姜妍 高福佳 金玲 王妍 韓淑英

摘要：糖尿病性心肌?。―CM）是由糖尿病引起的具有特殊表型的心肌病。急性應激反應具體體現的靶器官心臟—糖尿病，逐步導致心肌疾病的慢性病理過程。常見的系統(tǒng)紊亂主要變現在信號轉導體系、基因差異表達和細胞程序性死亡等一系列表現。糖尿病心血管并發(fā)癥的主要病因是高糖血癥，并且炎癥反應也扮演著十分重要的角色[1]。TNF-α在DCM的發(fā)生發(fā)展中是否具有病理作用，目前還不很清楚。但在DCM的發(fā)生發(fā)展中扮演著重要的角色。本文就糖尿病心肌病的發(fā)病機理中關于炎性機制的研究近況做一簡要綜述。

關鍵詞：炎癥因子；TNF-α；糖尿病心肌病；關系

TNF-α通過大量研究報道，有證據顯示與相關心臟毒素蛇毒和阿霉素等相近似均與引起心臟毒性密切相關。根據Sun研究團隊所得數據顯示：鼠野生型C57/BL以及敲除鼠TNF-α基因（TNF-/-）于主動脈結扎手術后3周和7周后，經研究發(fā)現TNF-α水平于野生型小鼠心臟大幅度增加，與此同時伴隨一系列心肌細胞凋亡，特別是表現在基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）活性上調。隨之而來的炎癥反應、心臟肥厚以及心功能降低等一系列表現。反向性表現體現在小鼠敲除TNF-/-基因之后，出現心臟細胞凋亡、肥大進一步的表現是炎癥及間質纖維化的反應性降低，MMP-9活性下調，心功能逐步強化。根據以上數據分析之后得出結論， TNF-α可以調節(jié)心肌過負荷狀態(tài)下的心臟細胞程序性死亡和修復，最終導致心臟重構和新功能紊亂。根據Bellahcene等人報道，他們研究團隊的體內實驗數據分析后得出，TNF-α在全心和離體培養(yǎng)的心肌細胞中均可以經由MKK3激活p38-MAPK，反之結論一樣可證，經由刺激TNF-α可以人為誘導心臟毒性。

