活性，因此可有效促進單糖的分解和吸收，提高脂肪、肌肉等組織對葡萄糖的利用能力。此外，TH可顯著促進脂肪酸的氧化、加速蛋白質(zhì)與酶的生成，使肌肉、肝臟及腎臟的細(xì)胞數(shù)增多、體積增大，并在維持毛細(xì)血管通透性、更新細(xì)胞內(nèi)液電解質(zhì)的過程中起重要作用［6］。

1.2 TH對心血管系統(tǒng)的影響

適量的TH為維持正常的心血管功能所必需。研究發(fā)現(xiàn)［7］，過量的TH可顯著加強心血管系統(tǒng)的活動，表現(xiàn)為心率加快、心輸出量增加、外周血管擴張、收縮壓偏高和脈壓增大。反之，TH缺乏導(dǎo)致的甲狀腺機能減退常伴有心率緩慢、外周血管收縮、脈壓減小等癥狀。

1.3 TH對肌肉系統(tǒng)的影響

骨骼肌是TH最重要的靶器官之一［8］，慢肌纖維則是受TH影響最多的肌肉類型［9］。近年來，關(guān)于甲狀腺機能減退與肌肉功能紊亂相關(guān)性的研究不斷出現(xiàn)，研究焦點主要集中于葡萄糖有氧及無氧代謝中出現(xiàn)的酶活性減弱、線粒體活性下降及肌肉能量代謝的異常。有證據(jù)表明，甲狀腺機能減退會引起肌肉功能的紊亂，不僅肌肉內(nèi)的血流量與氧轉(zhuǎn)運量會減少［10］，葡萄糖有氧、無氧代謝過程中的酶活性與線粒體活性亦會降低，從而導(dǎo)致能量代謝的異常和運動耐受力的下降［11］。研究還發(fā)現(xiàn)，TH能調(diào)節(jié)包括編碼1型肌球蛋白重鏈的MHC基因和編碼肌漿網(wǎng)組織的SR基因等在內(nèi)的多種骨骼肌功能相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，故甲狀腺機能紊亂者常出現(xiàn)肌漿網(wǎng)組織Ca2+攝取能力和骨骼肌收縮速率的變化，運動能力也多見下降［8］。

1.4 TH對個體運動耐受力的影響

個體對運動耐受力的下降是甲狀腺功能紊亂的顯著特征之一［12］，通常以體現(xiàn)機體最大耗氧量的無氧閾來衡量。優(yōu)秀運動員因心肺功能較好，達(dá)到其無氧閾通常需要比常人更高強度的運動，故表現(xiàn)為更好的運動耐受力［8］。研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺功能紊亂者達(dá)到無氧閾時，其運動能力會較常人有所下降，從而推測甲亢患者的運動不耐受與線粒體的氧化功能異常有關(guān)，而甲狀腺機能減退者心血管功能的下降則是其運動耐受力下降的主因［12］。

2 TH的調(diào)節(jié)

甲狀腺功能隨年齡、性別、精神、身體狀況及外環(huán)境的變化表現(xiàn)出很大差異。TH主要受下丘腦——垂體——甲狀腺軸的調(diào)節(jié)，其中促甲狀腺激素(TSH)和促甲狀腺釋放激素(TRH)是正調(diào)節(jié)激素，刺激TH的分泌，生長抑素(SSL)則作為負(fù)調(diào)節(jié)激素抑制其產(chǎn)生。此外，多種激素，如雌激素、GH和糖皮質(zhì)激素對下丘腦和垂體亦具有反饋調(diào)節(jié)作用，可通過促進或抑制TRH的釋放調(diào)節(jié)TH的分泌［12］，在完全缺乏TSH或TSH濃度基本不變情況下，甲狀腺則通過自我調(diào)節(jié)來適應(yīng)碘供應(yīng)的變化。

3 幾種TH路徑基因概述

研究發(fā)現(xiàn)，幾個TH路徑基因的基因多態(tài)性與TH的活性變化有關(guān)。其中，一些多態(tài)位點不僅影響常人血清中的TSH與/或TH水平，對某些TH相關(guān)疾病的易感性也影響顯著，故以下對近年來研究較多的TH路徑基因——促甲狀腺激素受體基因(thyrotropin receptor，TSHR)和碘代甲狀腺氨酸脫碘酶基因(iodothyronine deiodinase，DIO)進行概述。

