江珍云　蔡云峰　高美紅

【摘要】 目的：觀察妊娠后期核苷類抗病毒藥物阻斷乙型肝炎母嬰傳播效果。方法：對(duì)于HBV DNA≥10×5e拷貝/mL的孕中婦女，經(jīng)知情同意服用藥物的作為治療組，于妊娠28周以后加用替比夫定600 mg，1次/d，用藥期間監(jiān)測(cè)CK變化；不能接受抗病毒藥物治療的作為對(duì)照組。兩組患者新生兒于出生后

6 h內(nèi)采血，檢測(cè)HBsAg、HBV DNA，比較新生兒的陽(yáng)性率。結(jié)果：治療組產(chǎn)前HBV DNA水平較初檢明顯下降（t=8.14，P<0.001），并且明顯低于對(duì)照組；治療組新生兒HBsAg、HBV DNA陽(yáng)性率分別為14%、0，低于對(duì)照組（ 字2=4.19、5.09，P<0.05）。治療組1例發(fā)生CK一過(guò)性升高。結(jié)論：核苷類抗病毒藥物阻斷乙型肝炎母嬰傳播有良好的效果，并且能減少并發(fā)癥的發(fā)生。用藥期間要加強(qiáng)CK監(jiān)測(cè)，注意藥品不良反應(yīng)的發(fā)生。

【關(guān)鍵詞】 乙型肝炎； 抗病毒藥物； 母嬰傳播

根據(jù)2006年全國(guó)乙型肝炎流行病學(xué)調(diào)查推算，我國(guó)現(xiàn)有的慢性HBV感染者約9300萬(wàn)人，其中慢性乙型肝炎患者約2000萬(wàn)例。母嬰垂直傳染是乙肝傳播重要途徑，孕婦HBsAg陽(yáng)性并伴有HBeAg陽(yáng)性，母嬰傳播嬰兒感染率可高達(dá)90%[1]。感染乙肝的孕婦在孕期有肝炎發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)，常常被醫(yī)生建議無(wú)限期的暫緩生育。若同時(shí)存在先兆流產(chǎn)等HBV宮內(nèi)感染的高危因素，早孕婦女會(huì)被建議終止妊娠[2]。而無(wú)論采取剖宮產(chǎn)或者順產(chǎn)，分娩過(guò)程都是母嬰傳播的高危時(shí)期，母親帶有感染性物質(zhì)的羊水、血液及分泌物均可污染新生兒造成感染[3]。這一情況對(duì)很多期待生育的家庭造成極大的困擾。

核苷類抗病毒藥物能夠有效的抑制血清中乙肝病毒數(shù)量，并且已經(jīng)成為乙肝感染者的規(guī)范化治療手段。但是在妊娠期的治療和母嬰阻斷效果缺乏詳細(xì)資料。如果能夠在孕期安全合理地使用這類藥物，則能達(dá)到孕婦乙肝治療和提高母嬰阻斷率的雙重目標(biāo)。本研究針對(duì)有乙肝母嬰傳播風(fēng)險(xiǎn)的HBV DNA高載量的孕婦，在妊娠晚期應(yīng)用核苷類抗病毒藥物治療并進(jìn)行觀察，初步評(píng)價(jià)核苷類抗病毒藥物阻斷HBV母嬰垂直傳播的效果和孕期使用的安全性，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 共收集孕婦62例作為觀察對(duì)象，年齡20～35歲，其中14例患者同意服用抗病毒藥物治療，作為治療組，其余48例作為對(duì)照組。經(jīng)患者同意，服用抗病毒藥物全部選擇了作用更強(qiáng)、耐藥率更低的替比夫定，或者拉米夫定。兩組孕婦的年齡比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 口服抗病毒藥物治療過(guò)程中發(fā)生妊娠的患者；妊娠后發(fā)生肝功能異常（ALT≥2×ULN），HBV DNA≥10×5e拷貝/mL的患者；妊娠期HBV DNA在10×5e以上，母嬰垂直傳染風(fēng)險(xiǎn)增加的患者。

