張 勇，蘇 丹，郭曉川，房 慧，白 莉

解放軍總醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科，北京 100853

UGT1A1*28和UGT1A1*6基因多態(tài)性與伊立替康不良反應(yīng)的關(guān)系

張 勇，蘇 丹，郭曉川，房 慧，白 莉

解放軍總醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科，北京 100853

目的探討UGT1A1*28和UGT1A1*6基因多態(tài)性在中國(guó)人中的分布，并評(píng)價(jià)其與伊立替康不良反應(yīng)之間的關(guān)系。方法收集2011年3月- 2012年3月在我科住院治療的158例惡性腫瘤患者的外周血，檢測(cè)其UGT1A1*28和UGT1A1*6基因型，其中132例使用伊立替康方案化療，比較不同基因型患者的不良反應(yīng)差異。結(jié)果158例中，UGT1A1*28野生型TA6/6者126例(79.7%)，雜合突變型TA6/7者30例(19.0%)，純合突變型TA7/7者2例(1.3%)；64例進(jìn)行UGT1A1*6基因檢測(cè)，G/G野生型40例(62.5%)，G/A雜合突變型23例(35.9%)，A/A純合突變型1例(1.6%)。UGT1A1*28基因突變可增加2 ～ 4級(jí)遲發(fā)性腹瀉發(fā)生率(TA6/6者15.0%、TA6/7者34.8%、TA7/7者50.0%，P=0.000)；聯(lián)合UGT1A1*28和UGT1A1*6基因型，野生型(TA6/6且G/G)患者發(fā)生2～4級(jí)遲發(fā)性腹瀉和3～4級(jí)中性粒細(xì)胞減少的概率明顯低于單點(diǎn)變異型和雙點(diǎn)變異型(13.0%、22.2%、100.0%，P=0.004；8.7%、25.9%、66.7%，P=0.045)。結(jié)論UGT1A1*28和UGT1A1*6基因突變患者使用含伊立替康化療方案時(shí)不良反應(yīng)發(fā)生率較高。與單一檢測(cè)一個(gè)位點(diǎn)相比，聯(lián)合檢測(cè)UGT1A1*28和UGT1A1*6基因型能更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)伊立替康不良反應(yīng)。

UGT1A1；基因多態(tài)性；伊立替康；不良反應(yīng)

伊立替康(irinotecan，CPT-11)是半合成水溶性喜樹(shù)堿衍生物，目前廣泛應(yīng)用于胃腸癌和小細(xì)胞肺癌的治療，但其臨床應(yīng)用受到不良反應(yīng)的限制，且個(gè)體差異明顯。遲發(fā)性腹瀉和中性粒細(xì)胞減少是伊立替康的劑量限制性毒性，兩者發(fā)生率分別可達(dá)到約30%和46%，甚至可導(dǎo)致患者死亡[1]。藥物代謝的遺傳多態(tài)性是造成個(gè)體間不良反應(yīng)差異的主要因素之一。伊立替康在人體組織內(nèi)被羧酸酯酶(carboxylesterases，CE)水解轉(zhuǎn)化為7-乙基-10-羥基喜樹(shù)堿(7-ethyl-10-hydroxy-camptothecin，SN-38)，SN-38為DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ(TopoⅠ)抑制劑，CPT-11及SN-38作用于細(xì)胞周期S期，通過(guò)抑制TopoⅠ，誘導(dǎo)DNA單鏈損傷、阻斷DNA復(fù)制而產(chǎn)生細(xì)胞毒效應(yīng)[2-3]。研究證實(shí)尿苷二磷酸葡糖苷酸轉(zhuǎn)移酶1A1(UGT1A1)是SN-38體內(nèi)代謝失活的關(guān)鍵酶，使SN-38轉(zhuǎn)變?yōu)樘腔疭N-38(SN-38G)，UGT1A1酶的功能及其基因多態(tài)性(SNP)與伊立替康的毒性有著密切關(guān)系[4-5]。此外，亦有研究證實(shí)，不同人種的UGT1A1基因多態(tài)性分布存在明顯差異，這可能導(dǎo)致伊立替康在不同人種的不良反應(yīng)存在差異[6]。為進(jìn)一步明確中國(guó)人UGT1A1基因多態(tài)性的分布情況、了解UGT1A1基因多態(tài)性與伊立替康毒性的關(guān)系、探討檢測(cè)UGT1A1基因多態(tài)性對(duì)指導(dǎo)個(gè)體化治療的臨床意義，本研究對(duì)158例腫瘤患者的UGT1A1基因多態(tài)性進(jìn)行檢測(cè)，并對(duì)采用伊立替康化療的患者情況進(jìn)行分析。

