范 勤，陳 英，杜 斌，唐合蘭，楊春敏

中國人民解放軍空軍總醫(yī)院1.麻醉科;2.干部病房消化科，北京 100142

在戰(zhàn)斗機飛行員飛行過程中，不同加速度(+Gz)值暴露誘發(fā)應(yīng)激性胃黏膜損傷的機理尚未完全清楚，但應(yīng)激性胃黏膜損傷的發(fā)病機制，涉及機體神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)、胃黏膜屏障保護功能消弱及胃黏膜損傷因素加強等方面，是多因素綜合作用的結(jié)果[1]。胃黏膜的保護機制是指胃黏膜抵御各種有害因子損害的物理和生化機制。這些具有保護作用的因素主要有黏膜屏障、黏液-碳酸氫鹽屏障、黏膜血流量、細胞更新率、前列腺素E2(PGE2)、表皮生長因子(EGF)、生長抑素(SS)等[2-3]，胃黏膜保護是一個抗損傷和修復(fù)的過程，多種物質(zhì)均參與其中，王瑋等[3]將這些因素概括為，受到刺激的胃黏膜可啟動某些內(nèi)在的防御機制，增強其對各種損害因素作用的抵抗力，即產(chǎn)生細胞保護作用。吳戰(zhàn)軍等[4]報道不同+Gz值暴露可引起胃腸黏膜組織SS含量顯著升高;胃黏膜在應(yīng)激狀態(tài)下可以引起胃黏膜或黏膜細胞的損傷，給予EGF、PGE2不但能防止胃黏膜損傷，還可促進損傷的修復(fù)[5]。故推測，胃黏膜保護因子EGF、PGE2、SS是否參與+Gz值暴露對胃黏膜應(yīng)激反應(yīng)的損傷過程，是加重胃黏膜應(yīng)激損傷反應(yīng)還是抑制胃黏膜損傷反應(yīng)?本實驗研究模擬不同+Gz值暴露對大鼠實驗性胃損傷應(yīng)激狀態(tài)的可能抗損傷機制過程中，黏膜保護因子-SS、EGF、PGE2的影響及調(diào)節(jié)機制，為飛行員在飛行中高+Gz值暴露中胃黏膜損傷的防護提供參考。

1 材料和方法

1.1 一般材料 健康雄性Wistar大鼠40只，SPF級，體質(zhì)量260～300 g，購買于北京斯貝福實驗動物技術(shù)有限公司。大鼠由航天醫(yī)學(xué)工程研究所動物房飼養(yǎng)，適應(yīng)性飼養(yǎng)7 d后開始實驗，每組大鼠均單籠飼養(yǎng)，自由飲食及水，動物室室溫維持在(23±2)℃，12 h循環(huán)光照。模擬加速度動物離心機(由航天醫(yī)學(xué)工程研究所提供)，9 g/L氯化鈉注射液(湖南康元制藥有限公司，生產(chǎn)批號10070902B 05);碘伏消毒液(北京四環(huán)衛(wèi)生藥械廠有限公司，生產(chǎn)批號20110605)。戊巴比妥鈉(Sigma公司，生產(chǎn)批號P4281)。動物手術(shù)器械等器械由航天醫(yī)學(xué)工程研究所中心實驗室提供。EGF、SS、PGE2放射免疫分析盒購自北京華英生物技術(shù)研究所(儀器廠家:r-911全自動放免技術(shù)儀，中國科技大學(xué)實業(yè)總公司)。病理組織切片機由空軍總醫(yī)院病理科提供。

1.2 方法

1.2.1 分組:健康雄性Wistar大鼠40只，隨機分為四組:A組(對照組):+1 Gz值暴露(n=10)，連續(xù)暴露5 min;B組:+5 Gz值暴露(n=10)，連續(xù)暴露5 min;C組:+10 Gz值暴露(n=10)，連續(xù)暴露5 min;D組:重復(fù)暴露組(n=10)，+5 Gz值1.5 min，+10 Gz值2 min，+5 Gz值1.5 min。

