沈效軍

(江蘇省東臺市人民醫(yī)院 感染科，江蘇 東臺 224200)

目前，抗病毒治療仍是慢性乙肝治療的主要手段［1］，其目的是抑制病毒復(fù)制，改善肝功能，減輕肝組織病變，提高患者生活質(zhì)量，減少或延緩肝硬化、肝衰竭和原發(fā)性肝細(xì)胞癌的發(fā)生。阿德福韋酯和拉米夫定一樣，可以抑制乙肝病毒復(fù)制，但2者抑制乙肝病毒的作用機(jī)制不同［2］。一般來講，阿德福韋酯主要用于對初治和已發(fā)生拉米夫定、恩替卡韋、替比夫定耐藥的變異者［3］。而對于初次使用阿德福韋酯治療失敗的慢性乙型肝炎患者尚無統(tǒng)一的治療方案，目前主張加用三種藥物之一治療［3］，但其療效仍缺乏相關(guān)研究。

本文探討分析了對初次使用阿德福韋酯治療失敗的慢性乙型肝炎患者使用拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯的臨床效果，旨在為臨床上乙肝病毒的抗病毒治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取江蘇省東臺市人民醫(yī)院感染科2011年1月～2013年6月收治的81例慢性乙型肝炎患者，均為經(jīng)阿德福韋酯初始治療后出又現(xiàn)了慢性乙型肝炎血清標(biāo)志物，其中男性58例，女性23例，年齡27～52歲，平均年齡(37.2±2.7)歲。以上病例的診斷均參照2010年中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會與中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會聯(lián)合制訂的慢性乙型肝炎防治指南中的標(biāo)準(zhǔn)［4］。

1.2 病例篩選 病例均符合:① HBeAg、HBsAg檢查顯示均為陽性，而且持續(xù)為6個月以上者;②HBV－DNA水平≥105copies/mL者;③經(jīng)阿德福韋酯初次治療失敗者;④血清ALT水平大于常規(guī)區(qū)間上限2倍以上者。病例中有以下幾種情況者予以剔除:①存在病毒交叉感染者;②患者正使用抗病毒藥物者。

1.3 分組與方法 將81例患者按門診號隨機(jī)分為3組:Ⅰ組:27例，其中男性15例，女性12例，年齡為29～52歲，平均年齡為(36.2±2.3)歲，常規(guī)護(hù)肝治療基礎(chǔ)上，使用阿德福韋酯(江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20060666)，口服，1次/d，每次劑量10mg，拉米夫定(安徽貝克生物制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20103284)，1次/d，，每次劑量100mg，聯(lián)合用藥48周;Ⅱ組:27例，其中男性16例，女性11例，年齡為27～50歲，平均年齡(36.8±2.5)歲，常規(guī)治療基礎(chǔ)上，前12周:患者使用阿德福韋酯，每次劑量 10mg，1次/d，拉米夫定，每次劑量100mg，1次/d，聯(lián)合用藥12周，12周后:患者使用阿德福韋酯每次劑量10mg，1次/d，單獨(dú)用藥36周;Ⅲ組:27例，其中男性15例，女性12例，年齡28～52歲，平均年齡(37.2±2.2)歲，患者使用拉米夫定，1次/d，每次劑量100mg，單獨(dú)用藥48周。3組患者的性別構(gòu)成、年齡分布、病況、血清HBV－DNA水平等情況相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.4 檢測指標(biāo) 在患者接受治療的第12、24、48周的每次周末檢測患者肝炎血清標(biāo)志物、HBV－DNA、血常規(guī)、肝功腎功、尿常規(guī)等相關(guān)指標(biāo)及患者病情好轉(zhuǎn)情況。

1.5 檢測方法 采用TagMan熒光定量PCR法檢測HBVDNA(乙型肝炎病毒DNA定量檢測試劑盒);采用ELISA法檢測HBV各個血清標(biāo)志物;采用DNA直接測序法檢測多個HBV耐藥突變位點(diǎn)。儀器:日立7180型全自動生化分析儀及其配套試劑。

1.6 療效評定評判病情好轉(zhuǎn)主要包括［5］:檢測ALT復(fù)常率、HBV－DNA轉(zhuǎn)陰率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率等指標(biāo)。ALT正常;HBVDNA水平下降≥2 log10IU/mL;HBeAg轉(zhuǎn)陰。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，組間比較應(yīng)用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組HBV－DNA檢測指標(biāo)比較 治療時間在12周時，各組HBV－DNA應(yīng)答率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。但隨著治療時間的持續(xù)增加，患者經(jīng)過48周治療后，Ⅰ組的HBV－DNA應(yīng)答率顯著高于Ⅲ組(P＜0.05)，而Ⅱ組與Ⅲ組相比HBV－DNA應(yīng)答率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(見表1)。

表1 各組HBV－DNA應(yīng)答率比較Tab.1 Comparison of HBV－DNA response rates in each group

2.2 各組HBeAg轉(zhuǎn)陰檢測指標(biāo)比較 治療時間在12周時各組HBeAg轉(zhuǎn)陰率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。經(jīng)過48周治療后，Ⅰ組的HBeAg轉(zhuǎn)陰率顯著高于Ⅲ組(P＜0.05)，而Ⅱ組與Ⅲ組相比HBeAg轉(zhuǎn)陰率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見表2)。

