楊 波 周承志 胡有志 肖金鳳

肺源性心臟?。ê?jiǎn)稱(chēng)肺心病）是一種臨床常見(jiàn)病，急性發(fā)作時(shí)危害較大，甚至引起呼吸及循環(huán)衰竭［1］。而肺動(dòng)脈高壓是其病理基礎(chǔ)。嚴(yán)格控制肺動(dòng)脈高壓的發(fā)展對(duì)肺心病防治具有重要臨床意義［2］，尤其早期有效藥物治療成為臨床關(guān)注的重要課題。貝前列素鈉是前列環(huán)素I2（PGI2）的衍生物，是花生四烯酸連鎖反應(yīng)的最終產(chǎn)物，具有強(qiáng)力抗血小板凝集和擴(kuò)張血管作用［3］。2009年美國(guó)胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)推薦前列腺素衍生物用于肺動(dòng)脈高壓治療，但迄今為止國(guó)內(nèi)尚無(wú)該臨床研究報(bào)道，更無(wú)相應(yīng)的用藥經(jīng)驗(yàn)交流。本文報(bào)道68例肺心病肺動(dòng)脈高壓患者應(yīng)用貝前列素鈉治療的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2011-06-2013-10來(lái)本院就診住院的肺心病肺動(dòng)脈高壓患者68例，根據(jù)住院號(hào)單雙號(hào)分為貝前列素鈉組（n＝37）與對(duì)照組（n＝31）。貝前列素鈉組男22例，女15例，年齡42歲-82歲，平均（54.7±17.5）歲，平均病程（14.4±8.51）年，心功能（采用NYHA心功能分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)）均Ⅲ級(jí)以上。對(duì)照組男19例，女12例，年齡45歲-81歲，平均（55.5±21.7）歲，平均病程（15.2±9.28）年，心功能亦Ⅲ級(jí)以上。肺動(dòng)脈高壓的臨床診斷符合2009美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)／美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA／ACC）制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)：靜息狀態(tài)下右心導(dǎo)管測(cè)得的肺動(dòng)脈平均壓25mmHg［4］。肺心病參照國(guó)內(nèi)診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］：在肺部疾病基礎(chǔ)上出現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓，并伴有右心室增厚、肥大征象。排除嚴(yán)重肝腎功能障礙者、惡性腫瘤患者、使用呼吸機(jī)者。所有病例均有不同程度紫紺、呼吸困難，可聞及明顯干、濕啰音；并有頸靜脈怒張，肝頸靜脈反流征陽(yáng)性，下肢浮腫，右心室擴(kuò)大，P2亢進(jìn)；均有心電圖肺型P波及右室肥大改變。治療前兩組病例的性別、年齡、病程及心功能分級(jí)等基線資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 治療方法

對(duì)照組采用持續(xù)低流量吸氧改善低氧血癥及CO2潴留，依據(jù)痰培養(yǎng)結(jié)果及臨床經(jīng)驗(yàn)選擇有效抗菌藥物控制呼吸道感染，根據(jù)心功能不全的程度，采用強(qiáng)心利尿藥物治療，給予止咳、化痰、平喘等藥物解除支氣管痙攣，并加用對(duì)癥支持等常規(guī)治療。貝前列素鈉組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用貝前列素鈉片（商品名凱那，40μg／片，北京泰德制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H2008358840），口服，40μg／次，3次／天，10天為1療程。連續(xù)2個(gè)療程后觀察兩組臨床療效及相關(guān)指標(biāo)的水平變化。

1.3 臨床療效判斷標(biāo)準(zhǔn)［6］

（1）顯效：咳嗽、咯痰、喘息、心悸等癥狀明顯減輕或消失，肺部干濕啰音消失或明顯減少，缺氧、肝大、浮腫等體征明顯減輕或消失，肺部炎癥大部分吸收（參考體溫、血常規(guī)及痰培養(yǎng)結(jié)果），心功能改善達(dá)I級(jí)，癥狀、體征恢復(fù)到發(fā)病前水平；氧分壓（PaO2）上升＞10mmHg，二氧化碳分壓（PaCO2）下降＞10mmHg。（2）有效：咳嗽、咳痰、氣喘等癥狀有所改善，肺部啰音減少，缺氧、肝大、浮腫等體征減輕，肺部炎癥部分吸收，心功能改善達(dá)Ⅱ級(jí)；PaO2上升＜10mmHg，PaCO2下降＜10mmHg。（3）無(wú)效：上述癥狀及體征經(jīng)治療后無(wú)好轉(zhuǎn)或加重。總有效率＝（顯效+有效）／本組總例數(shù)。