1.2.2 大鼠模擬+Gz值暴露模型制備:參照吳戰(zhàn)軍等[4]方法，+Gz暴露方式采用動物離心機模擬 +Gz暴露。利用特制的固定盒承載大鼠，固定于動物離心機上。離心機半徑為1.9 m。每只大鼠專用一個固定盒，保證加速度作用的方向。大鼠頭朝向離心機軸心，仰面固定于離心機轉(zhuǎn)臂遠端，每組10只同時上機。采用梯形+Gz作用曲線，G值增長率1 G/s，由計算機進行加速度程序控制。A、B、C組持續(xù)時間暴露5 min。D 組:暴露于 +5 Gz 1 min，+10 Gz 2 min，+5 Gz 1.5 min。

1.2.3 胃黏膜組織病理學(xué)檢測:每實驗組大鼠下離心機后，立即2%戊巴比妥鈉2.3 ml/kg腹腔麻醉。腹部剃毛、消毒，于劍突下腹正中線打開腹腔，取出胃，將胃沖洗，沿大彎側(cè)剪開、展平，平展在平板上，光鏡下觀察胃黏膜改變，制成切片，進行HE染色觀察組織病理學(xué)改變。刮取剩余胃竇和十二指腸球部黏膜組織，液氮保存。

1.2.4 SS、EGF、PGE2含量的檢測(放免法):胃黏膜中抽取 PGE2方法參見文獻[6]，按 PGE2、SS、EGF、試劑盒說明測定，測得A值，據(jù)標準曲線求得其含量，胃黏膜中 PGE2、SS、EGF含量表示為 ng/mg。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析 實驗數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件分析處理，計量資料以表示。各組間均數(shù)比較采用單因素方差分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況比較 A組光鏡下觀察胃底、胃竇、十二指腸黏膜光滑，完整，B組胃黏膜光滑平整，胃黏膜充血，呈均勻淡粉色，無出血、糜爛及潰瘍，胃黏膜欠完整，有輕微點狀損傷;C組、D組光鏡觀察胃底、胃竇、十二指腸黏膜均可見散在小潰瘍及出血斑，沖洗后可見胃黏膜表面呈彌漫性水腫，可見廣泛分布的大小不等的糜爛、出血灶，以胃體部和胃底部黏膜明顯，部分黏膜充血剝脫(見圖1)。

圖1 各組大鼠胃黏膜損傷程度 A:對照組(+1 Gz實驗暴露);B:+5 Gz暴露組;C:+10 Gz暴露組;D:連續(xù)暴露組Fig1 The degree of gastric mucosal injury in rats of different groups A:control group(+1 Gz experimental exposure);B:+5 Gz exposure group;C:+10 Gz exposure group;D:repeated exposure group

2.2 胃黏膜組織病理學(xué) HE染色鏡下觀察:A組腸壁形態(tài)結(jié)構(gòu)正常，黏膜層絨毛完整;黏膜下層、肌層、漿膜層結(jié)構(gòu)正常。B組組織充血、水腫，損傷局限于黏膜表層，部分上皮細胞脫落，固有層可見較多的中性粒細胞浸潤，一些淋巴細胞及嗜酸性粒細胞。C組、D組可見損傷侵入黏膜全層，大量上皮細胞脫落，腺體結(jié)構(gòu)破壞，大量的炎性細胞全層浸潤，部分病變深度超過黏膜肌層，形成淺潰瘍(見圖2)。

圖2 各組大鼠胃黏膜組織組織學(xué)檢查(200×)A:對照組(+1 Gz實驗暴露);B:+5 Gz暴露組;C:+10 Gz暴露組;D:連續(xù)暴露組Fig2 Histological examination of the gastric mucosa in each group of rats(200×) A:control(+1 Gz experimental exposure)group;B:+5 Gz exposure group;C:+10 Gz exposure group;D:repeated exposure group

2.3 大鼠胃黏膜EGF、SS、PGE2在不同+Gz值暴露下的含量 大鼠胃黏膜EGF含量比較:與A組比較，不同+Gz值暴露組EGF含量明顯減少，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(其中B組與C組比較，P＜0.05;其余兩兩對比，P 均 ＜0.01)(見表1)。

大鼠胃黏膜SS含量比較:B組＞A組(P=0.007)。C組＞A組(P＜0.01);C組＞B組(P＜0.01)。D組＞A組(P＜0.01);D組＞B組(P＜0.001);D組＞C組(P＜0.01)。B、C、D組與A組相比較，兩兩相比均明顯增加，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01，見表1)。