體內的多種細胞可以產生和分泌TNF-α，主要包含單核巨噬細胞和T淋巴細胞，于機體不同狀態(tài)下相應的平滑肌細胞、成纖維細胞和脂肪細胞亦有不同程度地表達等。值得一提的是活躍的巨噬細胞是 TNF-α天然的主要來源。筆者主要研究心肌細胞指出，成熟心肌細胞特別是在應激情形時，也具有產生 TNF-α mRNA 并且翻譯成相應蛋白質的效能。此外， TNF -α受體于心肌細胞也有表達。由此證明，心臟是其發(fā)揮生理、病理作用的靶器官同時也肩負著TNF-α加工廠管理這角色。通過大量文獻報道顯示：過度表達的TNF-α在其靶細胞—心肌細胞中于心臟疾病的發(fā)生、發(fā)展與轉歸扮演著不可替代的角色。加工廠進行TNF-α的生物合成，主要是首先裝配一個約 25 KD非糖基化跨膜蛋白，然后經“質量監(jiān)控員”蛋白酶剪裁編輯成若干個約 17 KD的成熟 TNF-α分子，“分泌型” TNF-α再于心肌細胞膜上脫落，并以51KD三聚體形式穩(wěn)定持續(xù)的進入血液循環(huán)，其通過轉錄和轉錄后機制來嚴格調節(jié)。機體中TNF-αTNFR1/TNFR55有低親和力和TNFR2/TNFR75高親和力的兩種受體。TNF-α通過細胞膜上的受體介導發(fā)揮許多生物學活性?，F在已經有證據顯示：人類心臟具有上述兩種受體及相應亞型，它們在信號通路指導下揭示了TNF-α的負性變肌力機制剖析了其潛在性[2]。TNF-α是細胞因子瀑布式網絡中的核心要素具有多種生物學活性。機體生理條件下TNF-α具有抗病毒、腫瘤、感染以及免疫調節(jié)的重要作用。但是機體病理損傷的時候，刺激過量的TNF-α生成，它可以作為炎癥介質充當某些病理生理過程以嚴重及免疫變態(tài)損傷的媒介。綜合以上國內外研究提示：糖尿病心肌病的發(fā)生和發(fā)展中TNF-α扮演了無法替代的角色。其具體的可能機制進過研究如下：①心肌細胞中存在的葡萄糖轉運蛋白4（GLUT4） mRNA 和經過翻譯后蛋白質的表達均可被TNF –α廣泛抑制。TNF –α可以擾亂心肌細胞能量代謝，使葡萄糖利用率大幅度下降。與此同時脂肪酸和酮體粉墨登場是心肌能量的主要能源。但顯然ATP對心肌的能量供應嚴重不足。此時，可引起如鈉鉀泵活性下調，鈣離子于肌漿網中的被攝取率下降，等一系列病理變化，可使細胞內鈣超載，抑制心肌的舒縮功能等。另外心肌能量代謝紊亂既干擾線粒體呼吸鏈的功能又影響鈣離子的轉運，導致細胞內鈣超載，最終心功障礙。②對成熟的心肌細胞特別是心肌乳頭肌細胞來說，TNF-α可以阻斷它們的收縮能量，產生具有濃度依賴性質的的負性變力作用。早期效應過程中，TNF-α被國內外研究學者一致認為是由于鞘氨醇（TNFR1后鞘脂代謝產生）所介導。當鞘氨醇有效阻斷肌漿網上的 Ryanodine受體的時候，胞內鈣離子流動大幅減少，便顯出負性肌變力作用。NO是TNF-α晚期效應的主要依賴要素，對鈣離子肌絲的敏感性降低可以使心肌收縮障礙保持一個持續(xù)狀態(tài)。③TNF-α于心肌重構亦實扮演了重要劫色，它可誘導原癌基因c-myc mRNA以及 c-fos mRNA 持續(xù)高表達，進而導致心肌細胞以及纖維母細胞一直處于高合成狀況下，細胞分裂增殖旺盛，前者引起心肌間質膠原蛋白的沉著，心肌間質重構。后者過度表達收縮功能較差的胎兒型同工蛋白，這即是膠原纖維沉積和間質纖維化性心肌細胞的重構， TNF-α也能促進心肌細胞肥大和纖維母細胞的分裂增生，參與心肌細胞的調亡?？纱碳ば募〗M織合成釋放NO促發(fā)心肌細胞調亡。亦可以通過促使原癌基因持續(xù)高表達，加速細胞的程序性死亡。④TNF-α在機體中扮演炎癥介質的角色，可使中性粒細胞和血管內皮細胞廣泛大量的被刺激，積極參加到微循環(huán)障礙中去。多種黏附分子表達與日俱增，血管內皮受損嚴重，導致大部分中性粒細胞聚集成簇，凝血系統(tǒng)活躍，這一系列變化便于血清蛋白及糖蛋白樣物質沉積，小栓子阻塞血管的情況悄然產生。凝血酶原亦可以被TNF-α直接刺激后達到活躍狀態(tài)，拮抗阻滯抗凝蛋白C旁路及纖溶激活酶合成等作用，介導血管內膜大量增生等。刺激膠原產生和成纖維細胞增殖也是TNF-α另一個主要的作用。綜上所述，這些反應最終結果都是促進小動脈基底膜增厚，使血管纖維化，最終導致冠脈血流儲備（CFR）下降的糖尿病心肌病的微血管病。

結論：目前大量證據支持存在糖尿病心肌病，糖尿病患者更易發(fā)生心血管并發(fā)癥及心力衰竭，且其患病率伴隨肥胖的流行而增加。提示研發(fā)新的天然藥物治療方法具有重要意義。人們提出并研究了很多可能有關糖尿病心肌病的發(fā)的潛在機制，其中有些針對性措施已在臨床前模型中被證實能改善糖尿病心肌病的病理特征。而TNF-α是否可以促進自體吞噬、microRNAs及表觀遺傳學等機制？仍有待進一步的研究。因此， TNF-α與糖尿病心肌病發(fā)病的基本機制尚需我們進一步闡明，并將其結果從臨床前模型研究向人類試驗轉化。（作者單位：1.河北聯(lián)合大學冀唐學院；2.河北聯(lián)合大學公共衛(wèi)生學院；3.河北聯(lián)合大學基礎醫(yī)學院）

參考文獻

[1]Cai L， Wang Y， Zhou G， et al. Attenuation by metallothionein of early cardiac cell death via suppression of mitochondrial oxidative stress results in a prevention of diabetic cardiomyopathy[J]. J Am Coll Cardiol，2006， 48（8）：1688-1697.

[2]Sun M， Chen M， Dawood F， et al. Tumor necrosis factor-alpha mediates cardiac remodeling and ventricular dysfunction after pressure overload state[J]. Circulation，2007，115（11）：1398-1407.

[3]Translated withpermission from： Diabetologia volumenumber： 57， Issue Number： 4，Year of publication： 2014CopyrightSpringer-Verlag Springer is a partof Springer Science +Business Media All Rights Reserved.