1.4 臨床指標(biāo)及測(cè)量方法

所有患者在治療前后均測(cè)量以下臨床指標(biāo)。（1）常規(guī)方法測(cè)量外周動(dòng)脈壓，［包括收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）］及血氧飽和度（SaO2）；（2）測(cè)量肺動(dòng)脈壓：患者取左側(cè)臥位，采用美國(guó)HP5500彩超診斷儀，測(cè)其三尖瓣、肺動(dòng)脈瓣反流速度，并根據(jù)伯努利方程計(jì)算肺動(dòng)脈收縮壓（SPAP）及肺動(dòng)脈舒張壓（DPAP）；（3）左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）：采用改良Simpson法測(cè)定左室舒張末期和收縮末期容積，經(jīng)體表面積校正，計(jì)算相應(yīng)LVEF；（4）血?dú)夥治觯簝山M患者在入院后次日清晨及治療兩療程后抽取動(dòng)脈血l ml（肝素抗凝），用血?dú)夥治鰞x（美國(guó)雅培300型）測(cè)定，取血前停止吸氧30min以上。除血?dú)夥治鼋Y(jié)果外，其它臨床指標(biāo)均測(cè)量3次取其平均值。

1.5 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及檢測(cè)方法

兩組患者均于入院后次日清晨及治療兩療程后空腹采取靜脈血5ml于抗凝管中。隨即4℃，3 000r／min，離心10min分離血清。采用散射速率比濁法測(cè)定C-反應(yīng)蛋白（CRP）（Array-360特定蛋白分析儀及相應(yīng)試劑盒由美國(guó)BECKMAN公司生產(chǎn)）。采用放射免疫技術(shù)非平衡法（科大創(chuàng)新股份有限公司GC-1 200r放射免疫計(jì)數(shù)器）測(cè)定內(nèi)皮素-1（ET-1），試劑盒由上海江萊生物技術(shù)有限公司提供。采用硝酸還原酶法測(cè)定NO（酶標(biāo)分析儀由北京普朗新技術(shù)有限公司生產(chǎn)，型號(hào)：DNM-9602G），試劑盒由上海開(kāi)放生物科技有限公司提供。采用全自動(dòng)生化分析儀微粒子酶免疫分析法（MEIA）檢測(cè)腦鈉肽（BNP）水平，試劑盒由美國(guó)雅培公司提供。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)士標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者臨床療效比較

貝前列素鈉組總有效率高于對(duì)照組（χ2＝4.3329，P＜0.05），顯效率更明顯高于對(duì)照組（χ2＝7.9693，P＜0.01），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床療效比較（n，%）

2.2 兩組患者治療前后臨床指標(biāo)變化

治療前，兩組各項(xiàng)臨床指標(biāo)均無(wú)明顯差異（P＞0.05）。治療兩療程后，兩組SPAP、DPAP、PaCO2明顯下降（P＜0.01），pH、PaO2、SaO2顯著上升（P＜0.05），唯LVEF、SBP、DBP變化不明顯（P＞0.05）；且貝前列素鈉組 SPAP、DPAP 及 PaO2、PaCO2改善比對(duì)照組更為明顯（P＜0.05）。其它指標(biāo)變化無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 兩組患者治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化

治療前，兩組各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均無(wú)明顯差異（P＞0.05）。治療兩療程后，兩組CRP、ET-1顯著下降（P＜0.01），NO、BNP顯著升高（P＜0.01）；且貝前列素鈉組ET-1、BNP水平下降及NO水平上升較對(duì)照組更為顯著（P均＜0.01），但CRP差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表3。

表2 兩組患者治療前后臨床指標(biāo)變化（±s）

表2 兩組患者治療前后臨床指標(biāo)變化（±s）

注：與本組治療前比較，1）P＜0.05，2）P＜0.01；與對(duì)照組治療后比較，3）P＜0.05，4）P＜0.01

?

表3 兩組患者治療前后炎癥因子及BNP變化（±s）

表3 兩組患者治療前后炎癥因子及BNP變化（±s）

注：與本組治療前比較，1）P＜0.01；與對(duì)照組治療后比較，2）P＜0.01

?

2.4 藥物不良反應(yīng)

未見(jiàn)貝前列素鈉所致不良反應(yīng)。

3 討 論

肺心病病理基礎(chǔ)是肺部非特異性、慢性炎癥所致細(xì)支氣管痙攣和微循環(huán)障礙，繼而導(dǎo)致心臟的結(jié)構(gòu)及功能發(fā)生改變［7］。感染與炎癥反應(yīng)在肺心病發(fā)病中起著重要作用。長(zhǎng)期、反復(fù)呼吸道感染使患者肺功能下降，并由此引起低氧血癥，誘發(fā)和加重肺動(dòng)脈高壓及引起右心室肥厚、擴(kuò)大，甚至發(fā)生右心衰竭［8］。在整個(gè)心肺發(fā)生結(jié)構(gòu)與功能重構(gòu)的同時(shí)，一系列血管活性物質(zhì)如ET-1、血栓素等也參與其中，加重肺高壓的進(jìn)展［9］。因此，肺心病肺動(dòng)脈高壓的治療不僅應(yīng)著眼于肺血管的擴(kuò)張，還應(yīng)拮抗神經(jīng)內(nèi)分泌因子及改善心功能。