大鼠胃黏膜PGE2含量比較:B組＜A組(P=0.007)。C組 ＜A 組(P=0.001);C組 ＜B組(P=0.003)。D組 ＜A組(P＜0.001);D組 ＜B組(P＜0.001);D 組 ＜C 組(P=0.001)。B、C、D 組與 A 組相比較，兩兩相比均明顯增加，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01，見表 1)。

表1 不同+Gz值暴露下大鼠胃黏膜EGF、SS、PGE2含量(，ng/mg)Tab1 EGF，SS and PGE2contents in the gastric mucosa of rats in each group(，ng/mg)

表1 不同+Gz值暴露下大鼠胃黏膜EGF、SS、PGE2含量(，ng/mg)Tab1 EGF，SS and PGE2contents in the gastric mucosa of rats in each group(，ng/mg)

注:與 A 組比較，△P＜0.01;與 B 組比較，▲P ＜0.01，※P ＜0.05;與 C 組比較，*P ＜0.01。

EGF SS PGE2 A組0.677 ±0.066 1.258 ±0.050 6.106 ±0.640 B 組 0.472 ±0.055△ 4.780 ±0.289△ 5.116 ±0.660△C 組 0.383 ±0.031△※ 6.581 ±0.479△▲ 4.510 ±0.669△▲D 組 0.256 ±0.019△＊ 8.114 ±0.662△＊ 3.473 ±0.337△＊

3 討論

趙洪禮等[5]研究表明高+Gz值暴露是飛行人員胃腸功能性疾病和急性胃黏膜損傷發(fā)病率較高的一個重要原因[7]。高+Gz值暴露后引起腦組織葡萄糖含量降低，磷酸激酶和ATP水平下降，而乳酸含量增加，酸中毒可能是組織細血管結(jié)構(gòu)改變的原因之一[6]。在飛行員模擬推拉動作后，血液黏度升高，影響了血流動力學(xué)，使局部尤其是組織血液灌流不足，出現(xiàn)微循環(huán)障礙，導(dǎo)致組織缺血、缺氧[7]。吳戰(zhàn)軍等[4]報道高 +Gz值暴露為一種強烈應(yīng)激刺激，交感神經(jīng)興奮性增強，黏膜下血管痙攣收縮，黏膜血供減少，局部組織缺血缺氧，抵抗力降低;不同+Gz值暴露下急性胃黏膜有損傷，有胃腸激素的改變。

本實驗研究發(fā)現(xiàn):與A組(+1 Gz暴露)相比，B組(+5 Gz暴露)胃黏膜光滑，完整，病理切片顯示組織充血、水腫，損傷局限于黏膜表層，部分上皮細胞脫落，說明B組與A組相比對大鼠胃黏膜損傷較小。C組(+10 Gz實驗暴露)、D組(+Gz連續(xù)暴露)大體可見胃黏膜有重度充血，胃腸脹氣，漿膜層充血腫;胃壁內(nèi)可見胃內(nèi)少許淡咖啡樣液體，黏膜水腫、充血、糜爛，可見點狀或線狀出血點和斑塊。與A組相比，C組(+10 Gz實驗暴露)、D組(+Gz連續(xù)暴露)的胃黏膜病理組織學(xué)改變可見損傷侵入黏膜全層，大量上皮細胞脫落，腺體結(jié)構(gòu)破壞，中性粒細胞全層浸潤，部分病變深度超過黏膜肌層，形成淺潰瘍。部分主細胞、壁細胞腫脹，腺體結(jié)構(gòu)大部完整，部分被破壞，固有層可見較多的中性粒細胞浸潤，一些淋巴細胞及嗜酸性粒細胞。C組(+10 Gz實驗暴露)、D組(+Gz連續(xù)暴露)胃黏膜損傷程度重于A組(+1 Gz暴露)、B組(+5 Gz暴露)。因此顯示不同+Gz值暴露對胃黏膜損傷不同，隨著+Gz暴露值的增加，胃黏膜損傷程度越重。

