紀光晰，郭永紅，2，陳 琳，張 穎，何 瑜，馬 力，王 宇，馬志遠，成 程，賈戰(zhàn)生

1.第四軍醫(yī)大學唐都醫(yī)院全軍感染病診療中心，陜西 西安 710038;2.西安交通大學第二附屬醫(yī)院傳染科;3.第四軍醫(yī)大學唐都醫(yī)院質量管理科

肝硬化是一種常見的慢性肝病，也是一種多發(fā)病，可由一種或多種原因引起肝臟損傷，使肝臟呈進行性、彌漫性、纖維性病變[1]。肝硬化早期無明顯可檢測的癥狀，后期則出現(xiàn)一系列不同程度的門靜脈高壓和肝功能障礙，多有出血傾向，上消化道大出血、顱內出血等是其重要的致死原因[2]。截至目前，肝硬化仍無特效治療方法，因此，對肝硬化進行早期診斷、積極控制病因是改善肝功能及控制并發(fā)癥的重要手段。肝臟功能下降、脾臟功能亢進以及免疫復合物的相互作用，導致凝血因子及血小板生成量減少，功能減弱，常伴有一系列的凝血功能障礙和出血傾向，對患者的生命安全造成極大的危害。目前，脾切除術是改善脾亢功能最直接和最有效的方法，但術后是否能長期保持較好狀態(tài)，還應考慮是否行抗病毒治療。因此，本文著重對肝硬化脾切除患者進行5年隨訪，觀察肝硬化患者脾切除術后行抗病毒治療對患者凝血指標、肝臟儲備功能及門脈高壓的動態(tài)臨床影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2000年1月-2012年5月第四軍醫(yī)大學附屬醫(yī)院和西安交通大學附屬醫(yī)院收治的丙型肝炎肝硬化伴脾功能亢進并行脾切除術治療的患者共97例作為研究對象，通過回顧性方法將患者行脾切除術后是否進行抗病毒治療分為治療組(抗病毒組)和對照組(未抗病毒組)，從中選取具有60個月以上完整病例資料的患者進入研究隊列，共75例(A組:治療組42例，B組:對照組33例)。兩組患者在年齡、性別以及文化程度上的差異均不具有統(tǒng)計學意義(見表1)。其診斷均符合2004年丙型肝炎防治指南。排除標準為:① 急性丙型肝炎患者;② 合并甲、乙、丁、戊型肝炎病毒、EB病毒、巨細胞病毒感染及中毒、酒精、遺傳性、自身免疫性肝病患者;③ 伴隨有其他嚴重疾病者，如伴有腎、腦、心、肺及糖尿病等疾病的患者;④有心理障礙或者精神疾病者。

表1 患者臨床基線資料情況對比Tab1 Comparison of baseline data between two groups

1.2 方法 分別于術前3 d、干擾素(INF)治療前1 d、術后6個月、12個月、36個月、60個月對治療組和對照組患者進行定期生化檢驗以及資料收集，主要對患者凝血系列:APTT、PT、PTA、Fib，肝臟功能:ALB、A/G，血小板活動計數(shù)(PLT)及門靜脈寬度等指標進行檢測，整理數(shù)據(jù)、統(tǒng)計分析。治療組42例患者自愿進行抗病毒治療，使用聚乙二醇干擾素α-2a(購自瑞士羅氏制藥公司)180 μg皮下注射，1次/周，聯(lián)合利巴韋林膠囊(購自浙江誠意藥業(yè)有限公司)口服，800～1200 mg/d，治療48～72周;對照組33例患者未進行任何抗病毒治療(主要是由于患者經(jīng)濟限制，拒絕抗病毒治療)。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 13.0和Graphpad Prism 5統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析處理，計量資料以表示，采用單因素方差分析進行組間比較。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義(“*”表示P＜0.05;“＊＊”表示P介于0.001～0.01之間;“＊＊＊”表示 P ＜0.001)。

2 結果

2.1 術后抗病毒治療對患者凝血指標的影響 對治療組和對照組的各項凝血指標進行數(shù)據(jù)整理，分析結果如圖1所示:PT在治療組術后呈下降趨勢，至術后60個月較INF治療前顯著降低(P＜0.01)，并與對照組差異最早出現(xiàn)在術后36個月，且差異趨勢隨時間延長逐漸增大。APTT在治療組術后即刻顯著下降并較術前差異具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，且就此狀態(tài)可保持至術后60個月，而對照組自術后6個月逐漸上升，至術后60個月兩者比較差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，這正與對照組在Fib中呈遞減趨勢的變化恰恰相反(同樣具有統(tǒng)計學意義，P＜0.05)。PTA在兩組中短期內均無變化，但至術后60個月治療組較對照組上升顯著，且差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.01)。