對(duì)象和方法

1 研究對(duì)象 2011年3月- 2012年3月在我科住院治療的158例惡性腫瘤患者。腸癌105例、胃癌21例、肺癌26例、其他癌腫6例。所有患者均進(jìn)行UGT1A1*28基因型檢測(cè)，64例同時(shí)進(jìn)行UGT1A1*6基因型檢測(cè)；132例使用伊立替康為基礎(chǔ)化療方案。

2 UGT1A1基因檢測(cè) 收集患者治療前的外周血2 ml，抗凝處理后凍存于-20℃冰箱，根據(jù)外周血DNA提取試劑盒操作手冊(cè)(北京天根公司)，分批次統(tǒng)一提取基因組DNA。應(yīng)用Primer5.0軟件設(shè)計(jì)引物，PCR法擴(kuò)增UGT1A1基因的相應(yīng)片段，每個(gè)25 μl的PCR反應(yīng)包括5 ng模板DNA、10×KOD plus buffer、1mmol/L dNTPs、0.4 mmol/L MgSO4、0.5 U KOD plus酶 (日本 TOYOBO 公司 )、0.25μmol/L正向和反向引物。PCR反應(yīng)條件為：初始變性94℃2 min 30 s；變性94℃ 30 s，各個(gè)退火溫度1 min，延伸68℃ 1 min，35個(gè)循環(huán)；68℃延伸7 min。UGT1A1基因片段的引物為：正向引物5'-GCCAGTTCAACTGTTGTTGC-3'，反向引物5'-GTCCGTCAGCATGACATCAA-3'；退火溫度為57℃。應(yīng)用ABI-3730測(cè)序儀雙向測(cè)序分析PCR產(chǎn)物，Polyphred5.04對(duì)SNP進(jìn)行檢測(cè)分析，全部SNP經(jīng)過(guò)人工校讀。

3 藥物不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥研究所藥物不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(NCI-CTCAE)4.0，對(duì)中性粒細(xì)胞減少、遲發(fā)性腹瀉進(jìn)行評(píng)價(jià)。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS18.0軟件對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，率的比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher'S精確概率法，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 UGT1A1*28基因多態(tài)性分布 158例患者中，126例(79.7%)UGT1A1基因啟動(dòng)子區(qū)TA序列呈6次重復(fù)，為TA6/6野生型；30例(19.0%)UGT1A1基因啟動(dòng)子區(qū)TA序列呈6次和7次重復(fù)，為TA6/7雜合突變型；2例(1.3%)呈7次重復(fù)，為TA7/7純合突變型。UGT1A1*28基因多態(tài)性測(cè)序結(jié)果見(jiàn)圖1。

2 UGT1A1*6基因多態(tài)性分布 158例患者中64例進(jìn)行了UGT1A1*6基因檢測(cè)，40例(62.5%)UGT1A1基因第1外顯子211位點(diǎn)為G/G野生型；23例(35.9%)UGT1A1基因第1外顯子211位點(diǎn)為G/A雜合突變型；1例(1.6%)UGT1A1基因第1外顯子211位點(diǎn)為A/A純合突變型。UGT1A1*6基因多態(tài)性測(cè)序結(jié)果見(jiàn)圖2。