大量研究證實(shí)血栓烷A2（TXA2）與PGI2比例在肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生發(fā)展中有重要作用［10］，因此，可利用PGI2治療肺高壓。但由于其穩(wěn)定性較差，效果不甚理想，研究者便開(kāi)發(fā)出大量衍生物進(jìn)行相關(guān)治療，貝前列素鈉即是其中一種。后者較PGI2活性更強(qiáng)且穩(wěn)定性增加，更重要的是可口服而快速吸收，口服后30min即達(dá)血藥濃度高峰［11］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)貝前列素鈉可降低右室收縮壓并減輕右室重量指數(shù)，其機(jī)制可能是其通過(guò)刺激環(huán)磷酸腺苷的產(chǎn)生，抑制血管平滑肌細(xì)胞增生和血小板聚集等使平滑肌松弛，繼而肺動(dòng)脈壓和右心房壓下降，最終改善肺高壓及心力衰竭［12］。貝前列素鈉治療后的肺動(dòng)脈高壓患者相比安慰劑對(duì)照患者，3年存活率提高了32%，且增加了運(yùn)動(dòng)耐量，還對(duì)血流動(dòng)力學(xué)影響不大［13］。本研究結(jié)果亦顯示肺動(dòng)脈高壓患者在接受貝前列素鈉治療后，臨床癥狀明顯改善，肺動(dòng)脈壓（無(wú)論是DPAP還是SPAP）顯著降低，血?dú)夥治鼋Y(jié)果明顯好轉(zhuǎn)。血清學(xué)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，貝前列素鈉使體內(nèi)ET-1更低，而NO含量顯著提高，說(shuō)明貝前列素鈉可能通過(guò)減少ET-1合成和增加NO分泌實(shí)現(xiàn)擴(kuò)管作用；而B(niǎo)NP的降低可能是肺動(dòng)脈擴(kuò)張后，肺動(dòng)脈壓下降，右房壓力降低，心衰改善的結(jié)果。本文結(jié)果還顯示，治療后的貝前列素鈉組患者外周動(dòng)脈壓較治療前無(wú)明顯變化，說(shuō)明貝前列素鈉對(duì)外周動(dòng)脈壓影響不大。

綜上所述，肺心病肺動(dòng)脈高壓在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，加口服貝前列素鈉可明顯降低肺動(dòng)脈壓，改善心衰癥狀，顯著提高臨床總有效率及顯效率，且無(wú)不良反應(yīng)。這可能與其降低ET-1和提高NO水平有關(guān)。貝前列素鈉作為肺心病肺動(dòng)脈高壓患者治療的較理想藥物，具有較好的臨床應(yīng)用前景。

1 de Miguel Diez J，Chancafe Morgan J，Jimenez Garcia R.The association between COPD and heart failure risk：a review［J］.Int J Chron Obstruct Pulmon Dis，2013，8：305-312.

2 Kaemmerer H，Gorenflo M，Hoeper M，et al.Pulmonary arterial hypertension in patients with congenital heart disease：current issues and health care situation［J］.Dtsch Med Wochenschr，2013，138（23）：1 247-1 252.

3 Mubarak KK.A review of prostaglandin analogs in the management of patients with pulmonary arterial hypertension［J］.Respir Med，2010，104（1）：9-21.

4 McLaughlin VV，Archer SL，Badesch DB，et al.ACCF／AHA 2009expert consensus document on pulmonary hypertension a report of the american college of cardiology foundation task force on expert consensus documents and the american heart association developed in collaboration with the american college of chest physicians；Aaerican thoracic society，Inc.；and the pulmonary hypertension association［J］.J Am Coll Cardiol，2009，53（17）：1 573-1 619.

5 陸再英.內(nèi)科學(xué)［M］.第7版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2008：91-93.

6 歐 敏，吳育云，宋秀杰，等.益肺活血顆粒對(duì)老年肺心病患者ET-1、NO的影響.中華保健醫(yī)學(xué)雜志，2011，13（5）：380-382.

7 Tam A，Sin DD.Pathobiologic mechanisms of chronic obstructive pulmonary disease［J］.Med Clin North Am，2012，96（4）：681-698.

8 Calle Rubio M，Chacon BM，Rodriguez Hermosa JL.Exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease［J］.Arch Bronconeumol，2010，46（Suppl 7）：S21-S25.

9 Peacock A.Pulmonary hypertension［J］.Eur Respir Rev，2013，22（127）：20-25.

10Kunieda T.Definition，concept and pathophysiology of pulmonary hypertension［J］.Nihon Rinsho，2001，59（6）：1 037-1 046.

11 Melian EB，Goa KL.Beraprost：a review of its pharmacology and therapeutic efficacy in the treatment of peripheral arterial disease and pulmonary arterial hypertension［J］.Drugs，2002，62（1）：107-133.

12 Ueno M，Miyauchi T，Sakai S，et al.Combination of oral endothelin-A receptor antagonist and oral prostacyclin analogue is superior to each drug alone in ameliorating pulmonary hypertension in rats［J］.J Cardiol，2003，41（1）：45-46.

13 Nagaya N，Uematsu M，Okano Y，et al.Effect of orally active prostacyclin analogue on survival of outpatients with primary pulmonary hypertension［J］.J Am Coll Cardiol，1999，34（4）：1 188-1 192.