2.2 術后抗病毒治療對肝臟儲備功能的影響 分析兩組患者肝臟儲備功能相關指標，結果如圖2所示:兩組患者ALB和A/G在術后均呈降低趨勢，ALB的降低在術后6個月與60個月比較中治療組不及對照組顯著(P ＜0.05、P ＜0.001);A/G 比值在INF治療前較術前略有升高(但差異無統(tǒng)計學意義)，但術后兩組均呈下降趨勢，且基線長期保持在1.0左右，直至對照組60個月時低于 1.0，且差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.001)。

2.3 術后抗病毒治療對PLT以及門靜脈寬度的影響分析兩組患者術后PLT計數(shù)及門靜脈寬度值變化，結果如圖3所示:PLT在術后較術前即刻升高且差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.001)，而隨后呈現(xiàn)下降趨勢，與術前比較兩組出現(xiàn)差異(P＜0.05)的時間點治療組(36個月)晚于對照組(12個月)。兩組患者門靜脈寬度值術后較術前均有顯著下降，且差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05);最大差異出現(xiàn)在治療組術后12個月(P＜0.001)，而治療組和對照組差異終止分別為術后36個月(P ＜0.05)和術后12個月(P ＜0.05)。

圖1 術后抗病毒治療對患者凝血指標的影響Fig1 Blood coagulation indexes of patients postoperative antiviral treatment

圖2 術后抗病毒治療對患者肝臟功能的影響Fig2 Liver function of patients postoperative antiviral treatment

圖3 術后抗病毒治療對PLT形成以及門靜脈寬度的影響Fig3 PLT formation and the width of the portal vein postoperative antiviral treatment

2.4 術后抗病毒治療對脾切除術前、后再出血風險的影響 選取術前經(jīng)胃鏡檢查明確診斷“食管-胃底靜脈曲張Ⅱ度以上”患者為觀察對象，其中治療組22例、對照組 18例，術前出血分別是治療組 6例(27.27%，6/22)、對照組 4 例(22.22%，4/18)。術后比較示:對照組患者術后再出血在12～36個月時段增幅較高，較同期治療組達 15.15%[對照組 6例(33.33%，6/18)、治療組4 例(18.18%，4/22)]，較同組＜12個月時段達24.24%[＜12個月2例(9.09%，2/22)、12～36個月6例(33.33%，6/18)]。但在 ＞36個月時段再出血次數(shù)及比例兩組相比差異最顯著，達20.71%[治療組 4例(18.18%，4/22)、對照組 7 例(38.89%，7/18)]。

3 討論

肝硬化在我國呈逐年上升趨勢，其重要的并發(fā)癥脾功能亢進嚴重影響患者的身心健康且已被廣泛認同[3-4]。脾臟通過復雜的免疫調節(jié)機制促進肝硬化形成，血小板源性生長因子(platelet derived growth factor，PDGF)的升高和血小板數(shù)量的減少與肝纖維化的進程密切相關[5-6]。門靜脈系統(tǒng)阻力和側枝分流的增加促進了脾功能亢進的發(fā)生[7]，可是目前對病理性脾臟組織是否仍需保留尚無定論，Guralnik等[8]報道稱給予部分脾切除術或脾動脈栓塞術易出現(xiàn)脾組織再生而復發(fā)脾亢。還有報道稱[9]脾切除后雖可使血小板數(shù)目明顯升高，但對凝血功能無明顯改善，肝硬化患者依然存在與肝功能損害程度相關的出血傾向。因此，基于以上因素，本文旨在從臨床角度探討通過脾切除術改善脾功能亢進狀態(tài)后，再經(jīng)抗病毒治療能否持續(xù)改善肝臟功能損害、延緩低凝狀態(tài)發(fā)生、降低門靜脈壓力、減少再出血的發(fā)生。

3.1 凝血指標變化 Youssef等[10]認為肝硬化患者導致的凝血和抗凝機制紊亂與再出血發(fā)生有關。PT、APTT和PTA分別反映外、內源性凝血系統(tǒng)因子的合成情況和凝血酶原活動度，本文結果顯示PT、APTT和PTA在術后60個月時治療組較對照組仍持續(xù)保持較好狀態(tài)(PT、APTT治療組低于對照組而PTA與之相反)，并分別具有統(tǒng)計學意義(P ＜0.01、P ＜0.05、P ＜0.01)，F(xiàn)ib術后6個月時兩組均為最高點，隨后對照組呈遞減趨勢，至術后60個月時出現(xiàn)顯著差異(P＜0.05)，考慮短時間內升高與手術損傷臟器有關。以上均說明脾切除術后抗病毒治療在改善肝臟功能的同時也延緩了低凝狀態(tài)的發(fā)展，這些結果與Panasiuk等[11]和 Ushitora 等[12]的研究相一致，并觀察期較之延長，他們認為當肝臟受損時，凝血因子合成減少或質量下降，PT與肝細胞的受損程度呈正相關;而脾切除后肝臟功能和凝血狀態(tài)的改善更使丙型肝炎患者有效的INF治療得以成功方便地實施。