3 UGT1A1*28及UGT1A1*6基因多態(tài)性分布 上述64例同時(shí)進(jìn)行了UGT1A1*28及UGT1A1*6基因檢測(cè)，根據(jù)突變數(shù)將其分為3組：野生型(TA6/6且G/G)27例(42.2%)，單點(diǎn)變異型(TA6/7且G/G、TA6/6且G/A)33例(51.6%)，雙點(diǎn)變異型(TA6/7且G/A、TA7/7且G/G、TA6/6且A/A)4例(6.2%)。見(jiàn)表1。

圖 1 UGT1A1*28基因多態(tài)性代表性測(cè)序結(jié)果Fig. 1 Polymorphism sequencing of wild type TA 6/6 (A),heterozygotic genotype TA 6/7 (B), and homozygotic genotype TA 7/7 (C) in UGT1A1*28 gene

圖 2 UGT1A1*6基因多態(tài)性代表性測(cè)序結(jié)果Fig. 2 Polymorphism sequencing of wild type G/G (A), heterozygotic genotype G/A (B) and homozygotic genotype A/A (C) in UGT1A1*6 gene

表1 本研究與其他研究中UGT1A1基因多態(tài)性分布情況的比較Tab. 1 Distribution of UGT1A1 gene polymorphism in this and other studies

4 伊立替康化療患者的基本情況 化療患者132例，其中男性90例，女性42例。發(fā)病年齡24 ～74歲，中位年齡43.5歲。結(jié)直腸癌90例，胃癌15例，肺癌22例，其他部位腫瘤5例。KPS評(píng)分90分116例，80分15例，70分1例。一線治療78例，二線45例，三線及多線9例。132例均進(jìn)行UGT1A1*28位點(diǎn)基因檢測(cè)，其中53例同時(shí)檢測(cè)UGT1A1*6基因位點(diǎn)。見(jiàn)表2。

5 UGT1A1基因多態(tài)性與伊立替康不良反應(yīng)的相關(guān)性 132例中，UGT1A1*28野生型、雜合突變型和純合突變型患者2 ～ 4級(jí)遲發(fā)性腹瀉的發(fā)生率分別為15.0%、34.8%和50.0%，且升高趨勢(shì)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000)；但其3 ～ 4級(jí)遲發(fā)性腹瀉和中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。UGT1A1*6位點(diǎn)各基因型患者遲發(fā)性腹瀉及中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率均呈逐漸升高趨勢(shì)，其中3 ～ 4級(jí)中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率分別為12.1%、31.6%和100%。聯(lián)合UGT1A1*28和UGT1A1*6兩位點(diǎn)，將53例分為UGT1A1野生型、單點(diǎn)變異型和雙點(diǎn)變異型3組，遲發(fā)性腹瀉和中粒細(xì)胞減少的發(fā)生率均呈逐漸升高趨勢(shì)，其中2 ～4級(jí)遲發(fā)性腹瀉和3 ～ 4級(jí)中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.004，P=0.045)。見(jiàn)表3。

表2 132例使用伊立替康化療方案患者的基本信息Tab. 2 Baseline parameters of 132 patients on irinotecan chemotherapy

討 論

UGT酶是伊立替康代謝的關(guān)鍵酶。國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究表明UGT1A1基因多態(tài)性與該酶的功能密切相關(guān)。UGT1A1基因多態(tài)性可引起UGT1A1酶活性下降或缺失，進(jìn)而影響伊立替康在人體內(nèi)的代謝，造成其活性產(chǎn)物SN-38在體內(nèi)蓄積，從而產(chǎn)生相關(guān)不良反應(yīng)。文獻(xiàn)報(bào)道的UGT1A1基因位點(diǎn)的改變多達(dá)50余種，其中UGT1A1*28和UGT1A1*6基因多態(tài)性與伊立替康不良反應(yīng)的關(guān)系尤為引人關(guān)注[7-9]。