既往研究[8-9]急性胃黏膜損傷的形成機制研究表明EGF、PGE2、SS等在應(yīng)激狀態(tài)下參與胃腸黏膜的保護，在胃腸黏膜損傷中的變化，對胃腸黏膜的保護均有重要作用，是胃腸黏膜的重要防護因子:① EGF對維護胃黏膜完整性起重要作用[10]。② PGE2可通過增加胃黏膜血流量(GMBF)，提高防御能力的方式來起到保護胃黏膜作用[11];胃黏膜內(nèi)源性保護因子PGE2對上皮細胞的保護作用，不僅可以抑制胃酸和胃蛋白酶的分泌、刺激胃黏膜黏液的分泌并增加其碳酸鹽含量，防止或減輕有害物質(zhì)對消化道上皮的損傷[11-12]，還具有維持胃黏膜微血管的完整性并增加其血流量[13]、促進胃小凹干細胞增殖移行修復(fù)胃黏膜上皮以及免疫調(diào)節(jié)、抑制胃運動過強等作用[14]。③ SS幾乎對所有胃腸肽均起抑制作用;對胃酸、胃蛋白酶、胰液及膽汁的分泌均有抑制作用[6]。本實驗研究發(fā)現(xiàn):B組(+5 Gz暴露)、C組(+10 Gz實驗暴露)、D組(+Gz連續(xù)暴露)與A組(+1 Gz實驗暴露)相比，隨著+Gz暴露值的增加，局部胃黏膜 SS含量增加，EGF、PGE2含量減少。

PGE2是一種最基本的協(xié)調(diào)黏膜對損傷刺激的保護性反應(yīng)重要介質(zhì)[12]，PGE2的分泌是瞬間合成，不在細胞內(nèi)貯存，PGE2的產(chǎn)生和釋放是組織損害的結(jié)果[13]。Robert等[14]首先觀察到 PGE2可以抑制胃酸分泌，且非抗酸劑量的PGE2可以完全防止酒精、強酸、強堿等物質(zhì)引起的急性胃黏膜損傷。有研究發(fā)現(xiàn)患者在發(fā)生十二指腸潰瘍后胃、十二指腸黏膜PGE2含量下降，在潰瘍活動期下降尤為顯著[13]。陳寶文等[15]發(fā)現(xiàn)隨著PGE2含量明顯下降，與胃黏膜損傷有明顯的負相關(guān);同時還發(fā)現(xiàn)PGE2與胃黏膜血流量呈正相關(guān)，這提示PGE2可能是通過增加GMBF，提高防御能力的方式來起到保護胃黏膜作用。本實驗發(fā)現(xiàn)在越高+Gz值暴露應(yīng)激下PGE2的含量明顯減少，保護作用減弱。其中A組(+1 Gz暴露)胃黏膜損傷最輕，PGE2濃度最低;而隨著+Gz值暴露PGE2濃度逐漸降低，胃黏膜損傷逐漸加重，其中D組(+Gz連續(xù)暴露)胃黏膜損傷最重。由此可以推論，在高+Gz值暴露強烈應(yīng)激下，交感神經(jīng)興奮性增強，黏膜下血管痙攣收縮，黏膜血供減少，局部組織缺血缺氧引起急性胃黏膜損傷。黏膜血供減少，PGE2合成受到抑制，PGE2分泌減少但PGE2作為對損傷刺激的保護性反應(yīng)重要介質(zhì)，為了不斷刺激胃黏液的生成和分泌，促進HCO-3的分泌，增加表面磷脂的生成，為了不斷加強胃黏膜屏障的疏水性，以及保護胃黏膜微循環(huán)結(jié)構(gòu)的完整，維持胃黏膜血液供應(yīng)，引起胃黏膜中PGE2進一步減少，導(dǎo)致在高+Gz暴露下胃黏膜的急性損傷進一步加重。本實驗說明PGE2可能在低+Gz暴露時PGE2胃黏膜血流量降低小時能夠一定程度地通過增加GMBF，提高防御能力的方式來起到保護胃黏膜作用[15]。在高+Gz暴露下胃黏膜缺血不斷加重，PGE2的消耗量高于分泌量，導(dǎo)致PGE2對胃黏膜細胞的保護作用進一步減弱，胃黏膜損傷進一步加重。

