李玉堅 張 寧 周應玲

廣西醫(yī)科大學第六附屬醫(yī)院暨玉林市第一人民醫(yī)院新生兒科，廣西玉林市 537000

新生兒缺血缺氧性腦?。℉ypoxie ischemic encphalopathy，HIE）是新生兒時期常見病、多發(fā)病，是導致新生兒死亡和兒童神經系統傷殘的常見原因之一，重癥存活者中常常遺留腦癱、智力低下、癲癇等后遺癥。因此如何早期、及時、有效治療HIE，提高治愈率，降低病死率，減少后遺癥，是目前治療的難點和重點。目前臨床上雖有眾多治療方法，但仍無明確特效治療法。近年研究表明，亞低溫是治療HIE有效的方法，而單唾液酸四己糖神經節(jié)苷脂廣泛存在于中樞神經系統，自1939年Klenk發(fā)現以來，因其多方位阻斷缺血缺氧性腦病的發(fā)病環(huán)節(jié)而受到重視［1］。為了能更有效及時治療 HIE患兒，2011年1月－2013年3月期間我院NICU早期應用選擇性頭部亞低溫聯合神經節(jié)苷脂治療HIE，獲得良好的療效，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2011年1月－2013年3月期間我院NICU收治的符合HIE診斷標準和臨床分度［2］病例90例。符合下列標準：（1）生后6h內；（2）胎齡≥37周，出生體重≥2 500g；（3）生后 Apgar評分1min＜3分、并持續(xù)到5min＜5分，或由于呼吸宭迫而使用人工輔助呼吸的時間＞3min；（4）生后6h內出現腦病的臨床表現（驚厥、昏迷、肌張力異常、反射異常和呼吸不規(guī)則）或腦電圖明顯異常；（5）排除先天性異常或嚴重的顱內出血等合并癥。所有病例均根據2004年11月長沙會議修訂的新生兒缺血缺氧性腦病診斷標準進行診斷和臨床分度［2］。隨機分為觀察組和對照組各45例，兩組患兒性別、胎齡、出生體重、Apgar評分、臨床分度比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），見表1。

1.2 治療方法 兩組均給予常規(guī)三項支持，三項對癥治療，即維持穩(wěn)定內環(huán)境、維持血壓、血糖、血流灌注及通氣、止痙、降低顱內壓、消除腦干癥狀［2］護腦等綜合治療。觀察組則根據醫(yī)囑外加患兒出生后6h內加用選擇性頭部亞低溫治療，同時患兒入院24～48h內及時應用單唾液酸四己糖神經節(jié)苷脂鈉（商品名申捷，山東齊魯制藥有限公司生產）20mg加入10%葡萄糖20～30ml，1次／d，10d為1個療程，共2～3個療程。選擇性頭部亞低溫治療即患兒置于紅外線輻射臺上，將特制冰帽置于患兒頭部，溫度探頭放置于鼻咽部，根據鼻咽部的溫度，冰帽溫度可在5～20℃自動調節(jié)，鼻咽部溫度維持在（34.0±0.2）℃，直腸溫度維持在34.5℃以上，持續(xù)72h再自然復溫。對照組則不進行亞低溫治療及不應用申捷，而是給予腦蛋白水解物5ml，1次／d，10d為1個療程，共2～3個療程。兩組均維持體溫（肛溫）于36～37℃，治療中持續(xù)心電監(jiān)護儀進行心率、血壓、呼吸和經皮血氧飽和度監(jiān)測等，密切觀察患兒神經系統癥狀改變，動態(tài)檢測血氣及電解質分析、血糖等。

表1 觀察組及對照組基本情況比較（n）

1.3 評價指標 NBNA根據鮑秀蘭［3］等提出的操作方法和評分標準進行，由專業(yè)主治醫(yī)師操作。觀察治療前、中、后兩組患兒生命體征（體溫、心率、呼吸、血壓）及神經系統癥狀，包括意識改變（過度興奮、嗜睡、昏迷）、肌張力改變（增高或減弱）、原始反射異常（吸吮、擁抱反射減弱或消失）、驚厥、腦干征（呼吸節(jié)律改變、瞳孔改變、對光反應遲鈍或消失）和前囟張力增高；進行治療前及治療12h、24h、48h、72h、4d的神經學評分；治療后7d、14d、28d的新生兒神經行為評定（NBNA）；治療前及治療28d各進行腦CT檢查1次。

1.4 評判標準 顯效：治療5～7d后神經系統癥狀、體征消失，NBNA評分≥35分，實驗室及功能檢查恢復正常；有效：治療7～10d內神經系統癥狀、體征消失或明顯改善，NBNA評分≥35分，實驗室及功能檢查基本恢復正常；無效：治療10d后神經系統癥狀、體征、實驗室及功能檢查尚未改善或加重，NBNA評分＜35分。CT判斷標準：正常：腦白質皮質低密度灶充分吸收，腦溝回及腦室系統正常；異常：低密度灶部分吸收，腔隙性腦梗死，外部性腦積水或低密度灶無吸收，廣泛存在的腦室擴大，基底節(jié)病變。