研究顯示，UGT1A1*28純合突變TA7/7在高加索人群和非洲人群中分布較高，分別占人群的10% ～ 15%和12% ～ 27%[6,10]。在亞洲人群中，該突變發(fā)生率僅為1.2%～4.7%[4,11-13]。UGT1A1*6在亞洲人群中報(bào)道較多[14-15]。韓國(guó)學(xué)者提出，由于UGT1A1*28在韓國(guó)人中非常少見(jiàn)，UGT1A1*6可以取代UGT1A1*28的作用[16]。本研究中158例患者檢測(cè)UGT1A1*28基因型，僅有2例(1.3%)為TA7/7純合突變，64例完成UGT1A1*6檢測(cè)者中A/A純合突變僅1例(1.6%)，與王巖等[13,17]報(bào)道的比例相似(TA7/7 4.3%，A/A 4.3%)，與以往漢族人群報(bào)告的結(jié)果基本相符，遠(yuǎn)低于高加索人和非洲人群。

表3 UGT1A1基因多態(tài)性與遲發(fā)性腹瀉、中性粒細(xì)胞減少的相關(guān)性Tab. 3 Correlation of UGT1A1 gene polymorphism with delayed diarrhea and neutropenia (n, %)

藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示，UGT1A1*28和UGT1A1*6突變型患者較野生型患者的SN-38葡萄糖醛酸化效率明顯降低，雙點(diǎn)變異型患者較單點(diǎn)變異型和野生型患者血液中SN-38濃度及SN-38的藥-時(shí)曲線下面積明顯升高，這表示UGT1A1基因突變型患者，尤其是純合突變型患者發(fā)生伊立替康相關(guān)不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)更高[18]。多項(xiàng)研究已經(jīng)證實(shí)了這一推論，UGT1A1*28及UGT1A1*6突變型患者遲發(fā)性腹瀉或中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率明顯升高[5,11,13,15-17,19-20]。本研究中132例惡性腫瘤患者使用了以伊立替康為基礎(chǔ)的化療方案，發(fā)現(xiàn)UGT1A1*28基因突變可以增加患者發(fā)生2 ～ 4級(jí)遲發(fā)性腹瀉的風(fēng)險(xiǎn)，野生型、雜合突變型和純合突變的發(fā)生率逐漸升高(15.0%、34.8%、50.0%，P=0.000)， 這 與 Zhou 和 Massacesi等[2,5]的 研 究結(jié)果相符。這一結(jié)果的原因可能是突變數(shù)增多導(dǎo)致UGT酶活性逐步下降，滅活SN-38能力逐漸降低，具體機(jī)制仍有待驗(yàn)證。與Han等[16]的結(jié)果類似，該位點(diǎn)基因多態(tài)性與中性粒細(xì)胞減少不相關(guān)，這可能與亞洲人UGT1A1*28基因突變發(fā)生率較低有關(guān)。因此，我們進(jìn)一步檢測(cè)了其中53例患者的UGT1A1*6基因多態(tài)性，UGT1A1*6突變可增加患者3 ～ 4級(jí)中性粒細(xì)胞減少發(fā)生比例(野生型12.1%、雜合突變型31.6%、純合突變型100%，P=0.038)。在進(jìn)一步的分析中，我們根據(jù)UGT1A1*28和UGT1A1*6位點(diǎn)的基因突變情況，將53例可評(píng)價(jià)不良反應(yīng)的患者分為野生型、單點(diǎn)變異型和雙點(diǎn)變異型3組，發(fā)現(xiàn)3組間2 ～ 4級(jí)遲發(fā)性腹瀉和3 ～ 4級(jí)中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.004，P=0.045)。與歐美人群相比，UGT1A1*28和UGT1A1*6基因突變?cè)谥袊?guó)人群中較常見(jiàn)，隨突變數(shù)增多，UGT酶活性逐漸下降，導(dǎo)致伊立替康代謝障礙，造成不良反應(yīng)發(fā)生率升高。這提示在臨床工作中聯(lián)合檢測(cè)UGT1A1*28和UGT1A1*6基因多態(tài)性更有助于預(yù)測(cè)伊立替康不良反應(yīng)。本研究中，UGT1A1*6純合突變型僅有1例，樣本量過(guò)少，統(tǒng)計(jì)結(jié)果說(shuō)服力不足，結(jié)論仍需大樣本數(shù)據(jù)驗(yàn)證。