EGF對維持胃腸道正常的生理功能具有重要作用。當(dāng)胃腸道出現(xiàn)強烈應(yīng)激時，體液中EGF的量往往低下[10]，治療后體液中 EGF 含量又會明顯增高[16]。EGF主要由頜下腺分泌，切除頜下腺的大鼠胃黏膜損傷加重，補充EGF后胃黏膜損傷減輕，說明EGF對維護胃黏膜完整性起重要作用。無水乙醇引起黏膜血流量明顯降低，胃黏膜血流量與黏膜損傷程度也呈負相關(guān)，注入外源性EGF后，胃黏膜血流量明顯增加，提示EGF的快速保護作用可能與增加胃黏膜血流量有關(guān)[17]。應(yīng)激性胃黏膜損傷的發(fā)生、發(fā)展與EGF有著密切聯(lián)系，EGF能促進細胞增殖、分化和遷移，參與潰瘍再上皮化，填充黏膜缺損，在再生黏膜內(nèi)建上皮結(jié)構(gòu)，增加胃黏膜血流量，并且能夠顯著抑制胃酸分泌[18]。許春娣等[19]報道外源性EGF可顯著增加血流量并參于黏膜早期的修復(fù)。本實驗研究結(jié)果顯示，與A組(+1 Gz暴露)相比，在不同加速度的3個實驗組中，以C組(+10 Gz暴露)和D組(+Gz連續(xù)暴露)大鼠胃黏膜損傷較重，B組(+5 Gz暴露)損傷較輕;相應(yīng)的，+10 Gz組和重復(fù)暴露組胃液EGF表達明顯較少，B組(+5 Gz暴露)表達輕度減少。不論是C組和D組還是B組，大鼠胃液EGF含量均較對照組少，考慮可能是機體對胃黏膜損傷的適應(yīng)性保護反應(yīng)，消耗內(nèi)源性的EGF有關(guān)[17]，隨著+Gz暴露值的增加胃液EGF含量逐漸下降，而C組和D組EGF的含量明顯低于A組(對照組)，考慮可能是胃黏膜在模擬+Gz暴露這種應(yīng)激狀態(tài)下隨著黏膜血流減少加劇，內(nèi)源性的EGF消耗過多，胃黏膜分泌EGF減少，對胃黏膜的保護作用越弱，同時組織缺血和缺氧導(dǎo)致乳酸含量增加，酸中毒加劇組織細血管結(jié)構(gòu)改變[6]，加重胃黏膜損傷。

研究發(fā)現(xiàn)SS能夠抑制多種胃腸激素的釋放，抑制胰腺的外分泌和膽汁的分泌，抑制胃腸運動和膽囊收縮。SS參與調(diào)節(jié)胃腸道蠕動的上行性收縮和下行性松弛，作用于 B細胞使IgM合成增加，抑制IgA合成[20]。Shen等[21]報道急性缺氧時飛行員血漿 SS 水平升高，推測SS在缺氧時有調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)活性的作用。氧自由基對機體的主要毒性是引起細胞質(zhì)膜發(fā)生脂質(zhì)過氧化，SS可抑制應(yīng)激引起的胃黏膜脂質(zhì)過氧化的增強，SS在保護胃黏膜免遭應(yīng)激引起的損傷的同時，也顯著地抑制了胃黏膜丙二醛(MDA)含量的升高[22]。本研究顯示，與A組(+1 Gz暴露)相比，B組(+5 Gz暴露)、C組(+10 Gz暴露)和D組(+Gz連續(xù)暴露)大鼠胃黏膜損傷逐漸加重，在高+Gz暴露中胃黏膜SS含量均相應(yīng)顯著升高[4]，這可能與在高+Gz暴露強烈應(yīng)激下，胃腸道血流減少，黏膜缺氧，代謝障礙，局部微循環(huán)改變，使黏膜內(nèi)D細胞合成SS增加或細胞膜通透性增加，局部組織SS含量增加[6]。SS能降低動脈壓，調(diào)節(jié)血管活性，改善微循環(huán)[21]。缺氧時局部胃腸道黏膜SS含量增加。因此，在高+Gz暴露強烈應(yīng)激中生長抑素(SS)作為一種抑制性腦腸肽，對胃黏膜起著重要的保護作用。

不同+Gz值暴露應(yīng)激狀態(tài)下大鼠胃黏膜保護是一個抗損傷和修復(fù)的過程，多種物質(zhì)包括均參與其中。大鼠胃黏膜對越高水平+Gz值暴露損傷產(chǎn)生抗損傷越大;作為保護因子的SS水平反應(yīng)性增高，同時EGF、PGE2的含量減少。SS、EGF、PGE2在不同 +Gz值暴露胃黏膜應(yīng)激過程中起到重要抗損傷作用，對其產(chǎn)生具體機理，有待于進一步研究。

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