3.1 TSHR 概述

TSHR在甲狀腺及多種組織中表達(dá)，是依賴鳥苷酸調(diào)節(jié)偶聯(lián)蛋白(G偶聯(lián)蛋白)將信號傳遞到效應(yīng)器上的一大類受體之一。在生理情況下，TSH與TSHR的細(xì)胞外區(qū)域結(jié)合，激活G偶聯(lián)蛋白，使信號傳遞到效應(yīng)器，從而產(chǎn)生生理作用。人TSHR基因位于染色體14q31，長約60kb，含10個外顯子，DNA全長2415bp，編碼764個氨基酸，分別為各含有395、264和82個氨基酸殘基的細(xì)胞外區(qū)、跨膜區(qū)和細(xì)胞內(nèi)區(qū)，其氨基酸序列與促黃體生成素/絨毛膜促性腺激素受體具有高度的同源性，僅在其細(xì)胞外區(qū)的兩個氨基酸殘基獨特插入序列處存在差別［14］。Wadsworth 等［15］發(fā)現(xiàn)，TSHR 近 N 端的8 個氨基酸殘基序列是TSH和抗TSHR的自體受體分別與TSHR發(fā)生相互作用的重要交感位點，刪除或替換該區(qū)都會使TSHR與二者間的相互作用消失，而刪除50個氨基酸殘基區(qū)則對此無影響。

3.2 DIO 概述

研究發(fā)現(xiàn)，TH特別是T4的產(chǎn)生由下丘腦－垂體－甲狀腺軸控制;TH的功能，尤其是T3功能則主要由組織內(nèi)的DIO與TH轉(zhuǎn)運體調(diào)控［16］。已知DIO有三種亞型，在組織特異性、酶活性及生理功能方面均差別迥異［17］。

DIO1表達(dá)于肝臟、腎臟和甲狀腺，可激活T4成為有活性的T3，與清除代謝物rT3的過程亦相關(guān)。DIO2表達(dá)于腦、垂體、甲狀腺、骨骼肌、動脈平滑肌和心臟等，在某些組織如大腦中，DIO2作用于T3在組織局部的產(chǎn)生，在骨骼肌中，DIO2則是血漿內(nèi)T3的主要來源。與DIO1和DIO2不同，DIO3主要在腦、皮膚、胎盤、孕期子宮及各種胎兒組織中表達(dá)，是T3和T4的主要抑制酶，作用是維持TH的穩(wěn)態(tài)和保護組織免受過量TH損害［14］。一般認(rèn)為，T3/rT3比率是TH外周代謝的敏感指標(biāo)，其水平不受T4產(chǎn)生和血清中結(jié)合蛋白變化的影響，DIO1和DIO2對其發(fā)揮正調(diào)節(jié)作用，而DIO3發(fā)揮負(fù)調(diào)節(jié)作用［18］。

已知機體每日產(chǎn)生的T3約80%受非甲狀腺通路影響，其中DIO2和DIO1通路分別是普通人和甲亢患者非甲狀腺T3的主要來源，而不同于DIO1和DIO2通路，DIO3通路常在消耗型甲亢中表現(xiàn)較高活性，即通過顯著提高患者的T3和T4清除速率來清除血漿中的T3［19］。除了可維持血清T3水平的相對穩(wěn)定，三個DIO通路的自身調(diào)節(jié)和相互影響在血清T3和T4水平出現(xiàn)變化時也發(fā)揮作用［16］。研究發(fā)現(xiàn)，血清 T3水平上升時，編碼DIO3的Dio3表達(dá)會出現(xiàn)上調(diào)，加速T3的清除，而編碼DIO2的Dio2表達(dá)適度下調(diào)，使T3合成下降。反之，如果血清T3水平下降，DIO3的活性就會出現(xiàn)下降以減少T3的清除。因Dio1是T3響應(yīng)基因，所以DIO1的自身調(diào)節(jié)功能很少獨立出現(xiàn)［20］。研究表明，DIO1更傾向于使T4的酚環(huán)和酪氨酸環(huán)脫碘，導(dǎo)致每2個T4分子中僅1個可被DIO1活化，因此DIO1的自身調(diào)節(jié)功能主要表現(xiàn)為對DIO2通路中T4的清除，并在血清T4水平上升導(dǎo)致的甲亢誘發(fā)過程中起到一定程度的保護作用［19］。

