田朝偉， 晉 榮， 王 麗， 鐘 赟， 劉世明△

原發(fā)性高血壓(essential hypertension，EH)是一種極為常見(jiàn)的疾病，是多種心腦血管疾病的重要病因和危險(xiǎn)因素，而心腦血管疾病發(fā)病的病理基礎(chǔ)是動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)等血管結(jié)構(gòu)改變和動(dòng)脈僵硬度等血管功能的改變。大量研究提示動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程是一個(gè)血管受損傷后的炎癥反應(yīng)過(guò)程［1］，炎癥反應(yīng)貫穿了動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展的整個(gè)過(guò)程。尿酸(uric acid，UA)為核蛋白與核酸中嘌呤分解代謝的最終產(chǎn)物，UA升高可促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成，加速動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展，為頸動(dòng)脈粥樣硬化形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［2］。目前對(duì)于EH患者血清尿酸水平與頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊性質(zhì)和動(dòng)脈僵硬度之間關(guān)系的研究較少。本研究分析原發(fā)性高血壓患者頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度(intima-media thickness，IMT)、斑塊嚴(yán)重程度、斑塊穩(wěn)定性和動(dòng)脈僵硬度與血清UA水平的關(guān)系，探討UA在原發(fā)性高血壓動(dòng)脈硬化發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的作用。

材料和方法

1 研究對(duì)象與診斷標(biāo)準(zhǔn)

從廣州市海珠區(qū)龍鳳社區(qū)與素社社區(qū)2011年11月至2012年3月隨訪的人群中隨機(jī)抽取122例隨訪者作為調(diào)查對(duì)象，其中EH患者92例(男性40例，女性52例，平均年齡66.02歲 ±6.42歲)，對(duì)照組30例(男性15例，女性15例，平均年齡64.73歲±9.06歲)。高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)《中國(guó)高血壓防治指南(2010 年修訂版)》［3］，收縮壓(systolic blood pressure，SBP)≥140 mmHg和(或)舒張壓(diastolic blood pressure，DBP)≥90 mmHg，或患者既往有高血壓史。對(duì)照組入選標(biāo)準(zhǔn):根據(jù)2007年《中國(guó)成人血脂異常防治指南》［4］建議排除血脂異常、肥胖［體重指數(shù)(body mass index，BMI)≥28 kg/m2］和血壓異常。排除標(biāo)準(zhǔn):排除繼發(fā)性高血壓;各種嚴(yán)重的心律失常;心臟疾病(心臟瓣膜疾病、心肌病、心包疾病、急性冠脈綜合征等);家族性高膽固醇血癥;糖尿病;伴有嚴(yán)重的心、肺、肝、腎功能不全及腦卒中等;感染、外傷、腫瘤或風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾病;外周血管病;痛風(fēng)。所有對(duì)象均簽署知情同意書。

2 方法

2.1 取材 所有隨訪對(duì)象均于清晨空腹抽取肘正中靜脈血3 mL，統(tǒng)一送廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院檢驗(yàn)中心進(jìn)行檢測(cè)。

2.2 頸動(dòng)脈超聲檢查與評(píng)價(jià) 采用PHILIPS-IE33型彩色多普勒超聲儀檢測(cè)頸動(dòng)脈硬化斑塊:血管縱行掃描及橫斷面掃描時(shí)，均可見(jiàn)該位置存在突入管腔的回聲結(jié)構(gòu)，或突入管腔的血流異常缺損，或局部IMT≥1.3 mm。參照華盛頓大學(xué)頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的超聲分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)［5］，半定量估計(jì)斑塊的范圍及嚴(yán)重程度分3級(jí):1級(jí)為單側(cè)斑塊，IMT≤2 mm;2級(jí)為單側(cè)斑塊，IMT＞2 mm或雙側(cè)均有斑塊且其中至少一側(cè)斑塊IMT≤2 mm;3級(jí)為雙側(cè)斑塊，IMT均＞2 mm。根據(jù)Salonen等［6］斑塊的超聲特點(diǎn)分為硬斑與軟斑。硬斑為斑塊局部回聲增強(qiáng)，后方伴有聲影或較明顯的回聲衰減;軟斑為超聲顯示不同強(qiáng)度的混合斑塊或均勻的弱回聲，表面有連續(xù)的回聲輪廓及光滑的纖維帽。