3.2 肝臟儲備功能變化 肝硬化代償期和失代償期患者5年生存率差別巨大，分別為84%和14%[13]。Ballmer等[14]和 Kubo等[15]認為肝硬化程度的加重與肝臟ALB的合成率下降有關，同時病毒復制也是肝硬化惡化及死亡的主要原因，并與病毒載量的高低呈正比。本文兩組患者ALB、PLT水平在術后60個月時均較術前顯著降低(P＜0.001)，考慮與術前短期給予營養(yǎng)補充及疾病自身發(fā)展有關。A/G比值示術后兩組均呈下降趨勢，且基線均在1.0左右，直至對照組60個月時低于1.0，出現(xiàn)倒置。這與張字、Imura、Elsebae、Morinaga等[16-19]的研究相符，他們認為脾切除后短期內對肝臟儲備功能和營養(yǎng)代謝及肝纖維化均會有所改善。再結合治療組的抗病毒治療應答率:EVR 73.81%(31/42)、ETVR 90.48%(38/42)、SVR 64.29%(27/42)。本文表明切除肝硬化狀態(tài)下免疫功能已嚴重受損的脾臟，可以解除其對外周淋巴組織的抑制，但不會引起患者免疫功能明顯變化;且至少1～3年內可以減緩肝硬化的發(fā)展，改善患者的營養(yǎng)狀況，使ALB、血小板恢復，為進一步抗病毒治療及抗纖維化治療提供了可能。也為病原學治療提供了一定的理論基礎，說明在肝硬化脾切除階段也不應忽視對肝炎病毒的治療[14]。

3.3 再出血風險變化 已有報道，門脈高壓引發(fā)的上消化道出血是肝硬化早期死亡的獨立危險因素[20]。脾切除術既可改善脾亢還可減少20%～40%的門脈供血，平均壓力下降 0.68 kPa[21-22]，且門靜脈和脾靜脈直徑越寬，對術后門靜脈系統(tǒng)血液動力學的影響越大[23-24]。本文研究發(fā)現(xiàn)術后門脈寬度值較術前均有顯著下降(P＜0.001～0.05)。治療組術后12個月較術前降低差異最大(P＜0.001)，且差異可保持至術后36個月(P＜0.05)，但對照組差異止于術后12個月(P＜0.05)。再出血次數(shù)對照組術后12～36個月較治療組增幅顯著，達15.15%，并仍呈增大趨勢(術后＞36個月兩組差異最顯著，達20.71%)。以上結果說明脾切除術可顯著降低門脈寬度，但維持時間尚短，多為12個月，若術后給予抗病毒治療不僅能顯著延緩再次門脈擴張的時間，還可降低再出血風險。

綜上所述，越來越多的證據(jù)表明脾亢、肝硬化、門靜脈高壓癥互為因果，不單純是肝硬化的繼發(fā)病變。本文通過對丙型肝炎肝硬化脾切除后抗病毒治療的5年動態(tài)觀察，發(fā)現(xiàn)行脾切除術可以改善肝儲備功能，緩解肝硬化進展，增強肝細胞再生能力，但良好效果保持短暫。若能術后持續(xù)抗病毒治療對肝硬化患者肝臟儲備功能、凝血因子的穩(wěn)定/保護及降低再出血風險意義更大。

[1]Lee CM，Leung TK，Wang HJ，et al.Evaluation of the effect of partial splenic embolization on platelet values for liver cirrhosis patients with thrombocytopenia [J].World J Gastroenterol，2007，13(4):619-622.

[2]Bao M，Li XS.Platelet parameters of patients with liver cirrhosis and blood coagulation factor test results analysis[J].Journal of Shandong Medicine，2009，49(25):46-47.鮑淼，李孝生.肝硬化患者血小板相關參數(shù)和凝血因子檢測結果分析[J].山東醫(yī)藥，2009，49(25):46-47.

[3]He XH，Li WT，Peng WJ，et al.Total embolization of the main splenic artery as a supplemental treatment modality for hypersplenism[J].World J Gastroenterol，2011，17(24):2953-2957.

[4]Abdella HM，Abd-EI-Moez AT，Abu El-Maaty ME，et al.Role of partial splenic arterial embolization for hypersplenism in patients with liver cirrhosis and thrombocytopenia[J].Indian J Gastroenterol，2010，29(2):59-61.

[5]Zeng H，Nie WP，Liu HN.Effects of splencectomy on the expression of PDGF-B in the live and the serum level of PDGF-BB of the rats with hepatic fibrosis[J].Chin J Hepatobiliary Surg，2011，17(4):305-308.曾虎，聶晚頻，劉海寧.脾切除對肝纖維化大鼠肝臟PDGF-B表達及血清PDGF-BB水平的影響[J].中華肝膽外科雜志，2011，17(4):305-308.

