湯金波 方詩容 付紹年 劉國芝

【摘 要】 目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)康艾注射液聯(lián)合順鉑治療惡性胸腔積液的療效和安全性。方法：采用循證醫(yī)學(xué)系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法，計(jì)算機(jī)檢索收集康艾注射液聯(lián)合順鉑治療惡性胸腔積液的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCTs），采用RevMan 5.0軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：共納入9篇隨機(jī)對(duì)照研究，共550例病例。Meta分析結(jié)果顯示：與單純順鉑治療惡性胸腔積液比較，聯(lián)合康艾注射液明顯提高惡性胸腔積液治療效果， 改善患者的生活質(zhì)量， 降低骨髓抑制和消化道毒副反應(yīng)的發(fā)生率。結(jié)論：康艾注射液聯(lián)合順鉑能提高惡性胸腔積液患者的治療效果，改善生活質(zhì)量，并降低順鉑化療的毒副作用，值得臨床借鑒。

【關(guān)鍵詞】 康艾注射液；惡性胸腔積液；順鉑；薈萃分析

【中圖分類號(hào)】R730.6；R730.53 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A 【文章編號(hào)】1007-8517（2014）19-0019-04

惡性胸腔積液（malignant pleural effusion，MPE）是惡性腫瘤累及胸膜，或是發(fā)生腫瘤胸膜轉(zhuǎn)移所致的胸腔積液，它是晚期癌癥常見的臨床并發(fā)癥之一，約15%的腫瘤患者會(huì)發(fā)生惡性胸腔積液。在所有引起惡性胸腔積液的腫瘤中，以肺癌和乳腺癌最多見，其次為惡性淋巴瘤、卵巢癌、肝癌及胃癌，還有一些其他疾病或轉(zhuǎn)移瘤，約5%～10%的MPE找不到原發(fā)腫瘤灶[1-3]。MPE患者的主要臨床表現(xiàn)為咳嗽、胸悶、胸痛、呼吸困難等一系列癥狀，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量。MPE發(fā)生機(jī)制主要是腫瘤阻塞引起壁層胸膜血管和淋巴系統(tǒng)引流障礙，或腫瘤轉(zhuǎn)移至縱隔淋巴結(jié)而導(dǎo)致胸腔積液吸收減少，或者原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移性病變直接侵犯和伴隨的炎癥增加毛細(xì)血管通透性所導(dǎo)致[1]。為了提高患者生存時(shí)間和生活質(zhì)量，緩解呼吸困難和減輕痛苦，臨床上常用中藥與鉑類化療藥物聯(lián)合治療惡性腫瘤及其所致惡性胸腔積液，一方面利用鉑類藥物良好抗腫瘤化療作用，另一方面利用中藥對(duì)化療藥物增效減毒的協(xié)同作用。中藥康艾注射液是從苦參、黃芪及人參中提取出來的具有抗腫瘤活性成分的中成藥。近年來，康艾注射液聯(lián)合順鉑治療惡性胸腔積液在臨床上取得一些效果， 但各臨床研究結(jié)果存在一定的差異。因此本研究采用meta分析的方法對(duì)康艾注射液聯(lián)合順鉑治療惡性胸腔積液的臨床療效進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。

1 資料與方法

1 1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trials， RCTs），無論是否隱藏或采用盲法。

1.1.2 研究對(duì)象 納入MPE：①經(jīng)細(xì)胞學(xué)和/或病理學(xué)診斷的晚期惡性腫瘤合并胸膜轉(zhuǎn)移；②經(jīng)B超、X線、CT檢查證實(shí)有胸腔積液存在；③肝、腎功能基本正常；④同一臨床試驗(yàn)發(fā)表的多篇文獻(xiàn)作一項(xiàng)處理；由多組病例構(gòu)成的臨床試驗(yàn)，只選擇所需的兩組；⑤組間均衡性好，無論年齡、性別、病理類型，均具有可比性。

