徐璐,王永祿,2Δ,韓杰,王棟,葉雯,李學(xué)明

(1.南京工業(yè)大學(xué) 藥學(xué)院,江蘇 南京 211816;2.東南大學(xué) 醫(yī)學(xué)院,江蘇 南京 210009)

響應(yīng)面法優(yōu)化馬來酸曲美布汀緩釋片處方工藝

徐璐1,王永祿1,2Δ,韓杰1,王棟1,葉雯1,李學(xué)明1

(1.南京工業(yè)大學(xué) 藥學(xué)院,江蘇 南京 211816;2.東南大學(xué) 醫(yī)學(xué)院,江蘇 南京 210009)

目的 利用響應(yīng)面分析法優(yōu)化馬來酸曲美布汀緩釋片處方工藝。方法 通過單因素考察確定對釋放度影響較大的3個因素:HPMC K4M和HPMC K100-LV的比例、酒石酸的用量、粘合劑PVP-K30的濃度，以釋放度綜合評分作為響應(yīng)值，利用Box-Benhnken中心組合實驗設(shè)計原理，采用3因素3水平的響應(yīng)面分析法，確定各處方的用量。結(jié)果 篩選得到優(yōu)化的處方及工藝為:骨架材料HPMC K4M和HPMC K100-LV的比例為6∶10、酒石酸的用量為22%、PVP-K30的濃度為15%，其體外釋藥行為較理想。結(jié)論 篩選所得的馬來酸曲美布汀緩釋片處方工藝穩(wěn)定可行。

馬來酸曲美布汀；緩釋片；響應(yīng)面法；體外釋放度

馬來酸曲美布汀是一種胃腸運動節(jié)律調(diào)節(jié)劑,它不同于抗膽堿類藥物以及抗多巴胺藥物,對消化道運動的興奮和抑制具有雙向調(diào)節(jié)作用［1-2］。作為臨床上應(yīng)用廣泛的一種多離子通道調(diào)節(jié)劑,它能作用于細胞膜的K+、Na+、Ca2+等多個離子通道以此調(diào)節(jié)腸平滑肌的運動功能［3］。國外馬來酸曲美布汀的主要劑型有片劑、干糖漿、軟膠囊、緩釋片、栓劑、溶液型注射劑、顆粒劑等［4］。2000年,國家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)批準馬來酸曲美布汀及其片劑上市。馬來酸曲美布汀的半衰期較短,僅為2.7 h［5］,普通片需頻繁給藥,血藥濃度波動幅度較大［6］,并且給患者帶來諸多不便,因此將馬來酸曲美布汀制成緩釋制劑具有重要的意義,可有效保證其血藥濃度和治療效果相對穩(wěn)定,并能減少患者服藥次數(shù),增加患者順應(yīng)性。本文以HPMC為親水凝膠骨架材料,結(jié)合其他輔料制備了馬來酸曲美布汀緩釋片。

1 材料與方法

1.1 儀器和試劑 雙光束紫外分光光度儀(TU-1901,北京普析通用儀器有限責(zé)任公司);電熱鼓風(fēng)干燥箱(101A-3B,上海試驗儀器廠);高效液相色譜儀(LC-20AT,島津國際貿(mào)易有限公司);電子天平(BP211D,德國賽多利斯股份公司);智能溶出試驗儀(ZRS-8G,天津大學(xué)無線電廠);單沖壓片機(DP3U,天津國藥尤立科技有限公司);包衣機(JZ-TY-11-4,江蘇泰興制藥機械二廠);智能片劑硬度儀(YD-20,天津大學(xué)無線電廠);超聲儀(KQ-300DB,昆山市儀器有限公司)。

馬來酸曲美布汀(廣東環(huán)球制藥,批號0014612);戊烷磺酸鈉(日本東京化成工業(yè)株式會社);HPMC(K4M、K100-LV,上?？房蛋录夹g(shù)有限公司);PVP-K30(上海德祥醫(yī)藥技術(shù)有限公司);微晶纖維素(FMC公司);硬脂酸鎂(上海昌為醫(yī)藥輔料技術(shù)有限公司);鹽酸(上海中試化工總公司);二氧化鈦(上海江滬鈦白化工制品有限公司);酒石酸、二氧化硅、磷酸二氫鉀和醋酸銨由上海凌峰化學(xué)試劑有限公司提供;磷酸、醋酸、高氯酸、乙腈、蓖麻油、吐溫80和丙二醇由國藥集團化學(xué)試劑有限公司提供。