1.3 方法

1.3.1 治療方法 （1）HBV攜帶的孕中婦女：對(duì)于HBV DNA≥10×5e拷貝/mL的女性，出于阻斷HBV母嬰傳播的目的，在感染者及其家屬知情同意的情況下，用拉米夫定、替比夫定等妊娠分級(jí)為B級(jí)的核苷類抗病毒藥物。于妊娠28周以后加用拉米夫定100 mg，1次/d或替比夫定600 mg，1次/d，可于分娩后1個(gè)月內(nèi)停用或繼續(xù)治療。（2）慢性乙型肝炎孕中婦女：慢性乙型肝炎育齡婦女在妊娠后發(fā)生肝功能異常（ALT≥2×ULN），HBV DNA≥10×5e拷貝/mL，需要治療時(shí)，與患者及其家屬充分討論后考慮使用拉米夫定或替比夫定。（3）不接受藥物治療的孕婦作為對(duì)照組。

1.3.2 檢查方法 （1）所有觀察對(duì)象在入組時(shí)進(jìn)行HBV DNA和ALT檢查。（2）所有觀察對(duì)象囑每月進(jìn)行ALT檢查，有條件的進(jìn)行HBV DNA檢查。（3）治療組用藥2周后監(jiān)測(cè)CK（肌酸激酶）。（4）所有觀察對(duì)象于分娩前檢查HBV DNA和ALT。（5）兩組患者新生兒于出生后6 h內(nèi)，在接種乙肝疫苗和注射乙肝免疫球蛋白前采血，檢測(cè)HBsAg、HBV DNA。（6）對(duì)于HbsAg或HBV DNA陽(yáng)性的新生兒，6個(gè)月后進(jìn)行復(fù)查或回訪HBsAg、HBV DNA檢測(cè)結(jié)果。（7）HBsAg定性檢測(cè)采用酶聯(lián)免疫法，試劑由北京四環(huán)生物科技有限公司生產(chǎn)；HBV DNA定量檢測(cè)采用熒光定量PCR法，檢測(cè)下限為0.5×3e拷貝，試劑由上?？迫A生物公司生產(chǎn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用PEMS 3.1統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，計(jì)量資料以（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用 字2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般情況 治療組2例ALT異常，對(duì)照組3例ALT異常，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=1.06，P>0.05）。入組時(shí)CK值均無(wú)異常。

2.2 兩組孕婦HBV DNA水平比較 孕6～25周，兩組孕婦分別進(jìn)行了HBV DNA首次檢查。兩組入組檢查HBV DNA的水平比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.61，P>0.05）。治療組產(chǎn)前檢查HBV DNA水平較入組時(shí)明顯降低（t=8.14，P<0.01），且較對(duì)照組明顯下降；對(duì)照組無(wú)明顯變化（t=0.79，P>0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組孕婦HBV DNA水平的比較（x±s） Log10拷貝/mL

組別 入組前 產(chǎn)前

對(duì)照組（n=48） 7.26±1.19 7.07±1.09

治療組（n=14） 7.49±1.43 3.45±1.18*

*與本組入組前比較，P<0.01

2.3 兩組新生兒感染情況比較 治療組14例新生兒中HBsAg陽(yáng)性2例，HBV DNA陽(yáng)性0例；對(duì)照組48例新生兒HBsAg陽(yáng)性23例、血清HBV DNA陽(yáng)性者15例，HBV DNA陽(yáng)性率為31.25%，顯著高于治療組。兩組HBV DNA陽(yáng)性率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=4.19，P<0.05），兩組HBsAg陽(yáng)性率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義endprint

（字2=5.09，P<0.05）。所有治療組新生兒常規(guī)預(yù)防接種，在6個(gè)月后的隨訪全部為HBsAg陰性，阻斷成功。對(duì)照組尚未完成隨訪。