2.3 頸股動(dòng)脈脈搏波傳導(dǎo)速度(carotid-femoral pulse wave velocity，CFPWV)的測(cè)定 采用法國(guó)康普樂(lè)動(dòng)脈硬化測(cè)量?jī)x。受檢者取去枕仰臥位，測(cè)量頸總動(dòng)脈與股動(dòng)脈的體表距離，將壓力感受器分別置于右側(cè)頸總動(dòng)脈、股動(dòng)搏動(dòng)最明顯處，連續(xù)記錄3個(gè)脈搏波傳導(dǎo)速度測(cè)量值取平均值。CFPWV的正常參考值為＜9 m/s。

3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 13.0軟件包分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(mean±SD)表示，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或百分?jǐn)?shù)表示。計(jì)數(shù)資料間比較用卡方檢驗(yàn);計(jì)量資料兩組間比較采用t檢驗(yàn)，多組間均數(shù)比較采用方差分析。CFPWV與各臨床參數(shù)的簡(jiǎn)單相關(guān)分析采用Pearson相關(guān)分析，多因素分析采用多元線性逐步回歸分析(選入變量界值為0.05，剔除變量界值為0.10)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 高血壓組與對(duì)照組一般資料的比較

2組間年齡、性別、腰臀比(waist-hip ratio，WHR)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)和超敏 C-反應(yīng)蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hsCRP)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05);高血壓組 SBP、DBP、脈壓(pulse pressure，PP)、BMI、總膽固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白膽固醇(lowdensity lipoprotein cholesterol，LDL-C)、空 腹 血 糖(fasting blood glucose，F(xiàn)BG)和UA均明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表1，提示高血壓組心血管危險(xiǎn)因素較對(duì)照組明顯。

表1 兩組一般臨床資料的比較Table 1.Baseline characteristics of the study subjects(Mean±SD)

2 高血壓組與對(duì)照組IMT和CFPWV的值和異常檢出率比較

高血壓組IMT及異常檢出率較對(duì)照組明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［(0.69±0.14)mm vs(0.60±0.12)mm，42.39%vs 10.00%，P ＜0.05］，高血壓組CFPWV及異常檢出率較對(duì)照組明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［(12.81±3.68)m/s vs(8.96±0.89)m/s，86.96%vs 43.33%，P ＜0.01］。

3 高血壓患者不同級(jí)別斑塊組之間CFPWV和血清UA的比較

92例原發(fā)性高血壓患者中有斑塊者共45例，根據(jù)華盛頓大學(xué)頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的超聲分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)將頸動(dòng)脈斑塊受檢者分為3組。隨著斑塊嚴(yán)重程度增加，血清UA水平逐漸升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［(285.25 ± 78.41)μmol/L、(341.19 ± 63.99)μmol/L和(401.33 ±88.49)μmol/L，P ＜0.05］;CFPWV在3組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見(jiàn)表2。

表2 高血壓患者各級(jí)頸動(dòng)脈斑塊組間CFPWV和血清UA的比較Table 2.Comparison of CFPWV and serum UA level among the different levels of plaque groups in the hypertension patients(Mean±SD)

4 高血壓患者不同性質(zhì)斑塊組之間CFPWV和血清UA的比較

高血壓患者中45例頸動(dòng)脈斑塊患者中硬斑組34人，軟斑組11人，軟斑塊組血清UA水平較硬斑組顯著增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［(389.00±69.45)μmol/L vs(323.03 ±72.71)μmol/L，P ＜0.05］;CFPWV 在兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見(jiàn)表3。

表3 高血壓患者不同性質(zhì)頸動(dòng)脈斑塊組CFPWV和血清UA的比較Table 3.Comparison of CFPWV and serum UA level between rigid plaque group and soft plaque group in the hypertension patients(Mean±SD)

