肖妤　高楊楊　胡綱

【摘要】 目的：對中藥注射液治療晚期乳腺癌的文獻進行質量評價，明確中藥注射液治療晚期乳腺癌的療效及存在的問題。方法：選擇“萬方數據庫”（1989-2013）及“中國知網”（1979-2013），以“晚期乳腺癌”、“轉移性乳腺癌”、“隨機”、“對照”為檢索詞，對1979年1月-2013年12月期刊發(fā)表的隨機對照臨床試驗文獻進行檢索。對納入文獻的隨機方法、分配隱藏、診斷標準、療效判定標準、組間均衡性、盲法、隨訪、依從性及統計方法等方面進行評價。結果：符合納入標準的文獻共20篇。缺乏多中心臨床研究，有明確診斷標準2篇（10%）；有明確療效判定標準的16篇（80%）；做組間均衡性比較11篇（55%）；正確使用隨機分配方法的6篇（30%）；所有文獻均未描述對受試對象的依從性檢測；有隨訪記錄的2篇（10%）；正確使用統計方法15篇（70%），確切給出檢驗值的5篇（20%）；所有文獻均報道了不良反應。結論：中藥注射液治療晚期乳腺癌的研究中，40%及60%的文獻分別指出中藥注射液聯合化療在總有效率及生活質量評分方面優(yōu)于單純化療組，但缺乏多中心研究，診斷標準不明確，隨機、分配隱藏和隨訪、依從性等有關研究方案質量的評價較低。

【關鍵詞】 中藥注射液； 晚期乳腺癌； 隨機對照； 文獻質量評價

乳腺癌是威脅婦女健康的常見惡性腫瘤之一，其發(fā)病率居女性惡性腫瘤首位，而晚期乳腺癌患者很難治愈[1]。隨著發(fā)病率的上升，晚期乳腺癌的治療手段也逐漸多元化，目前臨床實踐中醫(yī)藥結合手術、放療、化療、內分泌及生物免疫治療已成為腫瘤綜合治療中的一種重要手段，在乳腺癌化療過程中給予中藥注射液聯合治療在臨床應用中比較普遍[2-4]。大量研究顯示中藥注射液能夠較為有效地減輕癌癥患者化療所致的不良反應，改善生活質量并提高機體免疫功能，但由于大部分中藥類臨床研究并未按照循證醫(yī)學的研究方法進行科學、合理的研究設計，臨床研究不規(guī)范，臨床療效大多缺乏客觀的循證依據[5-6]。本研究收集了近30年中藥注射液治療晚期乳腺癌的臨床試驗資料，按照循證醫(yī)學和流行病學的評價體系對臨床研究的總體質量予以評估，客觀評價中藥注射液治療晚期乳腺癌的療效，分析存在的問題，為中藥注射液治療晚期乳腺癌的研究工作提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻來源 根據國際Cochrane系統評價手冊標準[7]，選擇“萬方數據庫”（1989-2013）、“中國知網”（1979-2013），以“晚期乳腺癌”、“轉移性乳腺癌”、“隨機”、“對照”為檢索詞，對1979年1月-2013年12月間國內期刊發(fā)表的文獻進行檢索。

1.2 研究方法 對所得文獻根據文題和摘要，按“納入和排除標準”進行篩選，初篩出符合條件的文獻后，從數據庫下載全文以進行進一步分析。

1.3 文獻納入標準 參照文獻[8]標準：（1）在多個患者中進行的一種研究；（2）同期比較兩種或多種干預措施，干預方法包括各種治療方法，對照組包括安慰劑、陽性藥物或空白對照等；（3）采用隨機分配方法將受試對象分入不同組別。

1.4 文獻排除標準 參照文獻[5]標準：（1）非藥物治療性臨床試驗，包括護理、診斷方法、并發(fā)癥治療、中西醫(yī)理療方法等；（2）無對照的臨床治療試驗；（3）歷史性對照的研究；（4）疾病組與非疾病組的對照試驗；（5）按患者特征如性別、年齡、疾病嚴重程度、不同病因疾病等進行分配的試驗；（6）細胞、組織及動物研究；（7）系統評價或綜述類文獻。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 按檢索詞從“中國知網”及“萬方數據庫”檢索到文獻453篇，進一步閱讀全文，參考納入標準詳細分析資料，剔除非藥物治療、診斷標準不符、重復發(fā)表、對照藥選擇存在缺陷及未獲得全文的文獻，最終共納入符合標準的中藥類文獻38篇，剔除18篇非注射液類中藥文獻，共計20篇中藥注射液有效文獻[9-28]。

2.2 診斷、納入及排除標準 采用西醫(yī)診斷標準20篇（100%）；同時采用西醫(yī)診斷標準和中醫(yī)診斷及辨證分型標準3篇（15%）。所有文章均未明確指出納入及排除標準。

2.3 療效判定標準 采用WHO腫瘤病灶療效標準判定有效率的文獻16篇（80%），采用Karnofsky評價生活質量改善的文獻15篇（75%），采用WHO抗癌藥物毒性反應標準判定毒副反應的文獻16篇（80%），采用T淋巴細胞亞群評價機體免疫功能改善的文獻7篇（35%），采用中藥新藥臨床研究指導原則判定中醫(yī)癥候改善情況的文獻3篇（15%）。

2.4 試驗方案的質量評價

2.4.1 組間均衡性 進行性別、年齡、病程等組間基線統計學比較的臨床試驗文獻共11篇（55%）；8篇（40%）只對性別、年齡、病程做了簡單描述，未見明確用統計學描述的組間均衡性比較；1篇（5%）未記錄基線資料。