2.4 抗病毒藥物對(duì)乙肝孕婦的治療作用 兩組孕婦在入組時(shí)都進(jìn)行了ALT檢查。對(duì)照組有3例發(fā)現(xiàn)肝功能異常，治療情況未能進(jìn)一步隨訪。治療組有2例肝功能異常，在服用藥物1個(gè)月后復(fù)查，基本恢復(fù)正常。治療組所有病例未發(fā)現(xiàn)相關(guān)乙型肝炎相關(guān)并發(fā)癥，但異常病例樣本量太少，不能形成統(tǒng)計(jì)學(xué)依據(jù)。

2.5 抗病毒藥物的安全性 治療組孕婦在用藥期間隨訪中有1例在服用藥物后發(fā)現(xiàn)CK升高至4100，兩周后復(fù)查降至560，未見(jiàn)明顯不適。其余治療組孕婦未發(fā)現(xiàn)可疑不良反應(yīng)。有l(wèi)例孕婦自早孕時(shí)始出現(xiàn)肝功能異常，因此自15周開(kāi)始口服替比夫定，共服用27周，用藥期間無(wú)異常。因樣本量太少，不能形成統(tǒng)計(jì)學(xué)依據(jù)。

3 討論

本研究患者于孕晚期（一般28周，l例15周）開(kāi)始應(yīng)用替比夫定，治療后HBV DNA水平明顯下降，未發(fā)現(xiàn)病毒載量增高，未發(fā)生乙型肝炎并發(fā)癥。新生兒的HBV感染率顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。治療組患者全部達(dá)到了穩(wěn)定病情、乙肝治療、母嬰阻斷的目標(biāo)。妊娠期使用藥物不論是醫(yī)生還是患者都會(huì)非常謹(jǐn)慎，對(duì)醫(yī)學(xué)知識(shí)的不了解和對(duì)藥物安全性的疑慮降低了患者進(jìn)入抗病毒治療的意愿。因此大多數(shù)患者不愿承擔(dān)孕期用藥的風(fēng)險(xiǎn)，使得治療組例數(shù)大大小于對(duì)照組，較難取得大樣本數(shù)據(jù)。

注射乙肝疫苗聯(lián)合免疫球蛋白是常規(guī)的新生兒乙肝母嬰阻斷方式，但是尚不能做到完全母嬰阻斷[4-5]。妊娠晚期孕婦注射乙型肝炎免疫球蛋白降低母體內(nèi)HBV DNA水平進(jìn)行母嬰阻斷已被證明是無(wú)效的，孕期注射乙肝免疫球蛋白并不能有效提高母嬰阻斷成功率[6-7]。HBV-DNA陽(yáng)性，提示乙肝病毒有復(fù)制和傳染，HBV DNA濃度越高表明病毒復(fù)制越活躍[8]。本研究結(jié)果也顯示乙型肝炎宮內(nèi)感染率隨孕婦血清HBV DNA水平的升高而增加[9-10]。孕婦血清HBV DNA水平過(guò)高是上述方法不能完全阻斷的原因之一。故有效阻斷宮內(nèi)傳播的關(guān)鍵是快速降低母體內(nèi)HBV DNA水平。而抗病毒藥物治療是最有效的降低母體DNA水平的方法。

慢性乙型肝炎患者血清HBV DNA與肝纖維化指標(biāo)間有相關(guān)性，隨著患者體內(nèi)病毒載量的增高，肝纖維化指標(biāo)也呈增加趨勢(shì)[11]。抗病毒藥物治療也是乙型肝炎治療的關(guān)鍵，能夠減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和減少肝臟失代償?shù)炔l(fā)癥的發(fā)生，改善生活質(zhì)量。核苷類抗病毒藥物能夠有效的抑制血清中HBV DNA數(shù)量，已經(jīng)成為乙型肝炎感染者的規(guī)范化治療手段，并且在治療中發(fā)生妊娠的患者可以繼續(xù)使用[12]。