1.5 統計學方法 采用SPSS13.0軟件進行統計處理。計量資料用（±s）表示，采用t檢驗。P＜0.05為有統計學意義。

2 結果

2.1 治療前、中、后生命體征變化 見表2。觀察組治療24h、48h、72h心率較治療前明顯下降（P＜0.05、P＜0.01、P＜0.01），與對照組患兒心率比較明顯降低（P＜0.05），兩組患兒腋溫控制在正常范圍內，治療前、后各時間點呼吸、平均動脈壓比較無統計學差異。

2.2 兩組患兒治療12h、24h、48h、72h、4d的神經學評分比較 觀察組發(fā)生率均明顯低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.01），見表3。

表2 兩組HIE患兒治療前、后不同時間生命體征變化比較（±s）

表2 兩組HIE患兒治療前、后不同時間生命體征變化比較（±s）

組別 腋溫（℃）心率（次／min）呼吸（次／min）平均動脈壓（kPa）45±7治療24h 36.7±0.2 122±12 46±6 48±9治療48h 36.5±0.2 106±12 47±5 43±7治療72h 36.7±0.2 132±9 47±8 46±6對照組 治療前 37.0±0.3 141±16 46±4 45±5治療24h 37±0.4 143±15 47±9 48±8治療48h 37.2±0.2 138±14 47±4 43±6治療72h 37.4±0.2 142±15 46±8觀察組 治療前 37.0±0.3 145±15 46±7 49±5

表3 兩組治療前、后HIE患兒神經學評分比較（±s）

表3 兩組治療前、后HIE患兒神經學評分比較（±s）

組別 例數 治療前 治療12h 治療24h 治療48h 治療72h 治療4d觀察組 45 6.6±2.0 5.3±1.6 5.0±1.7 4.6±1.3 4.0±1.73.1±1.1對照組 45 6.9±2.2 7.1±1.5 6.2±1.9 5.8±1.8 5.7±1.9 5.1±1.4 t值 0.451 2 5.505 6 3.157 4 3.625 5 4.473 7.535 4 P＞0.05 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01

2.3 兩組HIE患兒生后7、14、28d的NBNA評分比較 觀察組顯著高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組HIE患兒不同時期NBNA評分及治療后腦CT變化比較（±s）

表4 兩組HIE患兒不同時期NBNA評分及治療后腦CT變化比較（±s）

組別 例數 生后7d 生后14d 生后28d 腦CT異常（n）觀察組 45 33.51.2 36.60±1.8 37.8±2.215對照組 45 30.3±1.4 35.10±1.4 35.9±1.8 27 t值 11.641 7 4.412 6 4.483 9 5.137 4 P＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.05

3 討論

3.1 亞低溫治療的作用機制 國內外研究已證實［4］亞低溫治療對新生兒缺血缺氧型腦損傷有神經保護作用。亞低溫主要是通過降低腦細胞的代謝、腦細胞耗能和無氧酵解，減少腦細胞TAP的下降和乳酸堆積，阻斷或延遲繼發(fā)性能量衰竭的發(fā)生，從而進一步降低細胞毒素，如興奮性神經遞質、鈣離子、自由基、NO、炎性介質等大量聚集；另外還可以抑制細胞凋亡，保護血腦屏障，減輕腦水腫，這些機制相互作用發(fā)揮對腦損傷的神經保護作用。但是亞低溫必須在缺血缺氧發(fā)生后6h內開始實施并持續(xù)48～72h，才具有持久的腦保護作用，否則保護作用顯著降低［5］。本研究觀察組患兒均在6h內接受亞低溫治療，觀察組治療24h、48h、72h后心率較治療前明顯下降（P＜0.05、P＜0.01、P＜0.01），與對照組患兒心率比較明顯降低（P＜0.05）；兩組患兒治療12h、24h、48h、72h、4d的神經學評分比較，觀察組發(fā)生率均明顯低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.01）。研究結果證明，患兒在亞低溫治療期間，頭部低溫環(huán)境對體溫、呼吸的變化影響不大，而對心率影響較大，因此特別注意的是隨時觀察患兒心率的變化，如出現心率過緩或心律失常，及時與醫(yī)生聯系是否停止亞低溫治療。而且亞低溫治療實施越早，對腦的保護作用越好，與國外學者報道一樣。