[6]Kodama T，Takehara T，Hikita H，et al.Thrombocytopenia exacerbates cholestasis-induced liver fibrosis in mice[J].Gastroenterology，2010，138(7):2487-2498.

[7]Zhu JH，Wang YD，Ye ZY，et al.Laparoscopic versus open splenectomy for hypersplenism secondary to liver cirrhosis[J].Surg Laparosc Endosc Percutan Tech，2009，19(3):258-262.

[8]Guralnik V，Sch?ffler A，Sch?lmerich J，et al.Partial splenic artery embolization for the treatment of a patient with hypersplenism due to liver cirrhosis [J].Dtsch Med Wochenschr，2008，133(38):1893-1896.

[9]Fu YY.Splenectomy effect on cirrhosis of the liver spleen function hyperfunction of coagulation function[J].Academic Journal of Guangzhou Medical College，2005，33(4):37-38.付穎瑜.脾切除對肝硬化脾功能亢進凝血功能的影響[J].廣州醫(yī)學院學報，2005，33(4):37-38.

[10]Youssef WI，Salazar F，Dasarathy S，et al.Role of fresh frozen plesma infusion in correction of coagulopathy of chronic liver disease:a dual phase study [J].Am J Gastroenterol，2003，98(6):1391-1394.

[11]Panasiuk A，Prokopowicz D，Zak J，et al.Activation of blood platelets in chronic hepatitis and liver cirrhosis P-selectin expression on blood platelets and secretory activity of beta-thromboglobulin and platelet factor-4 [J].Hepatogastroenterology，2001，48(39):818-822.

[12]Ushitora Y，Tashiro H，Takahashi S，et al.Splenectomy in chronichepatic disorders:portal vein thrombosis and improvement of liver function[J].Dig Surg，2011，28(1):9-14.

[13]Zhang SC，Tu CT.Decompensation period of the processing of hepatitis b cirrhosis patients[J].Chinese Hepatology，2003，8(3):49-50.張順財，涂傳濤.失代償HBV肝硬化病人的處理[J].肝臟，2003，8(3):49-50.

[14]Ballmer PE，Reichen J，McNurlan MA，et al.Albumin but not fibrinogen synthesis correlates with galactose elimination capacity in patients with cirhosis of the liver[J].Hepatology，1996，24(1):53-59.

[15]Kubo S，Hirohashi K，Tanaka H，et al.Effect of viral status on recurrence after liver resection for patients with hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma[J].Cancer，2000，88(5):1016-1024.

[16]Zhang Z，Wen TF，Chen ZY，et al.Splenectomy cardiac blood vessels from off the changes of postoperative liver hemodynamics and reserve function[J].Chinese Journal of General Surgery，2009，24(6):470-472.張字，文天夫，陳哲宇，等.脾切除賁門血管離斷術后肝臟血流動力學和儲備功能的變化[J].中華普通外科雜志，2009，24(6):470-472.

[17]Imura S，Shimada M，Utsunomiya T，et al.Impact of splenectomy in patients with liver cirrhosis:results from 18 patients in a single center experience[J].Hepatol Res，2010，4(9):894-900.

[18]Elsebae MM，Abu-Zekri NB.A study of the effect of splenectomy on hepatic functional reserve and structural damage in patients with chronic hepatitis C virus infection by non-invasive serum markers.A prospective study[J].Int J Surg，2008，6(5):362-366.

[19]Morinaga A，Ogata T，Kage M，et al.Comparison of liver regeneration after a splenectomy and splenic artery ligation in a dimethylnitrosamine-induced cirrhotic rat model[J].HPB(Oxford)，2010，12(1):22-30.

[20]McCormick PA，O'Keefe C.Improving prognosis following a first variceal haemorrhage over four decades [J].Gut，2001，49(5):682-685.

[21]Zhang Y，Wen T，Yan L，et al.The changes of hepatic hemodynamics and functional hepatic reserve after splenectomy with periesophagogastric devascularization [J].Hepatogastroenterology，2009，56(91-92):835-839.

[22]Eyraud D，Granger B，Ionescu C，et al.Thrombocytopenia，splenomegaly，and portal blood flow in patients who have undergone liver transplantation for cirrhosis [J].Liver Transpl，2012，18(3):340-346.

[23]Fujita F，Lyass S，Otsuka K，et al.Portal vein thrombosis following splenectomy:indentification of risk factors[J].Am Surg，2003，69(11):951-956.

[24]Alper E，Buyrac Z，Baydar B，et al.Evaluation of flow and structure abnormalities of splanchnic system veins in cirrhotic patients without portal hypertension [J].Minerva Gastroenterol Dietol，2011，57(2):123-127.