綜上所述，UGT1A1基因多態(tài)性與伊立替康藥物毒性存在密切聯(lián)系。治療前檢測(cè)患者基因型將有助于預(yù)測(cè)不良反應(yīng)，指導(dǎo)臨床用藥，規(guī)避相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)實(shí)現(xiàn)腫瘤個(gè)體化治療有重要意義。

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Relationship between UGT1A1*28 and UGT1A1*6 gene polymorphism and adverse reactions of irinotecan-based chemotherapy

ZHANG Yong, SU Dan, GUO Xiao-chuan, FANG Hui, BAI Li
Department of Oncology, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China
Corresponding author: BAI Li. Email: baili_0795@163.com

ObjectiveTo assess the correlation of UGT1A1*28 and UGT1A1*6 gene polymorphism with adverse reactions of irinotecan-based chemotherapy by analyzing the distribution of UGT1A1 gene polymorphism in Chinese people. Methods Peripheral blood samples were taken from 158 malignant tumor patients admitted to our hospital from March 2011 to March 2012.Their UGT1A1*28 and UGT1A1*6 genotypes were detected by direct sequencing. Of the 158 patients, 132 received irinotecan chemotherapy. The adverse reactions to irinotecan chemotherapy were compared in patients with different genotypes. Results Among the 158 patients with UGT1A1*28 gene, wild genotype TA6/6, heterozygotic mutation genotype TA6/7, and homozygotic mutation genotype TA7/7 were detected in 126 (79.7%), 30 (19.0%), and 2 (1.3%) patients, respectively. Among the 64 patients with UGT1A1*6 gene, wild genotype G/G, heterozygotic mutation genotype G/A, and homozygotic mutation genotype A/A were detected in 40 (62.5%), 23 (35.9%), and 1 (1.6%) patients, respectively. The incidence of grades 2-4 delayed diarrhea was lower in patients with wild genotype TA6/6 than in those with wild genotypes TA6/7 and TA7/7 (15.0% vs 34.8% and 50.0%，P=0.000).The incidence of grades 3-4 neutropenia was signi fi cantly lower in patients with wild genotypes TA6/6 and G/G than in those with a heterozygotic or homozygotic mutation genotype or with both heterozygotic and homozygotic mutation genotypes (13.0% vs 22.2% and 100.0%, P=0.004；8.7% vs 25.9% and 66.7%, P=0.045).ConclusionThe incidence of adverse reactions to irinotecan chemotherapy is high in patients with UGT1A1*28 and UGT1A1*6 gene mutations. Detection of UGT1A1*28 and UGT1A1*6 genotypes can more accurately predict the adverse reactions to irinotecan chemotherapy than detection of UGT1A1*28 or UGT1A1*6 genotype.

UGT1A1; gene polymorphism; irinotecan; adverse reaction

R 730.53

A

2095-5227(2014)05-0489-05

10.3969/j.issn.2095-5227.2014.05.025

時(shí)間：2014-01-20 09:54

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20140120.0954.001.html

2013-11-11

張勇，男，在讀碩士。研究方向：消化系統(tǒng)腫瘤。Email:yongzhsd@163.com

白莉，女，博士，主任醫(yī)師。Email: baili_0795@163.com