1.1.3 干預(yù)措施 康艾注射液聯(lián)合順鉑及常規(guī)治療（試驗(yàn)組）對(duì)比順鉑及常規(guī)治療（對(duì)照組）。

1.1.4 測量指標(biāo) ①近期療效： 依據(jù)為胸水總緩解率，分為CR完全緩解、PR部分緩解、 SD病變穩(wěn)定和PD病變進(jìn)展，PR+CR為有效。②生活質(zhì)量改善， 根據(jù)Karnofsky評(píng)分分為有效、穩(wěn)定和無效。③不良反應(yīng)發(fā)生率（包括消化道不良反應(yīng)和骨髓抑制反應(yīng)）。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 排除非病例對(duì)照研究、綜述性研究、重復(fù)性文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)檢索 中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI，1995-2013）， 萬方科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（WF，1989-2013）和維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP，1989-2013），同時(shí)手工檢索相關(guān)綜述和納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。檢索詞包括：“康艾注射液”、“惡性胸腔積液”、“順鉑”。

1.4 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)與資料提取 研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)包括以下主要內(nèi)容：①是否描述了具體的隨機(jī)分組方法；②隨機(jī)分組方案隱藏的情況，方法是否正確；③是否采用盲法評(píng)價(jià)療效。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan 5.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析，各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)，P<0.1和12>50%表明有異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型；反之，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）及其95%可信區(qū)間（CI）表示。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 共檢出相關(guān)文獻(xiàn)62篇，通過閱讀題目、摘要以及全文排除了無對(duì)照組、綜述以及重復(fù)等不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最后納入符合標(biāo)準(zhǔn)的9項(xiàng)研究病例進(jìn)行分析，共550例患者， 其中試驗(yàn)組280例，對(duì)照組270例。

2.2 納入研究的一般特征 納入的9項(xiàng)研究[4-12]均以康艾注射液聯(lián)合順鉑及常規(guī)治療（試驗(yàn)組）對(duì)比順鉑及常規(guī)治療（對(duì)照組）。有效性指標(biāo)：9項(xiàng)[4-12]研究均報(bào)道了治療有效率（ CR + PR）； 7項(xiàng)[5-8， 10-12]研究描述了KPS， 其中一項(xiàng)[12]KPS結(jié)果用均數(shù)表示，未納入分析；8項(xiàng)[4-7， 8， 10-12]研究觀察了白細(xì)胞減少發(fā)生率毒性反應(yīng)， 其中一項(xiàng)[8]，給出毒副作用總體數(shù)據(jù)，未說明白細(xì)胞減少發(fā)生率毒性反應(yīng)數(shù)據(jù)，故未納入分析；6項(xiàng)[4-6， 8，10， 12]研究均描述了消化道副反應(yīng)情況， 其中一項(xiàng)[8]給出毒副作用總體數(shù)據(jù)，未說明白細(xì)胞減少發(fā)生率毒性反應(yīng)數(shù)據(jù)，也未納入分析。

2.3 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià) 9項(xiàng)研究僅提及隨機(jī)分組，未描述隨機(jī)分組方法；均未提及盲法的實(shí)施；均報(bào)道的試驗(yàn)組和對(duì)照組具有可比性；沒有研究使用ITT分析， 對(duì)退出與失訪未進(jìn)行了描述。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 胸水總緩解率 9項(xiàng)研究[4-12]均報(bào)道了治療有效率，各研究間無異質(zhì)性（P=0.18），采用固定效應(yīng)模型。 結(jié)果顯示： 康艾注射液聯(lián)合順鉑治療的胸水總緩解率優(yōu)于順鉑方案組，兩組在有效率方面有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義， RR = 1. 30，95% CI （1.17，1.44），合并效應(yīng)量的檢驗(yàn) Z=4.86，P< 0.01（圖1）。

2.4.2 Karnofsky生活質(zhì)量評(píng)分改善情況 6項(xiàng)研究[5-8， 10，11]均觀察了KPS，各研究間無異質(zhì)性（P=0.58），采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果表明： 康艾注射液聯(lián)合順鉑能更好地改善患者的生活質(zhì)量，二者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，RR = 1.54，95% CI （1.23，1.93），合并效量的檢驗(yàn) Z=3.72，P=0.0002（圖2）。

2.4.3 骨髓抑制反應(yīng)發(fā)生率 7項(xiàng)研究[4-7， 10-12]觀察了白細(xì)胞減少發(fā)生率，各研究間存在異質(zhì)性（P=0.07），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。分析結(jié)果表明： 與對(duì)照組比較，試驗(yàn)組的治療方案對(duì)造血功能具有保護(hù)作用，能有效降低白細(xì)胞減少發(fā)生率，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，RR = 0.69，95% CI （0. 52，0.91），合并效應(yīng)量的檢驗(yàn)Z=2.58，P=0.01（圖3）。