5 高血壓患者CFPWV異常組和CFPWV正常組各臨床參數(shù)的比較

將92例高血壓組患者根據(jù)CFPWV的測(cè)量結(jié)果的不同分為正常組(CFPWV＜9 m/s，n=12)和異常組(CFPWV≥9 m/s，n=80)。異常組年齡、SBP、PP和UA較正常組明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，而性別、DBP、BMI、WHR、TC、TG、HDL、LDL、FBG、hsCRP等的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)，見(jiàn)表4。

表4 高血壓患者CFPWV正常組與異常組間臨床參數(shù)的比較Table 4.Comparison of the clinical parameters between CFPWV normal group and CFPWV abnormal group(Mean±SD)

6 高血壓患者CFPWV與各臨床參數(shù)的Pearson相關(guān)分析

CFPWV與各臨床參數(shù)的Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，CFPWV 與年齡(r=0.414)、SBP(r=0.224)、PP(r=0.270)和 UA(r=0.219)呈顯著正相關(guān)(P ＜0.05)，見(jiàn)表5。

表5 CFPWV與各臨床參數(shù)的Pearson相關(guān)分析Table 5.Correlation analysis between CFPWV and clinical characteristics

7 高血壓患者CFPWV與各參數(shù)多元線性逐步回歸分析

以 CFPWV 為因變量，年齡、SBP、DBP、PP、BMI、WHR、CHOL、TG、LDL-C、HDL-C、FBG、hsCRP 和 UA為自變量進(jìn)行多元線性逐步回歸分析，結(jié)果顯示CFPWV與年齡、SBP、PP和UA呈顯著正相關(guān)(P＜0.05)。

討 論

大量研究表明，心血管疾病的發(fā)病與死亡主要與動(dòng)脈病變有關(guān)，高血壓大動(dòng)脈的主要特征性改變是動(dòng)脈順應(yīng)性減退，其主要原因是動(dòng)脈硬化。UA是黃嘌呤脫氫酶或黃嘌呤氧化酶降解嘌呤形成的一種代謝產(chǎn)物。近年來(lái)流行病學(xué)資料顯示，高尿酸血癥呈逐年增加趨勢(shì)，UA與高血壓的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后密切相關(guān)。

1 高血壓患者與血UA水平的關(guān)系

本研究顯示高血壓組與健康對(duì)照組比較血清UA水平明顯升高，提示UA水平增高也是高血壓發(fā)病的危險(xiǎn)因素之一。許多研究表明，UA是動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與原發(fā)性高血壓等心血管事件的發(fā)生率、死亡率呈正相關(guān)［7］。因此我們?cè)诟哐獕悍乐蔚耐瑫r(shí)，還應(yīng)考慮控制患者UA水平，預(yù)防并發(fā)癥。

2 高血壓患者IMT及動(dòng)脈僵硬度的改變與血UA水平的關(guān)系

原發(fā)性高血壓患者長(zhǎng)期高血壓可導(dǎo)致動(dòng)脈結(jié)構(gòu)和功能改變，越來(lái)越多的研究證據(jù)顯示，頸總動(dòng)脈IMT是心腦血管事件危險(xiǎn)性的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)，可用高頻B型超聲直接測(cè)量頸總動(dòng)脈IMT。本研究顯示，高血壓組IMT的值及異常檢出率較對(duì)照組明顯升高。IMT的改變?cè)缬诎邏K的發(fā)生，且超聲能準(zhǔn)確測(cè)量IMT。IMT不僅被認(rèn)為是動(dòng)脈粥樣硬化的早期改變，而且是反映動(dòng)脈粥樣硬化嚴(yán)重程度的無(wú)創(chuàng)指標(biāo)［8］。