表2 各組HBeAg轉(zhuǎn)陰率比較Tab.2 Comparison of HBeAg negative conversion rate in each group

2.3 各組ALT復(fù)常檢測指標(biāo)比較 治療時間在12周時各組ALT復(fù)常率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。經(jīng)過48周治療后，Ⅰ組的ALT復(fù)常率均顯著高于Ⅲ組(P＜0.05)，而Ⅱ組與Ⅲ組相比ALT復(fù)常率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見表3)。

表3 各組ALT復(fù)常率比較Tab.3 Comparison of normalization rate of ALT in each group

2.4 各組不良反應(yīng)發(fā)生情況 治療過程中，所有患者均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。Ⅰ組出現(xiàn)頭昏2例、乏力2例、腹脹1例，Ⅱ組出現(xiàn)頭昏1例、乏力3例、腹脹2例，Ⅲ組出現(xiàn)頭昏2例、乏力1例、腹脹2例，rt181V變異2例，Ⅰ組、Ⅱ組未發(fā)現(xiàn)病毒變異，所有患者未中斷治療。

3 討論

慢性乙型肝炎抗病毒治療的關(guān)鍵是清除或長期抑制乙型肝炎病毒的復(fù)制，從而改善肝功能，減輕肝組織病變，減少或延緩肝臟病變［5－6］。目前，臨床上抗乙肝病毒藥物主要包括核酸類似物和干擾素α，由于干擾素α耐藥問題，核酸類似物仍然是抗乙肝病毒的重要藥物［7］，其中阿德福韋酯和拉米夫定是2組常見的核酸類似物。阿德福韋酯是阿德福韋“酯化”藥物，具有口服容易吸收的特點(diǎn)，其在體內(nèi)可水解為阿德福韋，發(fā)揮抗病毒活性，終止病毒DNA鏈合成，從而起到抑制病毒復(fù)制的作用，對乙肝病毒、艾滋病病毒和皰疹病毒都有療效［8］。

目前，對初治和已發(fā)生拉米夫定、恩替卡韋、替比夫定耐藥變異者，目前主張加用阿德福韋酯聯(lián)合治療。但對于初次使用阿德福韋酯治療失敗的慢性乙型肝炎患者尚無統(tǒng)一的治療方案。初次使用阿德福韋酯抗病毒治療發(fā)生耐藥的概率雖然比拉米夫定低，但這樣的臨床病例也時常出現(xiàn)，病毒出現(xiàn)耐藥后，會導(dǎo)致阿德福韋酯對乙型肝炎病毒的敏感性降低，患者血清HBV標(biāo)志物反彈升高，發(fā)生阿德福韋酯耐藥現(xiàn)象［9－10］。一般來說，發(fā)生耐藥情況后患者應(yīng)該用其他核苷類藥物如拉米夫定、恩替卡韋進(jìn)行聯(lián)合治療［12］。有研究表明拉米夫定與阿德福韋酯初始聯(lián)合治療失代償期乙型肝炎肝硬化能顯著抑制HBV－DNA的復(fù)制，改善肝功能，其效果優(yōu)于單獨(dú)使用阿德福韋酯，且耐藥率低，耐受性好［13］。

本研究結(jié)果顯示使用阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定用藥48周，患者HBV－DNA應(yīng)答率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率、ALT復(fù)常率均顯著高于單純使用拉米夫定治療;而阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定12周后繼續(xù)單獨(dú)使用阿德福韋酯用藥36周的患者HBV－DNA應(yīng)答率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率、ALT復(fù)常率與單純使用拉米夫定治療意義并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。其中，HBV－DNA應(yīng)答率是反映HBV復(fù)制情況的重要指標(biāo)，HBV－DNA應(yīng)答率越高表明藥物抗病毒效果越好;而HBeAg是乙肝病毒核心顆粒中的一種可溶性蛋白質(zhì)，可以反映HBV復(fù)制水平和病人傳染性，HBeAg轉(zhuǎn)陰往往意味著機(jī)體免疫功能增強(qiáng)，病毒復(fù)制水平降低;ALT是反映肝功能的指標(biāo)，以上結(jié)果變化表明對于慢性乙型肝炎患者的抗病毒治療要比單純使用拉米夫定治療效果要好，而2者聯(lián)合使用12周的治療效果并不是十分理想。這對慢性乙型肝炎臨床治療方案的制定提供了理論依據(jù)。從各組不良反應(yīng)來看，Ⅲ組出現(xiàn)rt181V變異2例，而Ⅰ組、Ⅱ組未發(fā)現(xiàn)病毒變異，故采用阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定用藥更為安全有效。

綜上所述，拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯持續(xù)使用48周后，慢性乙型肝炎患者的抗病毒治療要比單純使用拉米夫定治療效果更好，而2者聯(lián)合使用12周的治療效果并不是十分理想。因此，對于拉米夫定聯(lián)合服用阿德福韋酯，治療初次口服阿德福韋酯治療失敗的患者應(yīng)持續(xù)使用拉米夫定與阿德福韋酯聯(lián)合治療48周以上具有較好的臨床療效。

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