HBV宮內(nèi)感染主要發(fā)生在孕晚期，此時(shí)滋養(yǎng)細(xì)胞層逐漸變薄并形成絨毛血管膜，HBV更易突破胎盤屏障，病毒傳播的機(jī)會(huì)明顯增加；而此時(shí)胎兒各器官已成形，因此孕晚期給予藥物干預(yù)措施有較高的安全性[13]。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）將拉米夫定、替比夫定和替諾福韋酯列為妊娠分類B級(jí)藥物，是相對(duì)安全的藥物[14]。

國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)提示，替比夫定可能有橫紋肌溶解癥等嚴(yán)重的不良反應(yīng)[15-16]。本次研究治療組中出現(xiàn)1例CK一過(guò)性增高的病例，雖然沒(méi)有影響到治療，但是說(shuō)明替比夫定不是完全安全的藥物，不可忽視。因此在治療期間必須加強(qiáng)對(duì)CK的定期監(jiān)測(cè)，并且避免同時(shí)服用其他有影響的藥物，注意觀察可能相關(guān)的不良反應(yīng)。

參考文獻(xiàn)

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（收稿日期：2014-04-17） （本文編輯：蔡元元）endprint

（字2=5.09，P<0.05）。所有治療組新生兒常規(guī)預(yù)防接種，在6個(gè)月后的隨訪全部為HBsAg陰性，阻斷成功。對(duì)照組尚未完成隨訪。

2.4 抗病毒藥物對(duì)乙肝孕婦的治療作用 兩組孕婦在入組時(shí)都進(jìn)行了ALT檢查。對(duì)照組有3例發(fā)現(xiàn)肝功能異常，治療情況未能進(jìn)一步隨訪。治療組有2例肝功能異常，在服用藥物1個(gè)月后復(fù)查，基本恢復(fù)正常。治療組所有病例未發(fā)現(xiàn)相關(guān)乙型肝炎相關(guān)并發(fā)癥，但異常病例樣本量太少，不能形成統(tǒng)計(jì)學(xué)依據(jù)。

2.5 抗病毒藥物的安全性 治療組孕婦在用藥期間隨訪中有1例在服用藥物后發(fā)現(xiàn)CK升高至4100，兩周后復(fù)查降至560，未見(jiàn)明顯不適。其余治療組孕婦未發(fā)現(xiàn)可疑不良反應(yīng)。有l(wèi)例孕婦自早孕時(shí)始出現(xiàn)肝功能異常，因此自15周開(kāi)始口服替比夫定，共服用27周，用藥期間無(wú)異常。因樣本量太少，不能形成統(tǒng)計(jì)學(xué)依據(jù)。

3 討論

本研究患者于孕晚期（一般28周，l例15周）開(kāi)始應(yīng)用替比夫定，治療后HBV DNA水平明顯下降，未發(fā)現(xiàn)病毒載量增高，未發(fā)生乙型肝炎并發(fā)癥。新生兒的HBV感染率顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。治療組患者全部達(dá)到了穩(wěn)定病情、乙肝治療、母嬰阻斷的目標(biāo)。妊娠期使用藥物不論是醫(yī)生還是患者都會(huì)非常謹(jǐn)慎，對(duì)醫(yī)學(xué)知識(shí)的不了解和對(duì)藥物安全性的疑慮降低了患者進(jìn)入抗病毒治療的意愿。因此大多數(shù)患者不愿承擔(dān)孕期用藥的風(fēng)險(xiǎn)，使得治療組例數(shù)大大小于對(duì)照組，較難取得大樣本數(shù)據(jù)。