動(dòng)脈僵硬度增加是動(dòng)脈硬化的早期表現(xiàn)，長(zhǎng)期血壓升高導(dǎo)致動(dòng)脈結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變，EH引起的動(dòng)脈改變表現(xiàn)為動(dòng)脈硬化，病變呈彌漫性，主要導(dǎo)致動(dòng)脈緩沖功能降低。CFPWV是公認(rèn)的測(cè)定大動(dòng)脈僵硬度金標(biāo)準(zhǔn)，是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，是獨(dú)立的預(yù)測(cè)冠心病和腦卒中的指標(biāo)，也是終末期腎病患者心血管死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子［9］。本研究結(jié)果顯示高血壓組IMT、CFPWV值及異常率均較健康對(duì)照組明顯增高，提示高血壓患者的動(dòng)脈硬化及動(dòng)脈僵硬度較健康人明顯增高。Kochkina等［10］研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期血壓升高對(duì)血管壁的機(jī)械性牽拉作用增加，導(dǎo)致血管結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，血管壁平滑肌細(xì)胞增生、管壁彌漫性纖維硬化和局限性粥樣硬化，導(dǎo)致管壁增厚、動(dòng)脈僵硬度增加，CFPWV增快;本研究將92例高血壓組患者根據(jù)CFPWV的測(cè)量結(jié)果不同分為正常組和異常組，兩組間比較結(jié)果顯示異常組UA較正常組明顯升高，提示血UA水平與動(dòng)脈僵硬度關(guān)系密切。血UA水平與動(dòng)脈僵硬度增加有關(guān)，可能是高血壓等心血管事件發(fā)生的潛在機(jī)制。

研究顯示，尿酸與動(dòng)脈僵硬度有關(guān)，可能是通過(guò)調(diào)節(jié)關(guān)鍵性的炎癥通路，誘導(dǎo)與一氧化氮相關(guān)的內(nèi)皮細(xì)胞增殖，刺激血管平滑肌增生［11］。高尿酸血癥使血流介導(dǎo)的血管舒張功能減低可能是UA與CFPWV兩者之間關(guān)聯(lián)的機(jī)制之一［12］。血流介導(dǎo)的血管舒張功能在高血壓的早期受損，高血壓和高尿酸的累積效應(yīng)可能促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展，導(dǎo)致CFPWV的增加。

3 高血壓患者頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊與血UA水平的關(guān)系

目前關(guān)于血UA水平增高是否會(huì)增加動(dòng)脈斑塊的嚴(yán)重程度以及與斑塊性質(zhì)之間關(guān)系的研究較少。本研究顯示血清UA水平增加可促進(jìn)頸動(dòng)脈粥樣硬化的形成并加速動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展，會(huì)增加頸動(dòng)脈斑塊的嚴(yán)重程度。目前認(rèn)為UA對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的形成和心血管疾病臨床過(guò)程發(fā)揮的機(jī)制有［13］:第一，血UA增高會(huì)形成尿酸鹽結(jié)晶，析出后容易沉積在動(dòng)脈壁上，導(dǎo)致動(dòng)脈內(nèi)膜受損，進(jìn)而引起動(dòng)脈粥樣硬化，使血壓升高。第二，研究表明血UA水平增高可促進(jìn)低密度脂蛋白膽固醇的氧化和脂質(zhì)的過(guò)氧化，并與氧自由基生成增加而參與炎癥反應(yīng)，后者在動(dòng)脈粥樣硬化形成過(guò)程中起關(guān)鍵性作用;第三，血UA水平增高亦可促進(jìn)血小板聚集，從而介導(dǎo)多種氧化前體損傷血管內(nèi)皮。本研究根據(jù)Salonen等［6］的方法將斑塊分為硬斑與軟斑，結(jié)果顯示血清UA水平與斑塊穩(wěn)定性有關(guān)，血清UA水平增高與由此所導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)是頸動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊形成的重要因素，這與國(guó)內(nèi)有關(guān)報(bào)道相一致［14］。有臨床試驗(yàn)顯示［15］，動(dòng)脈粥樣斑塊病理學(xué)性質(zhì)不同，引起心腦血管事件的危險(xiǎn)性不同，軟斑塊與心腦血管事件發(fā)生密切相關(guān)。由此可見(jiàn)，在穩(wěn)定血管內(nèi)皮功能、清除氧自由基、控制高血壓傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素的同時(shí)，控制血UA水平也十分重要。

