鄢 文 靳 文 王 昂 宋維舒

肺癌是我國乃至世界范圍內上首要癌癥死亡原因，其中80%～85%為非小細胞肺癌(Non-small-cell lung cancer，NSCLC)。盡管早期診斷和治療能夠有效改善肺癌患者預后，但總體上來看肺癌預后未獲得明顯改善，其5年生存率也僅為15%左右，原因在于多數(shù)肺癌獲得有效診治已處于晚期［1－2］。近來研究發(fā)現(xiàn) IL-27具有抗血管生成和抗腫瘤作用［3］。本研究通過檢測非小細胞肺癌患者外周血IL-27水平，探討IL-27與非小細胞肺癌的關系。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2012年12月～2014年3月在我院就診的非小細胞肺癌患者50例，入選患者需滿足以下條件:首次在我院確診，未行放療、化療等治療，排除自身免疫性疾病、冠心病、心肌病以及血液系統(tǒng)疾病。另選取8名健康志愿者作為對照組。

1.2 研究內容

1.2.1 入選研究對象一般情況和分組 詳細記錄入選研究對象臨床資料，利用PET-CT或CT檢查明確腫瘤大小和轉移情況明確患者分期，并以此為依據(jù)分為非小細胞肺癌Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期以及對照組。

1.2.2 IL-27等炎癥因子檢測 所有入選患者采集空腹靜脈血6 ml，以3000轉/min離心10 min取上清貯存于－80℃冰箱備存待檢，采用酶聯(lián)免疫吸附法(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)檢測非小細胞肺癌患者外周血細胞因子IL-27、IL-12、IL-10的表達水平(具體操作程序參考試劑盒說明書)。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，所有數(shù)據(jù)以均數(shù)±標準差表示。采用單因素方差分析(One-way ANOVA)分析各組間外周血細胞因子IL-27、IL-12、IL-10的表達差異;組間的多重比較采用LSD檢驗;若方差不齊則采用Welch法，組間多重比較則采用Dunnett's T3。對外周血細胞因子IL-27、IL-12、IL-10表達水平與非小細胞肺癌分級采用Spearman相關分析。p＜0.05時為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般情況

在所入選的50例非小細胞肺癌患者中，鱗癌16例，腺癌34例;根據(jù)TNM分期，非小細胞肺癌Ⅰ期7例，Ⅱ期10例，Ⅲ期15，Ⅳ期18例。對照組為8名健康志愿者。

2.2 IL-27等炎癥因子在非小細胞肺癌患者外周血中的表達

NSCLC各期患者以及對照組外周血IL-27、IL-12、IL-10等炎癥因子濃度進行比較，均存在統(tǒng)計學差異(p＜0.05);其中NSCLCⅢ期和NSCLCⅣ期的IL-27和IL-12濃度分別較其他3組明顯降低(p＜0.05)，NSCLCⅢ期和NSCLCⅣ期的IL-10濃度分別較其他3組明顯升高(p＜0.05)。見表1。

表1 IL-27、IL-12和IL-10在非小細胞肺癌患者外周血中的表達 (pg/ml)

2.3 IL-27等炎癥因子與NSCLC分期的相關性分析

對各組研究對象外周血IL-27、IL-12以及IL-10濃度與NSCLC分期進行Spearman相關性分析顯示:外周血IL-27濃度與NSCLC分期呈負相關(r=－0.638，p＜0.001)，外周血IL-12濃度與NSCLC分期呈負相關(r=－0.681，p＜0.001)，外周血IL-10濃度與NSCLC分期呈正相關(r=0.685，p＜0.001)。

3 討論

免疫炎癥反應在腫瘤發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，被認為是腫瘤治療的新靶點［4－5］。越來越多證據(jù)表明免疫炎癥與肺癌發(fā)病密切相關，主要表現(xiàn)在:長期吸煙發(fā)生肺癌的患者常合并存在以肺部慢性炎癥為特征的慢性阻塞性肺疾?。?］;肺癌組織中多種免疫炎癥細胞浸潤［7－8］;炎癥通路NF-kB信號在肺腺癌中發(fā)揮重要作用等［9］。干預炎癥可能是肺癌治療的新方向。但是目前存在的主要問題是如何識別介導肺癌發(fā)生發(fā)展的炎癥介質以及其潛在作用機制。

炎癥因子在肺癌炎癥網(wǎng)絡中扮演重要作用。已有研究認為IL-6、IL-10、IL-13等細胞因子可能具有促進肺癌進展作用［10］。本研究證實晚期NSCLC患者外周血 IL-27、IL-12表達降低，IL-10表達升高，提示IL-27降低與NSCLC進展相關。IL-27是IL-6/IL-12家族重要成員，主要由單核細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞等抗原呈遞細胞分泌。IL-27主要通過與靶細胞表面(IL-27R)(由WSX-1和gp130組成)特異性結合來實現(xiàn)對靶細胞的調控作用。IL-27與IL-27受體(IL-27R)特異性結合后激活JAK1/2介導的STAT1/3通路對靶細胞進行調控［11］，發(fā)揮促炎或抑炎等雙向調控作用，表現(xiàn)為通過①促進抗腫瘤作用炎癥因子干擾素γ(interferon γ，INF-γ)、TNF-α、IL-12表達;②抑制促腫瘤炎癥因子IL-10和IL-17的分泌［12］。這些研究結果提示IL-27可能是炎癥反應的核心因子，在不同條件下對炎癥調控作用不同。

IL-27與多種腫瘤關系密切。在黑色素瘤研究方面，早期研究認為IL-27通過上調IFN-γ誘導蛋白(IP-10)和IFN-γ誘導的單核因子(monokine induced by gamma-interferon，CXCL9/Mig)的表達而產生了抗腫瘤和抗血管生成作用［3］;進一步研究認為IL-27一方面通過WSX-1/STAT1信號通路直接抑制黑色素瘤增殖［13］，另一方面呈劑量依賴方式促進腫瘤壞死因子相關的凋亡誘導配體(TNF-related apoptosis inducing ligand，TRAIL)的表達抑制人黑色素瘤增殖［14］。在肺癌方面，轉染IL-27的小鼠肺腺癌細胞株LLC-1后可減少環(huán)氧酶2(cyclooxygenase-2，COX-2)和PGE(2)的表達，抑制 PGE(2)誘導的LLC-1 vimentin表達、遷移和侵襲能力;小鼠體內移植轉染IL-27的小鼠肺腺癌細胞株LLC-1后小鼠體內IL-12、INF-γ以及細胞毒性T細胞活性增加，移植瘤生長遲緩［15］;進一步有研究認為IL-27通過直接抑制NSCLC細胞發(fā)生內皮間充質細胞轉化，抑制NSCLC轉移［16］。此外，IL-27與前列腺癌及其骨轉移、食管癌淋巴轉移等腫瘤密切相關［17－18］。基于當前已有的研究結果，我們認為IL-27不僅能夠直接抑制腫瘤增殖遷移，還可能通過調控機體免疫應答抑制腫瘤生長。本研究中，晚期NSCLC患者外周血IL-27表達減少，TH1細胞因子IL-12表達降低，TH2細胞因子IL-10表達增加，提示晚期NSCLC患者外周IL-27減少導致IL-27的促進TH1細胞因子抗腫瘤作用和抑制TH2細胞因子誘導腫瘤免疫耐受作用降低。

綜上，本研究提示IL-27不僅具有直接抗NSCLC作用，還可能通過誘導免疫炎癥反應發(fā)揮抗NSCLC作用。IL-27具有成為NSCLC治療藥物的潛在可能。

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