1.2 方法

1.2.1 釋放度測定方法的建立

①檢測波長的選擇

取馬來酸曲美布汀原料藥適量(約10mg),置于10mL量瓶中,用純水溶解并稀釋至刻度,得到儲備液;分別取儲備液1 mL于50mL量瓶中,用水溶解并定容至刻度,制成適宜濃度的溶液(20μg/mL),在190～400 nm的波長范圍內(nèi)進行掃描。

參照主藥的測定濃度,按處方比例配制輔料溶液,濾過,取續(xù)濾液在上述波長范圍內(nèi)掃描。

②標(biāo)準曲線的繪制

精密稱取馬來酸曲美布汀對照品20mg,置100 mL容量瓶中,加純水適量,超聲10min,完全溶解后加水定容至刻度,搖勻,得200μg/mL的儲備液。精密量取儲備液為0.5、1.0、1.5、2.0、3.0、4.0mL,將其分別置于25mL容量瓶中,純水定容,搖勻,配制成濃度分別為4、8、12、16、24、32 μg/mL的馬來酸曲美布汀對照品溶液。以純水為空白,按照紫外分光光度法(中國藥典2010年版二部附錄IV,A),在268 nm波長處分別測定吸光度A,將吸光度(A)與樣品濃度(C)進行線性回歸,繪制標(biāo)準曲線。

③穩(wěn)定性

精密稱取馬來酸曲美布汀對照品20 mg,置50 mL容量瓶中,加純水適量,超聲10min,完全溶解后加水定容至刻度,搖勻,得400μg/mL的儲備液。分別精密量取儲備液1.5、3.0、4.0 mL分別置50mL容量瓶中,加純水定容,搖勻,配制成濃度分別為12、24、32μg/mL的馬來酸曲美布汀供試品溶液。以相同介質(zhì)純水為空白,按照紫外分光光度法,在同一天內(nèi)連續(xù)6次(每隔2 h),在268 nm波長處分別測定吸光度 A。記錄,RSD值為0.41%,表明該方法重復(fù)性良好。

④回收率

精密稱取馬來酸曲美布汀對照品0.3 g,按照1片的處方量加入各輔料,于1000mL容量瓶中,加純水適量,超聲10min,純水定容。0.45μm濾膜過濾,得300μg/mL儲備液。分別量取1、2、3mL儲備液于25mL容量瓶中,純水定容配制濃度分別為12.0、24.0、36.0μg/mL的馬來酸曲美布汀對照品溶液,在268nm處測定吸光度A,用標(biāo)準曲線方程求馬來酸曲美布汀含量。

⑤精密度

精密稱取馬來酸曲美布汀原料藥20mg,置100 mL容量瓶中,加純水適量,超聲10min,完全溶解后加水定容至刻度,搖勻,再精密量取3.0mL 2次,分別置于25mL容量瓶中,加純水定容,搖勻,配制成濃度為24μg/mL的馬來酸曲美布汀對照品溶液2個。以純水為空白,按照紫外分光光度法,在268 nm波長處分別測定吸光度A。稱取馬來酸曲美布汀對照品20mg,同樣操作,測定吸光度。另一人用另外一臺紫外做同樣操作。進行測定2 d。

⑥釋放介質(zhì)的選擇

精密稱取馬來酸曲美布汀對照品20 mg,置50 mL容量瓶中,加純水適量,超聲10min,完全溶解后加水定容至刻度,搖勻,得400μg/mL的儲備液。分別精密量取儲備液1.5、3.0、4.0 mL分別置50 mL容量瓶中,分別加純水、鹽酸溶液(pH 1.2)、pH 4.0醋酸-醋酸鈉緩沖液和pH 6.8磷酸鹽緩沖液定容,搖勻,配制成濃度分別為12、24、32μg/mL的馬來酸曲美布汀供試品溶液。以相同介質(zhì)為空白,按照紫外分光光度法,在同一天內(nèi)連續(xù)6次(每隔2 h),在268 nm波長處分別測定吸光度A。記錄,計算RSD值。

⑦釋放度試驗測定法

取本品,照釋放度測定法(中國藥典2010年版二部附錄XD第一法)采用溶出度測定法第一法裝置［7］,以溶出介質(zhì)純水900mL為溶劑,轉(zhuǎn)速為 50 r/min,依法操作,經(jīng) 2、4、6、8、10、12 h,各取溶液10mL,用0.45μm的濾膜濾過,并及時補充相同溫度的介質(zhì)10mL。分別精密量取續(xù)濾液各1 mL置10mL量瓶中,加水稀釋至刻度,搖勻,照分光光度法(中國藥典2010年版二部附錄ⅣA),在268 nm的波長處分別測定吸收度。