4 TH路徑相關(guān)基因的多態(tài)性研究

血漿TH水平受多種因素影響，不同個體血漿TH含量存在明顯差別，提醒我們在飲食、碘攝取等環(huán)境因素以外，遺傳因素似乎也對TH生物活性的調(diào)節(jié)起到重要的作用［11］。一項經(jīng)典雙生子研究發(fā)現(xiàn)，血清中TSH、游離T4(FT4)和游離T3(FT3)約65%的變化量受遺傳因素影響;對墨西哥－美國人的研究發(fā)現(xiàn)，個體間血清TH含量26% ～64%的變化由遺傳決定［21］;對英國雙生子進行的研究則發(fā)現(xiàn)個體血清TSH及TH水平的45%～65%與遺傳相關(guān)［22］。近年來，可影響TH活性的TH路徑相關(guān)基因多態(tài)研究多集中于與血清TH水平可能相關(guān)的TSHR和DIO，以下作簡要敘述。

4.1 TSHR基因多態(tài)性研究

毒性彌漫性甲狀腺腫，又稱Graves’病，是一種自身免疫性甲狀腺疾病(autoimmune thyroid disease，AITD)，與橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto’s thyroiditis，HT)同屬免疫系統(tǒng)疾病，兩種疾病患者的血清中均存在多種自身抗體，如針對甲狀腺過氧化酶(thyroid peroxidase，TPO)、甲狀腺球蛋白(thyroglobulin，Tg)及TSHR的甲狀腺刺激抗體，均多發(fā)于女性(男:女比例為1:5)，在人群中的發(fā)病率高達(dá)10%［14］。由于 Villanueva 等［23］發(fā)現(xiàn)甲狀腺抗體(thyroid antibodies，TAbs)的家族發(fā)生率在同胞兄弟姐妹中的再現(xiàn)風(fēng)險＞16，而Brix等［24］發(fā)現(xiàn)孿生子中有30%的AITD發(fā)病狀況相一致，從而引發(fā)了研究者對AITD遺傳易感性的探索。鑒于Graves’病與HT在同一家族中均有可能發(fā)生，故研究者認(rèn)為這兩種疾病可能存在相同的易感性基因，而由于在導(dǎo)致上述兩種疾病的自身抗體中，TSHR數(shù)量最多，故TSHR基因成為上述兩種疾病遺傳易感性研究的熱點。

有研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌功能獲得性TSHR突變可導(dǎo)致先天性甲亢，功能缺失性突變則與先天性甲狀腺機能減退的發(fā)生有關(guān)［21］。目前研究較多的是3個可導(dǎo)致氨基酸置換的獲得性TSHR多態(tài)位點，即位于TSHR細(xì)胞外區(qū)的Asp36His和Pro52Thr以及位于細(xì)胞內(nèi)區(qū)的Asp727Glu，其他多態(tài)性研究則僅限于對其內(nèi)含子區(qū)的微衛(wèi)星標(biāo)記與SNPs位點的探索［21］。雖然有研究認(rèn)為727Glu等位基因攜帶者比野生型等位基因攜帶者產(chǎn)生正常水平FT4時所需TSH更少，故TSH敏感性更高，血漿TSH水平較低，而體外研究盡管發(fā)現(xiàn)727Glu突變基因?qū)е铝薚SHR的cAMP反應(yīng)增強［17］，該結(jié)果卻未能被其他研究所證實，Asp36His和Pro52Thr多態(tài)位點與TSH和TH水平的關(guān)系迄今也未發(fā)現(xiàn)關(guān)聯(lián)［21］。2011年，Medici等［25］對 1121 名高加索人進行了68個基因1512個多態(tài)位點與血清TSH及FT4水平間關(guān)聯(lián)性的研究，并結(jié)合先前研究進行了meta分析，遺憾的是，該研究也未能找到上述位點對TSH或 FT4水平具有顯著效應(yīng)的依據(jù)，Bayram等［26］則在研究了300名土耳其多小結(jié)甲狀腺腫患者的 Asp727Glu和 Pro52Thr位點分布后發(fā)現(xiàn)，Asp727Glu的G等位基因與該病的易感性有關(guān)。由于內(nèi)含子DNA可能影響微小RNA的調(diào)節(jié)，對于可變mRNA的合成亦可提供不同的起始位點，故當(dāng)前對TSHR的多態(tài)研究中內(nèi)含子DNA成為熱點。研究已表明，新加坡與日本人的Graves’病易感性分別與位于TSHR第1和第7內(nèi)含子中的多態(tài)位點有關(guān)［27］，而第1內(nèi)含子中的SNP/rs2268458及rs12101255是高加索人中Graves’病的易感性遺傳標(biāo)記［28，29］。然而，Brand 等［30］雖然發(fā)現(xiàn)高加索人的TSHR基因第1內(nèi)含子內(nèi)的40kb區(qū)域與Graves’病具有關(guān)聯(lián)，但因高分布等位基因C的比值比(OR)僅為1.8，所以認(rèn)為該位點的效應(yīng)較低，需進一步加以檢驗。近期，先后有學(xué)者對中國漢族人的 AITD 及 Graves’病易感性展開了研究［31，32］，并分別發(fā)現(xiàn)了與Graves’病相關(guān)的內(nèi)含子SNP－rs12101255、rs12101261和 rs179243，以及與 HT 相關(guān)的內(nèi)含子 SNP－rs3783938。隨后，Colobran等［33］在探索 TSHR基因的 rs179247位點與Graves’病之間關(guān)聯(lián)性的可能機制時發(fā)現(xiàn)，該位點與中心耐受缺陷相關(guān)，從而認(rèn)為這是導(dǎo)致TSHR基因在胸腺內(nèi)表達(dá)水平下降的主要誘因。