3.2 亞低溫治療的護理 亞低溫治療前，護理人員要掌握亞低溫治療儀的作用機制、操作方法。治療過程中密切觀察患兒的面色、意識反應、末梢循環(huán)等情況，同時給予持續(xù)動態(tài)心電監(jiān)護（包括心率、呼吸、血壓、SpO2）、體溫監(jiān)測，并總結24h的出入液量，均詳細做好記錄。而且根據患兒缺氧程度，給予鼻導管或頭罩供氧，如缺氧嚴重，可考慮氣管插管及呼吸機輔助呼吸，及時清除呼吸道分泌物，保持呼吸道通暢；治療中如患兒哭鬧、煩躁，可給予安慰奶嘴，讓患兒安靜，一般不提倡喂奶，避免奶汁反流后窒息，也不提倡應用鎮(zhèn)靜藥，以免引起體溫、血壓過度下降；同時使機溫控制在32.5～33.5℃，以維持鼻咽溫度為（34.0±0.2）℃，并注意患兒的保暖，使腋溫最好保持在36～37℃范圍內；還要注意皮膚的血運情況，由于低溫期間皮膚血管收縮，血液黏稠度增高，血流緩慢，易發(fā)生皮膚破損或硬腫。亞低溫治療結束后，必須復溫，宜自然復溫，時間大于5h而在24h內，保證體溫不高于0.5℃／h。同時仍應密切觀察患兒生命體征及神經系統的變化，發(fā)現異常及時報告醫(yī)生并處理。

3.3 神經節(jié)苷脂的作用 神經節(jié)苷脂（GMI）是大多數哺乳動物細胞膜的組成部分，在中樞神經系統含量豐富，作用機理是促進“神經重構neuroplasticity”（包括神經細胞的生存、軸突生長和突觸生長）。具有保護細胞膜、促進神經生長、恢復神經功能等作用［6］。神經節(jié)苷脂可改善細胞膜酶的活性，減輕損傷后的腦水腫，抑制興奮性氨基酸的神經毒性作用，抑制缺氧后NO生成；選擇性抑制谷氨酸受體過度激活，同時保護鈣泵，減少鈣離子內流而引起的細胞內鈣超載，從而起到保護神經細胞的作用［7］。近年來有大量研究證實單唾液酸四己糖神經節(jié)苷脂可減輕缺氧缺血后腦損傷，同時可促進受損神經的再生和修復。牛淑娟等［8］報道中重度HIE 82例，在使用單唾液酸四己糖神經節(jié)苷脂后患兒意識、反射、肌張力等方面有了很大的改善，用藥5～7d時觀察組與對照組比較差異有統計學意義。在筆者的臨床療效觀察中，觀察組患兒由于早期應用神經節(jié)苷脂治療7、14、28d后的NBNA評分明顯高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.01），腦CT正常增多，異常減少，臨床癥狀改善顯著，也符合這一結論，證明單唾液酸四己糖神經節(jié)苷脂在新生兒HIE的治療中尤其是早期治療中確實效果顯著。

綜上所述，對于HIE患兒，常規(guī)三項支持，三項對癥治療的基礎上早期加用選擇性頭部亞低溫治療及應用神經節(jié)苷脂注射液，更有效地逆轉HIE的病理過程，阻斷繼發(fā)性腦損傷的發(fā)生、發(fā)展，阻斷病情繼續(xù)惡化，快速促進受損腦細胞功能的恢復，短時間內明顯改善臨床癥狀、縮短病程、減輕神經系統后遺癥、提高治愈率、降低致殘致死率等，是目前治療HIE的有效方法。同時在治療中，通過醫(yī)護人員的緊密配合，密切觀察，精心護理，無1例發(fā)生皮膚凍傷、硬腫癥、呼吸暫停、心律失常、少尿、新生兒壞死性小腸結腸炎等并發(fā)癥及無藥物不良反應，臨床效果顯著，值得臨床上推廣應用。

［1］趙幽燕，平鸚，封云，等.單唾液酸四己糖神經節(jié)苷脂鈉治療新生兒缺血缺氧性腦病臨床療效〔J〕.藥學與臨床研究，2010，18（1）：67－69.

［2］中華醫(yī)學會兒科學分會新生兒學組.新生兒缺氧缺血性腦病診斷標準〔J〕.中華兒科雜志，2005，43（8）：584.

［3］鮑秀蘭，虞人杰，李著算，等.150例正常新生兒神經行為測定和評價〔J〕.實用兒科雜志，1988，2：29－30.

［4］吉玲，朱長連，程秀永，等.全身亞低溫治療新生兒缺氧缺血性腦病的療效分析〔J〕.中國實用兒科雜志，2007，22（8）：609.

［5］徐明，宋磊，張娟，等.選擇性頭部亞低溫治療新生兒缺氧缺血腦損傷的安全性觀察〔J〕.中國交通醫(yī)學雜志，2006，20（1）：103，105.

［6］胡冰，李良輝，胡金平，等.神經節(jié)苷脂GM1干預宮內發(fā)育遲緩兒的療效觀察〔J〕.臨床兒科雜志，2010，28（8）：735－737.

［7］劉克宇，張重梅，宋慶云，等.神經節(jié)苷脂對缺氧缺血性腦病新生兒血清白細胞介素－10腫瘤壞死因子－α水平的影響〔J〕.山西醫(yī)藥雜志：下半月版，2011，40（1）：5－6.

［8］牛淑娟，王寶風，張雪梅，等.單唾液酸四己糖神經節(jié)苷脂治療新生兒缺氧缺血性腦病療效觀察〔J〕.實用兒科臨床雜志，2004，19（8）：698，709.