1.2.2 緩釋片的制備

①片芯制備

按處方量稱取馬來酸曲美布汀、稀釋劑、酒石酸以及羥丙甲纖維素,均過100目篩,混合均勻。加處方量PVP K30無水乙醇溶液作粘合劑,快速加入并混合均勻制軟材,24目篩制粒,50～55℃干燥2 h左右,干顆粒24目篩整粒,加硬脂酸鎂,混勻后壓片,即得。

②包衣液的配制

稱取處方量HPMC,用無水乙醇浸泡過夜。加入吐溫80、丙二醇、蓖麻油混勻,加水使HPMC溶解,量取20%作為打光液備用。將二氧化鈦混懸于剩余溶液中備用。

③包衣工藝

將片芯置于包衣鍋中,轉(zhuǎn)速16 r/min,噴入包衣液,吹干,交替進行。噴完后干燥即可,包衣增重2～4%。

1.2.3 處方篩選及制備工藝

①稀釋劑的選擇

水溶性的稀釋劑例如乳糖,水不溶性的例如微晶纖維素、磷酸二鈣,部分水溶性的例如部分預(yù)膠化淀粉等填充劑［8］,它們通常被應(yīng)用在親水凝膠骨架片中,以提高片子的藥劑性質(zhì),提高可壓性,流動性以及機械強度,或者用來修飾藥物釋放曲線［9］。在骨架片中采用高劑量的水溶性填充劑,攝取水分更快更多,導(dǎo)致凝膠強度更弱,凝膠層溶蝕更高,使得藥物釋放的更快。水不溶性但有微弱膨脹的填充劑,保留在凝膠結(jié)構(gòu)內(nèi),通常導(dǎo)致釋放速率減慢［10］。對高、中水溶性的藥物,釋放速率的順序如下:乳糖＞微晶纖維素＞部分預(yù)膠化淀粉。

在本實驗中選用常用的乳糖和微晶纖維素進行考察,與原研公司的馬來酸曲美布汀的釋放曲線進行相似度對比。

②包衣對馬來酸曲美布汀緩釋片釋放行為的影響

分別取未包衣和包衣后的同一處方片劑,用轉(zhuǎn)籃法(50 r/min),以純水為釋放介質(zhì),進行釋放度試驗,比較包衣對馬來酸曲美布汀緩釋片釋放行為的影響。

③響應(yīng)面試驗及設(shè)計

在上述單因素考察基礎(chǔ)上,采用響應(yīng)面分析法對處方作進一步篩選,以確定優(yōu)化處方。確定影響馬來酸曲美布汀緩釋片制備的主要因素為HPMC K4M和HPMC K100-LV的比例、酒石酸的用量、粘合劑PVP-K30的濃度。上述3個因素分別選擇3個水平,根據(jù)Box-Benhnken中心組合試驗設(shè)計原理［11］,按照制備工藝制備緩釋片,依照釋放度測定方法測定緩釋片于2、4、8、12 h的釋放度。

④模型的建立及顯著性檢驗

將上述試驗因素、水平、試驗結(jié)果用design expert8.0統(tǒng)計軟件進行處理［15］,以綜合評分指標(biāo)對 K4M:K100-LV(A)、Tartrate(%)(B)、PVP-K30(%)(C)的各水平進行多元線性擬合,進行回歸方程方差分析。

⑤響應(yīng)面分析及最優(yōu)水平的確定

根據(jù)回歸方程,運用design expert 8.0統(tǒng)計軟件作出響應(yīng)面分析立體圖［16］。

⑥質(zhì)量研究

對最優(yōu)處方制得的馬來酸曲美布汀緩釋片進行質(zhì)量檢查,觀察所得緩釋片外觀,對其含量和有關(guān)物質(zhì)進行測定。

根據(jù)日本針對仿制藥研發(fā)時溶出曲線相似性的判定原則［17］:參比制劑在結(jié)束時間內(nèi)平均溶出率達80%以上,f2因子應(yīng)大于50;參比制劑在結(jié)束時間內(nèi)平均溶出率達50%以上但未到80%,f2因子應(yīng)大于55;參比制劑在結(jié)束時間內(nèi)平均溶出率未達50%,f2因子應(yīng)大于61。因此根據(jù)本試驗的參比制劑的溶出行為,當(dāng)f2因子在介質(zhì)pH 1.2鹽酸溶液時大于50,在介質(zhì)純水、pH 4.0醋酸鹽緩沖液,f2因子大于55,在介質(zhì)pH 6.8磷酸緩沖液時,f2因子大于61時,可判定仿制制劑與參比制劑在溶出介質(zhì)的溶出行為具有相似性。