2.4.2 隨機化的質量及分配方案隱藏 14篇（70%）文獻提到“隨機”，但沒有詳細記錄隨機方法。具體且正確使用隨機分配方法的共6篇（30%），均采用隨機數字表法。所有文獻均未描述隨機分配方法隱藏。

2.4.3 樣本含量 樣本量小于50例的文獻3篇（15%），50～100例的14篇（70%），101～150例的2篇（10%），大于150例的1篇（5%），所有文獻均沒有描述樣本量的估算方法。試驗組與對照組的樣本量比例等于1：1的共9篇（45%），其余為非等量對照。

2.4.4 盲法、依從性及隨訪記錄 所有研究都采用開放性試驗，無文獻描述對受試對象依從性進行檢測的措施。僅有2篇文獻（10%）提及對部分納入病例進行了隨訪，1篇隨訪數據不詳，1篇文獻詳細報道了對照組及試驗組的部分患者遠期療效。所有文獻均未對退出與脫落病例進行描述，且納入患者都進行了療效分析。

2.4.5 不良反應的描述 所有文獻均提到對不良反應及安全性的觀察，其中14篇（70%）記錄了白細胞下降，15篇（75%）記錄了胃腸道反應，8篇（40%）記錄了脫發(fā)的發(fā)生，5篇（25%）記錄了血小板下降，4篇（20%）記錄了肝腎功能的異常表現，4篇（20%）記錄了骨髓抑制，3篇（15%）記錄了疼痛緩解程度，3篇（15%）記錄了外周神經毒性的發(fā)生，3篇（15%）記錄了心電圖異常，且90%的文獻報道中藥注射液聯合化療對比單純化療能夠更有效的降低這些不良反應的發(fā)生率。此外，還有少量的文獻記載了口腔潰瘍、手足綜合征、心臟毒性、靜脈炎、腹瀉、便秘、黏膜炎等不良反應的偶發(fā)（小于等于2篇文獻）。endprint

2.4.6 統計學方法 所有文獻均對數據進行了統計學處理。正確使用統計方法者15篇（70%）；錯誤使用統計方法者5篇（30%）；未對所使用的統計方法進行說明，僅以“經統計學分析”等詞表示者5篇（25%）。最常采用的統計方法為卡方檢驗和t檢驗。確切給出檢驗值的有5篇（20%）。

3 討論

本研究結果顯示，中藥注射液治療晚期乳腺癌缺乏多中心臨床研究，雖然20篇文獻都采用了西醫(yī)的診斷標準，但僅有2篇文獻明確提出采用《中國常見惡性腫瘤診治規(guī)范》確定研究人群，所有文章都提到有明確的病理診斷，但未指出病理診斷標準。大部分文獻以有效率和生活質量改善作為主要的療效判定標準，40%的文獻報道中藥注射液聯合化療的總有效率優(yōu)于單純化療，60%的文獻報道了中藥注射液聯合化療的生活質量評分優(yōu)于單純化療。不良反應的報道比較分散，記錄了共計16種不良反應的發(fā)生，中藥注射液聯合化療對不良反應有較為有明顯改善的多集中在白細胞的降低和惡心嘔吐。7篇文獻報道了藥物對T淋巴細胞亞群指標的影響，CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+具有不同程度的改善，其中6篇報道了中藥注射液聯合化療在治療前后的CD4+/CD8+有顯著性增高，而單純化療則沒有統計學差異。統一的療效判定標準是臨床研究的關鍵前提之一，它可從一定程度上排除異質性的影響，更真實的反映臨床療效。因此，研究中采用普遍使用的公認、量化的診斷和療效評定標準將有助于客觀反映中藥治療疾病的優(yōu)勢，提高晚期乳腺癌臨床試驗的質量?？傮w來看，中藥注射液對晚期乳腺癌的療效主要反映在提高患者生活質量、機體免疫功能和降低不良反應上。

研究結果中較為突出的一個問題是隨機化方法和分配方案的隱藏。不完全隨機或隨機方法不夠科學可靠均會影響對治療效應的評價，非隨機研究有30%的可能存在偏倚，這就增加了因為不同的基線標準分配患者而導致選擇性偏倚的風險[29-31]。筆者的研究結果顯示，僅有6篇（30%）文獻闡釋了正確的隨機分配方法，無任何納入文獻描述了隨機分配方案隱藏。不實施分配隱藏會夸大30%～41%的治療效應，而避免偏倚風險最有效的方法則是合理使用隨機化分配隱藏[32-33]。因此，臨床試驗應遵循隨機化原則，使已知和未知的混雜因素得到齊同和均衡，提高研究結果的正確程度[34]。

在臨床研究開始前對樣本量進行估算有利于提高論證強度，我國現行的藥物臨床試驗質量管理規(guī)范（GCP）中也提到新藥臨床試驗必須進行樣本量估算[35]。本次納入的所有文獻均未提到樣本含量的估算依據，而樣本含量過小不能體現試驗結果的代表性，試驗結論缺乏說服力；樣本含量過大則會造成不必要的資源和經費浪費。此外，除2篇文獻有對患者的長期隨訪外，其他均未提及隨訪觀察。隨訪是驗證一種治療方案是否有效的重要手段，特別是對于癌癥患者，除看近期效果外，總體生存率也是癌癥治療關注的重點，故在今后的相關研究中對此應更加重視。

綜上所述，中藥注射液治療晚期乳腺癌應嚴格按照循證醫(yī)學和流行病學的方法進行科研設計，才能有效地提高中藥注射液治療晚期乳腺癌臨床研究的科學性和有效性，從科研設計與研究水平上實現總體提升。

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（收稿日期：2014-03-19） （本文編輯：蔡元元）endprint