注射乙肝疫苗聯(lián)合免疫球蛋白是常規(guī)的新生兒乙肝母嬰阻斷方式，但是尚不能做到完全母嬰阻斷[4-5]。妊娠晚期孕婦注射乙型肝炎免疫球蛋白降低母體內(nèi)HBV DNA水平進(jìn)行母嬰阻斷已被證明是無(wú)效的，孕期注射乙肝免疫球蛋白并不能有效提高母嬰阻斷成功率[6-7]。HBV-DNA陽(yáng)性，提示乙肝病毒有復(fù)制和傳染，HBV DNA濃度越高表明病毒復(fù)制越活躍[8]。本研究結(jié)果也顯示乙型肝炎宮內(nèi)感染率隨孕婦血清HBV DNA水平的升高而增加[9-10]。孕婦血清HBV DNA水平過(guò)高是上述方法不能完全阻斷的原因之一。故有效阻斷宮內(nèi)傳播的關(guān)鍵是快速降低母體內(nèi)HBV DNA水平。而抗病毒藥物治療是最有效的降低母體DNA水平的方法。

慢性乙型肝炎患者血清HBV DNA與肝纖維化指標(biāo)間有相關(guān)性，隨著患者體內(nèi)病毒載量的增高，肝纖維化指標(biāo)也呈增加趨勢(shì)[11]?？共《舅幬镏委熞彩且倚透窝字委煹年P(guān)鍵，能夠減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和減少肝臟失代償?shù)炔l(fā)癥的發(fā)生，改善生活質(zhì)量。核苷類抗病毒藥物能夠有效的抑制血清中HBV DNA數(shù)量，已經(jīng)成為乙型肝炎感染者的規(guī)范化治療手段，并且在治療中發(fā)生妊娠的患者可以繼續(xù)使用[12]。

HBV宮內(nèi)感染主要發(fā)生在孕晚期，此時(shí)滋養(yǎng)細(xì)胞層逐漸變薄并形成絨毛血管膜，HBV更易突破胎盤屏障，病毒傳播的機(jī)會(huì)明顯增加；而此時(shí)胎兒各器官已成形，因此孕晚期給予藥物干預(yù)措施有較高的安全性[13]。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）將拉米夫定、替比夫定和替諾福韋酯列為妊娠分類B級(jí)藥物，是相對(duì)安全的藥物[14]。

國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)提示，替比夫定可能有橫紋肌溶解癥等嚴(yán)重的不良反應(yīng)[15-16]。本次研究治療組中出現(xiàn)1例CK一過(guò)性增高的病例，雖然沒(méi)有影響到治療，但是說(shuō)明替比夫定不是完全安全的藥物，不可忽視。因此在治療期間必須加強(qiáng)對(duì)CK的定期監(jiān)測(cè)，并且避免同時(shí)服用其他有影響的藥物，注意觀察可能相關(guān)的不良反應(yīng)。

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（收稿日期：2014-04-17） （本文編輯：蔡元元）endprint

（字2=5.09，P<0.05）。所有治療組新生兒常規(guī)預(yù)防接種，在6個(gè)月后的隨訪全部為HBsAg陰性，阻斷成功。對(duì)照組尚未完成隨訪。

2.4 抗病毒藥物對(duì)乙肝孕婦的治療作用 兩組孕婦在入組時(shí)都進(jìn)行了ALT檢查。對(duì)照組有3例發(fā)現(xiàn)肝功能異常，治療情況未能進(jìn)一步隨訪。治療組有2例肝功能異常，在服用藥物1個(gè)月后復(fù)查，基本恢復(fù)正常。治療組所有病例未發(fā)現(xiàn)相關(guān)乙型肝炎相關(guān)并發(fā)癥，但異常病例樣本量太少，不能形成統(tǒng)計(jì)學(xué)依據(jù)。

2.5 抗病毒藥物的安全性 治療組孕婦在用藥期間隨訪中有1例在服用藥物后發(fā)現(xiàn)CK升高至4100，兩周后復(fù)查降至560，未見(jiàn)明顯不適。其余治療組孕婦未發(fā)現(xiàn)可疑不良反應(yīng)。有l(wèi)例孕婦自早孕時(shí)始出現(xiàn)肝功能異常，因此自15周開(kāi)始口服替比夫定，共服用27周，用藥期間無(wú)異常。因樣本量太少，不能形成統(tǒng)計(jì)學(xué)依據(jù)。