2 結(jié)果

2.1 釋放度測定結(jié)果

2.1.1 檢測波長的確定:將馬來酸曲美布汀在190～400 nm波長范圍內(nèi)進行掃描,確定最大吸收波長為268 nm。且輔料在測定波長附近無吸收,不干擾主藥測定。

2.1.2 標(biāo)準曲線的繪制結(jié)果:將吸收度(A)與樣品濃度(C)進行線性回歸,繪制標(biāo)準曲線(如圖1)。

圖1 馬來酸曲美布汀標(biāo)準曲線Fig.1 Standard curve of TMB

結(jié)果表明馬來酸曲美布汀吸光度與濃度在3.94～31.91 g/mL范圍內(nèi)呈良好的線性關(guān)系。

2.1.3 回收率結(jié)果:回收率結(jié)果(見表1)表明此方法的回收率良好,方法準確。

表1 馬來酸曲美布汀在純水中的回收率Tab.1 The recoveries of TMB in water

2.1.4 精密度結(jié)果:其RSD值分別為1.09%和0.60%,表明其中間精密度良好。

2.1.5 釋放介質(zhì)的選擇結(jié)果:馬來酸曲美布汀在四種不同溶劑中的穩(wěn)定性結(jié)果(見表2)表明馬來酸曲美布汀在純水(A)、pH 1.2鹽酸溶液(B)和pH4.0醋酸-醋酸鈉緩沖液(C)中24 h內(nèi)很穩(wěn)定,并且穩(wěn)定性A＞B＞C,而在pH 6.8磷酸鹽緩沖液(D)中RSD值大于2%,相對不穩(wěn)定,易降解。

表2 馬來酸曲美布汀在不同溶劑中的穩(wěn)定性(RSD)Tab.2 The stability of TMB in in different solution(RSD)

馬來酸曲美布汀在純水中的溶解度為12.632mg/mL,滿足釋放度試驗所要求的漏槽條件,且在24 h內(nèi)穩(wěn)定,在釋放度試驗期間最穩(wěn)定,可以作為馬來酸曲美布汀緩釋片的釋放度試驗的釋放介質(zhì),且馬來酸曲美布汀在高溫高濕以及光照條件下穩(wěn)定。因此選擇條件符合的介質(zhì)純水作為釋放介質(zhì)。

2.2 處方篩選及制備工藝結(jié)果

2.2.1 稀釋劑的選擇結(jié)果:乳糖處方與微晶纖維素處方與原研公司緩釋片的釋放結(jié)果見圖2。用相似因子法計算乳糖與原研緩釋片的f2=71.26,而微晶纖維素處方的f2=78.28。因此在考慮大生產(chǎn)中的成本節(jié)約上,選擇微晶纖維素作為稀釋劑。

圖2 乳糖和微晶纖維素對馬來酸曲美布汀緩釋片釋放度的影響Fig.2 The effect of lactose and MCC on the release rate of TMB sustained-release tablets

2.2.2 包衣對馬來酸曲美布汀緩釋片釋放行為的影響結(jié)果:調(diào)節(jié)同一處方包衣前后釋放度結(jié)果見圖3。用相似因子法計算f2=79.58,大于50,2者差異無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果表明包衣對馬來酸曲美布汀緩釋片的釋放度無影響。

圖3 包衣與未包衣對馬來酸曲美布汀緩釋片的影響Fig.3 The effect of coating on the release rate of TMB sustained-release tablets