綜上所述，本研究提示血清UA水平增高是EH發(fā)病的危險(xiǎn)因素之一，血清UA水平可反映頸動(dòng)脈斑塊的嚴(yán)重程度及穩(wěn)定性，EH患者隨著血清UA水平增高大動(dòng)脈彈性減退。高血壓不僅僅是血壓升高，而是一組包括血壓升高、動(dòng)脈結(jié)構(gòu)及功能改變、代謝紊亂的一種綜合征，應(yīng)早期評(píng)價(jià)原發(fā)性高血壓患者的危險(xiǎn)因素及動(dòng)脈結(jié)構(gòu)與功能，進(jìn)行有效地干預(yù)以降低發(fā)生心血管事件的危險(xiǎn)。血UA作為一個(gè)常規(guī)的臨床檢驗(yàn)指標(biāo)，可能在高血壓臨床前期及高血壓血管病變的防治中發(fā)揮重要的作用。

［1］ 袁志兵，張海港，李曉輝.全身炎癥免疫反應(yīng)對(duì)AS斑塊穩(wěn)定性的影響及三七皂甙的干預(yù)作用［J］.中國(guó)病理生理雜志，2010，26(10):1956.

［2］ Mankovsky B，Kurashvili R，Sadikot S.Is serum uric acid a risk factor for atherosclerotic cardiovascular disease?A review of the clinical evidence.Part 1［J］.Diabetes Metab Syndrome Clin Res Rev，2010，4(3):176-184.

［3］ 中國(guó)高血壓防治指南修訂委員會(huì).中國(guó)高血壓防治指南(2010年修訂版)［M］.北京:人民衛(wèi)生出版社，2011:9-10.

［4］ 中國(guó)成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會(huì).中國(guó)成人血脂異常防治指南［J］.中華心血管病雜志，2007，35(5):390-413.

［5］ Kallikazaros I，Tsioufis C，Sideris S，et al.Carotid artery disease as a marker for the presence of severe coronary artery disease inpatients evaluated for chest pain ［J］.Stroke，1999，30(5):1002-1007.

［6］ Salonen JT，Salonen R.Ultrasound B-mode imaging in observational studies of atherosclerotic progression［J］.Circulation，1993，87(3 Suppl):Ⅱ56-Ⅱ65.

［7］ 鹿育薩，田春秀.正常高值血壓與血尿酸的相關(guān)性觀察［J］.臨床心血管病雜志，2008，24(9):677-678.

［8］ O’Leary DH，Polak JF，Kronmal RA，et al.Carotid-artery intima and media thickness as a risk factor for myocardial and stoke in older adults［J］.N Engl J Med，1999，340(1):14-22.

［9］ Mattace-Raso FU，van der Cammen TJ，Hoffman A，et al.Arterial stiffness and risk of coronary heart disease and stroke:the Rotterdam Study［J］.Circulation，2006，113(5):657-663.

［10］ Kochkina MS，Zateǐshchikov DA，Sidorenko BA.Measurement of arterial stiffness and its clinical value［J］.Kardiologiia，2005，45(1):63-71.

［11］ Khosla UM，Zharikov S，F(xiàn)inch JL，et al.Hyperuricemia induces endothelial dysfunction［J］.Kidney Int，2005，67(5):1739-1742.

［12］Erdogan D，Gullu H，Caliskan M，et al.Relationship of serum uric to measures of endothelial function and atherosclerosis in healthy adults［J］.Int J Clin Pract，2005，59(11):1276-1282.

［13］ Johnson RJ，F(xiàn)eig DI，Herrera-Acesta J，et al.Resurrection of urieacid as a causal risk factor in essential hypertension［J］.Hypertention，2005，45(1):18-20.

［14］黨愛(ài)民，劉國(guó)仗.尿酸與心血管事件［J］.中華心血管病雜志，2003，31(6):478-480.

［15］ Spence JD.Ultrasound measurement of carotid plaque as a surrogate outcome for coronary artery disease［J］.Am J Cardiol，2002，89(4A):10B-15B.