Liu等［34］于2009年首次對1000名美國白人的骨骼肌特征指標(biāo)開展了GWAS分析，發(fā)現(xiàn)TRHR基因的兩個SNPs與瘦體重顯著相關(guān)，并在此后含有超過6000名白人及中國受試者的多個人群中均被反復(fù)驗證。由于TH對骨骼肌發(fā)育作用顯著，TRHR編碼的又是促進其釋放的激素受體蛋白，故該研究認(rèn)為TRHR基因可被視為能影響肌肉力量的潛在基因在未來予以研究。此外，2012年周文婷等［21］首次對123名我國北方漢族優(yōu)秀長跑運動員及127名中國北方漢族普通大學(xué)生在Glu727Asp和Pro52Thr位點的分布特征進行了研究，結(jié)果卻未發(fā)現(xiàn) TSHR基因的 Glu727Asp和Pro52Thr位點與有氧耐力相關(guān)。但鑒于研究也發(fā)現(xiàn)Glu727Asp位點具有顯著的種族差異，故在其他種族中該基因效應(yīng)尚需進一步檢驗。

4.2 DIO基因多態(tài)性研究

4.2.1 DIO1多態(tài)性研究 Peeters等于2003年發(fā)表了一項研究，報道了兩個影響健康人血清T3/rT3比率的 DIO1多態(tài)位點 C785T和 A1814G［17］。研究發(fā)現(xiàn)，等位基因785T與較高的rT3水平和較低的T3/rT3比率有關(guān)，而1814G與較高的T3/rT3比率有關(guān)，故推測等位基因785T與1814G會分別導(dǎo)致DIO1活性的下降和上升。由于它們均位于mRNA的3’UTR，研究者推測它們的上述功能可能是二者改變了mRNA的穩(wěn)定性或折疊引起的，尤其當(dāng)該折疊處于硒代半胱氨酸的插入序列中時［16］。因該序列會影響蛋白質(zhì)與硒代半胱氨酸殘基的結(jié)合，對該基因在編碼區(qū)或調(diào)控區(qū)內(nèi)與其他多態(tài)基因的連鎖亦有顯著影響，故而其結(jié)構(gòu)的改變導(dǎo)致了DIO1活性的變化。在一項對350名、年齡約70歲的老年人進行的研究中，Peeters等發(fā)現(xiàn)785T等位基因攜帶者表現(xiàn)較低的DIO1活性［35］。究竟是什么影響了健康人與老年人間出現(xiàn)的上述差異?有人推測年齡是主要原因。研究表明，年輕人DIO1所導(dǎo)致的T3水平的下降通常與其骨骼肌中DIO2誘導(dǎo)的血清T3水平相當(dāng)［18］。所以一生中，隨著骨骼肌大小和力量的逐漸衰退，表達(dá)DIO2的骨骼肌中血清T3的水平也逐漸下降。雖然有研究發(fā)現(xiàn)DIO1活性亦隨年齡增長出現(xiàn)下調(diào)，但相對于老年人，DIO2對年輕人血清T3水平的影響更為顯著，所以DIO1是老年人中，影響其血清T3水平的主要酶蛋白［36］。有研究發(fā)現(xiàn)［37］，DIO2 的短開放閱讀框多態(tài)位點ORFa Gly3Asp與年輕人血清T3/T4比率呈現(xiàn)相關(guān);而DIO1的C785T基因多態(tài)則與一個平均年齡69歲的人群的血清T3和rT3水平有關(guān)［17］。單體型分析顯示，這兩個位點位于不同的單體型等位基因中，包含785T的單體型等位基因不僅對血清DIO1水平有影響，也與游離IGF－1水平升高及多個與IGF－1相關(guān)的指標(biāo)，如增強的肌肉量和肌肉力量等相關(guān)［36］。因IGF－1可刺激DIO1的表達(dá)，所以游離IGF－1水平的升高可被視為該單體型等位基因攜帶者DIO1活性的適應(yīng)性變化［25］。