2.2.3 響應(yīng)面試驗及設(shè)計結(jié)果:因素水平見表3,試驗設(shè)計見表4。

表3 因素水平表Tab.3 Factors and levels

表4 中心組合試驗設(shè)計及響應(yīng)值表Tab.4 Central composite design and response value

2.2.4 模型的建立及顯著性檢驗結(jié)果:將各水平進行多元線性擬合,回歸方程方差分析見表5。結(jié)果表明,一次項、二次項及各交互項影響均達極顯著水平。擬合方程為:L=58.94785-138.22222×A-686.60857×B+1974.01638×C-277.14013×A×B-416.64878×A×C+4027.33940×B×C+135.57182×A2+2434.28851×B2-15173.01167×C2該方程相關(guān)系數(shù)R2=0.9658,修正系數(shù)Adj R2=0.9218,表明該模型擬合良好,實測值與方程預(yù)測值有高度相關(guān)性,失擬項(P=0.0849)不顯著,說明該模型選擇合理,因此可以用回歸方程對處方工藝進行預(yù)測和分析。

表6 回歸方程方差分析Tab.6 Variance analysis of regression equation

2.2.5 響應(yīng)面分析及最優(yōu)水平的確定結(jié)果:由響應(yīng)面分析立體圖(見圖4)結(jié)合響應(yīng)面模型分析可知,馬來酸曲美布汀緩釋片的最佳處方工藝為:HPMC K4M和HPMC K100-LV的比例為61∶100、酒石酸的用量為22%、粘合劑PVP-K30的濃度為15%?？紤]到實際操作的便利性,確定處方工藝為HPMC K4M和HPMC K100-LV的比例為6∶10、酒石酸的用量為22%、PVPK30的濃度為15%,由回歸方程預(yù)測綜合評分L為5.11。

圖4 HPMC K4M:HPMC K100-LV(A)、酒石酸的用量(B)、PVP-K30%(C)對釋放度影響的響應(yīng)面圖Fig.4 the response surface plot of different factors on the release

2.2.6 質(zhì)量研究結(jié)果:由最優(yōu)處方制得的緩釋片光潔美觀,含量為97.15%,有關(guān)物質(zhì)為0.45%。

自制制劑與參比制劑在介質(zhì)pH 1.2鹽酸溶液(A)、純水(B)、pH 4.0醋酸鹽緩沖液(C)、pH 6.8磷酸緩沖液(D)中,溶出曲線的相似因子f2分別為81.22、78.50、79.06、74.20,根據(jù)判定標(biāo)準可知,自制制劑與參比制劑在上述介質(zhì)中的溶出行為具有相似性。各介質(zhì)與參比制劑累積釋放度曲線比較見圖5～8。

圖5 自制片與原研片在pH1.2鹽酸溶液中的累計釋放度曲線Fig.5 The cumulative release of TMB pellets and Polybutine in pH 1.2 HCl

圖6 自制片與原研片純水中的累計釋放度曲線Fig.6 The cumulative release of TMB pellets and Polybutine in water

圖7 自制片與原研片在pH4.0醋酸緩沖液中的累計釋放度曲線Fig.7 The cumulative release of TMB pellets and Polybutine in pH 4.0

圖8 自制片與原研片在pH6.8磷酸緩沖液中的累計釋放度曲線Fig.8 The cumulative release of TMB pellets and Polybutine in pH 6.8

3 討論

本文經(jīng)處方單因素考察確定了馬來酸曲美布汀緩釋片的稀釋劑為微晶纖維素,并采用響應(yīng)面實驗來篩選和優(yōu)化處方,以緩釋片的釋放度為優(yōu)化指標(biāo),篩選出合適的處方。通過對單因素確定的顯著影響因素進行響應(yīng)面實驗及分析可知,HPMC K4M和HPMC K100-LV的比例、酒石酸的用量、粘合劑PVP-K30的濃度及各因素的交互作用對釋放度綜合評分影響顯著,通過實驗驗證優(yōu)化所得處方,釋放度綜合評分符合要求,說明該方法直觀、精密、預(yù)測性良好。

馬來酸曲美布汀及HPMC都稍有吸濕性,采用薄膜包衣的措施來提高緩釋片的穩(wěn)定性,包衣對馬來酸曲美布汀緩釋片的釋放度無影響。

［1］ Kamiya T，Nagao T，Andou T，et al.Effects of trimebutine maleate on gastric motility in patientswith gastric ulcer［J］.JGastroenterol，1998，33（6):823-827.

［2］ Simon EJ.opioid receptors and endogenous opioid peptides［J］.Med Res Rev，1991（11):357-374.

［3］ Tan W，Zhang H，Luo H，et al.Effects of trimebutinemaleate on colonic motility through Ca2+-activated K+channelsand L-type Ca2+channels［J］.Archives of Pharmacal Research， 2011，34（6):979-985.