3 討論

本研究患者于孕晚期（一般28周，l例15周）開(kāi)始應(yīng)用替比夫定，治療后HBV DNA水平明顯下降，未發(fā)現(xiàn)病毒載量增高，未發(fā)生乙型肝炎并發(fā)癥。新生兒的HBV感染率顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。治療組患者全部達(dá)到了穩(wěn)定病情、乙肝治療、母嬰阻斷的目標(biāo)。妊娠期使用藥物不論是醫(yī)生還是患者都會(huì)非常謹(jǐn)慎，對(duì)醫(yī)學(xué)知識(shí)的不了解和對(duì)藥物安全性的疑慮降低了患者進(jìn)入抗病毒治療的意愿。因此大多數(shù)患者不愿承擔(dān)孕期用藥的風(fēng)險(xiǎn)，使得治療組例數(shù)大大小于對(duì)照組，較難取得大樣本數(shù)據(jù)。

注射乙肝疫苗聯(lián)合免疫球蛋白是常規(guī)的新生兒乙肝母嬰阻斷方式，但是尚不能做到完全母嬰阻斷[4-5]。妊娠晚期孕婦注射乙型肝炎免疫球蛋白降低母體內(nèi)HBV DNA水平進(jìn)行母嬰阻斷已被證明是無(wú)效的，孕期注射乙肝免疫球蛋白并不能有效提高母嬰阻斷成功率[6-7]。HBV-DNA陽(yáng)性，提示乙肝病毒有復(fù)制和傳染，HBV DNA濃度越高表明病毒復(fù)制越活躍[8]。本研究結(jié)果也顯示乙型肝炎宮內(nèi)感染率隨孕婦血清HBV DNA水平的升高而增加[9-10]。孕婦血清HBV DNA水平過(guò)高是上述方法不能完全阻斷的原因之一。故有效阻斷宮內(nèi)傳播的關(guān)鍵是快速降低母體內(nèi)HBV DNA水平。而抗病毒藥物治療是最有效的降低母體DNA水平的方法。

慢性乙型肝炎患者血清HBV DNA與肝纖維化指標(biāo)間有相關(guān)性，隨著患者體內(nèi)病毒載量的增高，肝纖維化指標(biāo)也呈增加趨勢(shì)[11]?？共《舅幬镏委熞彩且倚透窝字委煹年P(guān)鍵，能夠減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和減少肝臟失代償?shù)炔l(fā)癥的發(fā)生，改善生活質(zhì)量。核苷類抗病毒藥物能夠有效的抑制血清中HBV DNA數(shù)量，已經(jīng)成為乙型肝炎感染者的規(guī)范化治療手段，并且在治療中發(fā)生妊娠的患者可以繼續(xù)使用[12]。

HBV宮內(nèi)感染主要發(fā)生在孕晚期，此時(shí)滋養(yǎng)細(xì)胞層逐漸變薄并形成絨毛血管膜，HBV更易突破胎盤屏障，病毒傳播的機(jī)會(huì)明顯增加；而此時(shí)胎兒各器官已成形，因此孕晚期給予藥物干預(yù)措施有較高的安全性[13]。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）將拉米夫定、替比夫定和替諾福韋酯列為妊娠分類B級(jí)藥物，是相對(duì)安全的藥物[14]。

國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)提示，替比夫定可能有橫紋肌溶解癥等嚴(yán)重的不良反應(yīng)[15-16]。本次研究治療組中出現(xiàn)1例CK一過(guò)性增高的病例，雖然沒(méi)有影響到治療，但是說(shuō)明替比夫定不是完全安全的藥物，不可忽視。因此在治療期間必須加強(qiáng)對(duì)CK的定期監(jiān)測(cè)，并且避免同時(shí)服用其他有影響的藥物，注意觀察可能相關(guān)的不良反應(yīng)。

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（收稿日期：2014-04-17） （本文編輯：蔡元元）endprint