4.2.2 DIO2多態(tài)性研究 DIO2不僅作用于組織局部的T3合成，對骨骼肌中的血清T3水平也同樣重要。Thr92Ala位點是首個被研究的DIO2多態(tài)位點［38］，雖然它并不影響血清中的T3水平，卻與三個不同人群中胰島素抵抗的發(fā)生有關(guān)，推測這可能是骨骼肌或脂肪中DIO2的活性降低導(dǎo)致的。即在對胰島素較敏感的組織，如脂肪組織和骨骼肌中，DIO2活性的下降會降低組織局部的T3活性，從而表現(xiàn)與胰島素抵抗間的關(guān)聯(lián)［18］。鑒于此推測，Peeters等［17］研究了分別轉(zhuǎn)染 92Thr和 92Ala的不同細(xì)胞的DIO2活性，結(jié)果不同細(xì)胞間未見差別;而 Canani等［39］在研究中卻發(fā)現(xiàn)，DIO2的活性在表達(dá)92Ala等位基因的肌肉和甲狀腺勻漿混合物中較低，進而推測該位點的作用是它與其他多態(tài)位點間存在連鎖的結(jié)果。在對ORFa Gly3Asp多態(tài)位點和該位點進行單體型分析后發(fā)現(xiàn)，二者分處于不同的單體型等位基因中，故有待進一步的連鎖分析來探尋DIO2的功能位點［40］。

除了上述研究，de Jong等［41］還同時對 DIO1、DIO2基因多態(tài)性與循環(huán)TH水平間的關(guān)系進行了探索。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，DIO1a－T等位基因攜帶者具有較高的血清 FT4、rT3和較低的 T3、T3/rT3水平;DIO1b－G等位基因攜帶者具有較高的血清T3和T3/rT3水平;DIO2的Thr92Ala和ORFa－Gly3Asp多態(tài)位點則均與血清TH水平無關(guān)。

4.2.3 DIO3的基因多態(tài)研究 位于3’UTR的T1546G位點是迄今唯一被研究的DIO3多態(tài)位點。遺憾的是，研究未發(fā)現(xiàn)該位點與健康人TH水平的相關(guān)性［17］。由于DIO3是一個優(yōu)先表達(dá)自父系等位基因的印記基因，故當(dāng)前其研究面臨著巨大障礙，需依靠不同等位基因的父母系起源來研究其多態(tài)性的功能［18］。

5 結(jié)論

耐力素質(zhì)是運動能力的重要組成部分，體現(xiàn)了機體長時間工作能力的強弱，是多因素、多基因控制的復(fù)雜表型，其優(yōu)劣由肺通氣功能、血液載氧能力、心臟射血能力、骨骼肌有氧代謝能力與肌糖原含量等因素決定。如前所述，作為重要的內(nèi)分泌激素，TH本身具有多種與耐力素質(zhì)相關(guān)的功能，與機體內(nèi)多條代謝調(diào)節(jié)通路間亦存在緊密的關(guān)聯(lián)，故研究TH與耐力素質(zhì)間的相關(guān)性無疑對體育科研，尤其對將來實現(xiàn)優(yōu)秀運動員的分子選材具有重要的應(yīng)用價值。鑒于此路徑中的代謝酶活性可直接影響TH的表達(dá)與功能，本文以TSHR和DIO作為耐力素質(zhì)的潛在相關(guān)基因，對其功能、調(diào)節(jié)機制、多態(tài)性研究等進行了細(xì)致的整理，不僅為探尋優(yōu)秀耐力素質(zhì)的新關(guān)聯(lián)基因研究指明了方向，也為其研究的可行性提供了充分依據(jù)。

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