［4］ Delaux M，Wingate D.Trimebutine:mechanism of action，effects on gastrointestinal functional and clinical results［J］.J Int Res，1997，25:225-246.

［5］ Lee H， Kim BJ.Trimebutine as a modulator of gastrointestinal motility［J］.Archives of Pharmacal Research，2011，34（6):861-864.

［6］ Saivin S，Lavit M，Michel F，et al.Pharmacokinetics and bioequivalance of two trimebutine formulation in healthy volunteers using desmethyl trimebutine levels.Arzneimittelforschung.2000，50（8):717-721.

［7］ 國家藥典委員會編.中華人民共和國藥典（二部)［S［J］.2010年版.北京:化學(xué)工業(yè)出版社，2010:附錄XD.

［8］ 肖秋生，蔣永培.羥丙甲基纖維素控釋、緩釋骨架片研究進展［J］.西北藥學(xué)雜志，2000，15（3):133.

［9］ 沈艷，任麗莉，王丞，等.響應(yīng)面法優(yōu)化富馬酸喹硫平緩釋片處方［J］.中國藥房，2012（33):3108-3111.

［10］王玉鵬，趙麗華，胡容峰.緩釋骨架材料在藥物制劑中的應(yīng)用［J］.中國藥房，2007，18（25):1987-1988.

［11］謝捷，李紅娟，鄭興宗，等.響應(yīng)面法優(yōu)化厚樸酚及和厚樸酚的閃式提取工藝的研究［J］.林產(chǎn)化學(xué)與工業(yè)，2010，30（4):20.

［12］ Zhu H，F(xiàn)u Y，Jiang R，etal.Optimization of Copper（II)Adsorption onto Novel Magnetic Calcium Alginate/Maghemite Hydrogel Beads Using Response Surface Methodology［J］.Industrial&Engineering Chemistry Research，2014，53（10):4059-4066.

［13］王珣，孫佩男，奕琳，等.別嘌醇緩釋片的制備及釋藥機理的初步探討［J］.沈陽藥科大學(xué)學(xué)報，2007，24 （3):138.

［14］龍明立，賀麗平，曾建國.復(fù)方阿侖膦酸鈉緩釋片的制備及體外釋放度考察［J］.中國藥房，2008，19 （34):2690.

［15］ Lim S， Lee K T.Optimization of supercritical methanol reactive extraction by Response Surface Methodology and product characterization from Jatropha curcas L.seeds［J］.Bioresource technology，2013，142:121-130.

［16］ Bezerra MA， Santelli RE， Oliveira EP， et al.Response surface methodology（RSM)as a tool for optimization in analytical chemistry［J］.Talanta，2008，76（5):965-977.

［17］謝沐風(fēng).溶出曲線相似性的評價方法［J］.中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2009，40（4):308-310.

(編校:吳茜)

Optim izing the preparation of trimebutinemaleate sustained release tablet using response surfacemethodology

XU Lu1,WANG Yong-lu1,2Δ,HAN Jie1,WANG Dong1,YEWen,LIXue-ming1

(1.College of Pharmacy,Nanjing University of Technology,Nanjing 211816,China;2.School of Medicine,Southeast University,Nanjing 210009,China)

Objective In this article,Response Surface Analysis(RSA)was applied to optimize the formulation of trimebutine maleate sustained release tablet.Methods Single factor exploration was used to determine the three factors which have the greatest impact on the release rate.Composite score of the release behaviour was taken as the response value.Box-Benhnke design principles and 3 factors and 3 levels was used to the dosage of the ingredients.Results The optimized formulation and processwas as follows:HPMCwas selected as frameworkmaterial,and the ratio of HPMCK4M and HPMC K100-LV is 6:10,the dosage of the tartaric acid in the totalweightof the tabletwas13.5%,still15%for PVP-K30.The release behavior in vitro was ideal.Conclusion The optimized preparation process of trimebutine maleate sustained release tablet is stable,highly efficient and suitable for industrial production.

trimebutinemaleate;sustained-release tablets;response surfacemethodology;release in vitro

R94

A

1005-1678（2014)06-0163-06

國家自然科學(xué)基金資助項目(81170492)；江蘇省博士后科研資助計劃(1301012A)；江蘇政府留學(xué)獎學(xué)金(2013).

徐璐，女，碩士，研究方向：藥物制劑，E-mail：xulu89@126.com；王永祿，通信作者，男，博士，副教授 ，研究方向：納米醫(yī)學(xué)，E-mail：wl-761107@163.com。