2.4.4 消化道毒副作用 5項(xiàng)研究4-6， 10， 12]均報(bào)道了惡心嘔吐發(fā)生率，各研究間無異質(zhì)性（P=0.37），采用固定效應(yīng)模型。分析結(jié)果表明： 康艾注射液聯(lián)合順鉑能更好的減少惡心嘔吐發(fā)生率，與對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，RR =0.60，95% CI（0.42，0.86），合并效應(yīng)量的檢驗(yàn)Z=2.81，P=0.005（圖4）。

2.5 發(fā)表偏倚 用9項(xiàng)研究的近期有效率指標(biāo)繪制漏斗圖，其散點(diǎn)不對(duì)稱分布 （圖5），說明所納入的研究存在發(fā)表偏倚。但由于檢索到的文獻(xiàn)都是中文文獻(xiàn)，需要盡量收集未發(fā)表的研究資料，使得研究結(jié)果更加真實(shí)可靠。

圖5 漏斗圖

3 討論

惡性胸腔積液占全部胸腔積液的38%～53%， 其中胸膜轉(zhuǎn)移性腫瘤和胸膜彌漫性惡性間皮瘤是產(chǎn)生惡性胸腔積液的主要原因。惡性胸腔積液多見于腫瘤晚期，容易導(dǎo)致呼吸困難。治療的目標(biāo)是控制胸水，解除壓迫，改善生存質(zhì)量。順鉑是一種廣譜抗癌藥物，灌注至胸腔后，有效濃度可以在胸腔內(nèi)維持較長時(shí)間，達(dá)到殺滅不同周期的腫瘤細(xì)胞的作用。但是順鉑有骨髓抑制作用，胃腸道反應(yīng)極為劇烈。為了在臨床上達(dá)到增效減毒的作用，常利用中藥康艾注射液輔助化療惡性腫瘤，取得了良好的臨床效果[13-14]?？蛋⑸湟菏菑目鄥?、黃芪及人參中提取出來的有效抗腫瘤成分。其中氧化苦參堿能夠抑制腫瘤細(xì)胞DNA合成，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡，同時(shí)還能抑制新生腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞出現(xiàn)變性壞死，破壞腫瘤組織的供血血管，抑制腫瘤增殖；人參皂甙能夠促進(jìn)造血干細(xì)胞在體內(nèi)大量增殖，同時(shí)還能促進(jìn)多能造血干細(xì)胞向巨核系和紅系細(xì)胞方向分化，有效地改善機(jī)體骨髓抑制作用；其中黃芪還具有較強(qiáng)的內(nèi)環(huán)境調(diào)節(jié)代謝功能，能夠在一定程度上清除并降低藥物的毒副作用，進(jìn)而降低藥物的不良反應(yīng)[15]。目前一些研究也充分證明康艾注射液不僅具有抗癌作用，同時(shí)還具有增效、減毒和保護(hù)骨髓的功效[13-16]。

本研究納入康艾注射液聯(lián)合順鉑對(duì)比單用順鉑治療MPE的RCT對(duì)治療后胸水總緩解率、 生活質(zhì)量改善、消化道反應(yīng)發(fā)生率及骨髓抑制反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行meta分析。 結(jié)果表明：試驗(yàn)組胸水總緩解率明顯優(yōu)于對(duì)照組， KPS評(píng)分提高率明顯優(yōu)于對(duì)照組，消化道反應(yīng)與骨髓抑制反應(yīng)發(fā)生率，試驗(yàn)組明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。康艾注射液聯(lián)合順鉑可能比單用順鉑治療MPE更為有效，值得臨床推廣應(yīng)用。本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入研究中存在如下局限性：首先，納入研究樣本量都很??；其次，所納入的研究在藥物的使用劑量及療程上不完全一致，對(duì)最終測量結(jié)果會(huì)產(chǎn)生偏差；最后，本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入研究中未實(shí)行盲法，可能導(dǎo)致實(shí)施偏倚和測量偏倚的發(fā)生。

雖然存在如上需要改進(jìn)的方面，本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入研究質(zhì)量尚可，結(jié)果有一定的可信度。

綜上所述，康艾注射液聯(lián)合順鉑治療惡心胸腔積液既能提高患者的化療效果，改善生活質(zhì)量，又能降低含鉑類化療產(chǎn)生的毒副反應(yīng)，值得臨床參考。

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