李宏軍

【摘要】在治療男性不育癥中是否使用睪酮是一個大問題。2013年歐洲泌尿外科學(xué)會（EAU）的《男性不育指南》指出：雄激素補充治療被嚴(yán)格禁止用于男性不育的治療，這種觀點引起強烈關(guān)注和質(zhì)疑。盡管一些臨床研究的證據(jù)目前還沒有支持用于男性不育的藥物治療，但不應(yīng)該妨礙證明這些藥物有效的機會，藥物治療的廣泛探索應(yīng)該被鼓勵和加強，而不是簡單地禁止。無論是從醫(yī)學(xué)基本原則、促進(jìn)醫(yī)學(xué)發(fā)展、醫(yī)學(xué)研究現(xiàn)狀以及人文醫(yī)學(xué)角度，男性不育的經(jīng)驗性藥物治療（包括睪酮）應(yīng)該成為一線選擇或基礎(chǔ)選擇。因此，筆者認(rèn)為EAU《指南》的上述結(jié)論考慮不周，故對在治療男性不育癥中應(yīng)用睪酮的主要理由進(jìn)行了論述。

【關(guān)鍵詞】男性不育癥；治療；藥物；睪酮

More attention paid to the drug treatment of male infertility-whether to use testosterone or notLI Hongjun. Urological Department of Peking Union Medical College Hospital （PUMCH）， Peking Union Medical College， Chinese Academy of Medical Sciences， Beijing 100730， China

【Abstract】 Whether to use testosterone or not in the treatment of male infertility is a big problem. The 2013 guidelines on male infertility of European Association of Urology （EAU） point out that testosterone replacement is strictly contraindicated in the treatment of male infertility， which has brought extensive concerns. Although absence of well performed and controlled clinical trials for drugs treatment of male infertility at present， the opportunity to prove the effectiveness of such drugs should not be deprived. Exploration on drug treatment should be encouraged and strengthened rather than forbidden simply. No matter from the perspective of basic medical principles or development of medicine or medical research status or humanity medicine， empirical drug treatment （including testosterone） of male infertility should be the first-line option or basic option. Therefore， I believe that the conclusion from EAU guidelines on male infertility is poorly conceived and major reasons for application of testosterone in the treatment of male infertility are discussed in this article.

【Key words】Male infertility； Treatment； Drugs； Testosterone

【中圖分類號】R698+.2【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A

在閱讀2013年歐洲泌尿外科學(xué)會（EAU）《男性不育指南》時，覺得讓人比較難以理解和接受[1]。根據(jù)《指南》[2]，“雄激素補充治療被嚴(yán)格禁止用于男性不育的治療，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)等級為A?！彪m然在《指南》中也給出參考文獻(xiàn)，但在仔細(xì)閱讀文獻(xiàn)出處之后，并未發(fā)現(xiàn)其所述客觀事實能夠作為A級推薦級別（最高級別）的證據(jù)，并且《指南》中給出推薦級別的注解為“根據(jù)專家共識而做出的更新”，也令筆者感到有些不解。在與一些國內(nèi)外同行商討和分析后，決定表達(dá)一下個人觀點。

在以往針對不育的藥物研究中，認(rèn)為雌激素受體調(diào)節(jié)劑他莫昔芬聯(lián)合十一酸睪酮對于特發(fā)性少精子癥的男性不育患者具有較好的療效[3]，因此曾一度被推薦為男性不育經(jīng)驗性治療的一線選擇，也是EAU推薦的藥物治療男性不育的唯一選擇[4，5]。上述《指南》對于雄激素用于男性不育的意見，似乎與以往研究結(jié)果和證據(jù)有巨大出入。除此以外，2012年EAU的《男性不育指南》中，關(guān)于特發(fā)性不育的治療部分曾有以下語句：“抗雌激素聯(lián)合睪酮治療可能對一部分患者有效”[5]，并附有相應(yīng)的參考文獻(xiàn)，而這個觀點在2013年《男性不育指南》中的相應(yīng)部分卻未能有所體現(xiàn)，連同參考文獻(xiàn)都被刪掉了?；凇翱勾萍に芈?lián)合睪酮治療可能對一部分患者有效”這樣的循證事實存在，筆者難以理解“指南”編寫組給出如此重大調(diào)整的原因。

我認(rèn)為“雄激素補充治療被嚴(yán)格禁止用于男性不育的治療”這個結(jié)論欠妥。理由如下。

1首選藥物治療符合醫(yī)學(xué)基本原則

自從1992年發(fā)明卵細(xì)胞胞漿內(nèi)單精子注射（intracytoplasmic sperm injection， ICSI）治療男性不育以來，難治性男性不育的治療取得了突破性進(jìn)展，但對每一位男性不育個體選擇治療時，傳統(tǒng)治療方法應(yīng)受到重視，藥物作為傳統(tǒng)方法仍然是重要的治療手段之一。因此，首先選擇藥物治療，包括使用雄激素，是符合醫(yī)學(xué)原則的；簡單、無創(chuàng)、微創(chuàng)，由簡單到復(fù)雜的治療原則，也是醫(yī)學(xué)模式的基本要求。絕大多數(shù)男性不育患者都很難找到明確的病因，因此傳統(tǒng)的經(jīng)驗性藥物治療也應(yīng)該成為多數(shù)醫(yī)生的選擇，這也符合醫(yī)學(xué)基本原則。

男性不育的經(jīng)驗治療始于20世紀(jì)80年代后期，目的是通過藥物作用于下丘腦-垂體-性腺軸，強化刺激睪丸功能，使睪丸間質(zhì)細(xì)胞和支持細(xì)胞發(fā)揮最大潛能，并刺激其附屬腺體的功能。希望當(dāng)性腺功能增強時，精子的產(chǎn)生和質(zhì)量都能得到改善，從而增加懷孕機會。努力改善特發(fā)性男性不育患者精子參數(shù)和增加懷孕機會的各種理論及經(jīng)驗治療方法被廣為采用，也都取得了一定程度的成功[6-8]。

雖然尚缺乏詳實的臨床實踐和數(shù)據(jù)，幾乎所有的男性不育患者都愿意接受這種非特異性的治療。因此，傳統(tǒng)的經(jīng)驗治療應(yīng)該作為醫(yī)生的一線選擇。盡管這些藥物的療效和安全性尚有待臨床研究和資料驗證，但筆者仍然認(rèn)為，至少這些藥物被證實有效的機會不能被剝奪。

2雄激素水平低下是生精的不利因素

睪酮在男性生殖系統(tǒng)發(fā)育與成熟的過程中起著重要作用，尤其在生精過程中雄激素不可或缺。精子的生成需要間質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生并維持睪丸內(nèi)高濃度的睪酮水平，睪酮主要作用于睪丸生精上皮促使精子產(chǎn)生，睪酮水平低下可能造成精子生成障礙[9]。人睪丸靜脈中睪酮濃度達(dá)到500～1200ng/mL，是周圍靜脈血睪酮濃度的250倍，表明生精細(xì)胞的發(fā)育和成熟需要大大高于血清濃度的睪酮。大鼠垂體切除后，睪丸體積明顯縮小，精子發(fā)生停滯在初級精母細(xì)胞階段，而給予大劑量睪酮可重新誘發(fā)精子發(fā)生。大鼠試驗表明，如睪丸內(nèi)睪酮濃度降低，精子不能變長，且易于從支持細(xì)胞上脫落下來而被支持細(xì)胞吞噬[10]。有學(xué)者認(rèn)為，睪酮對FSH有協(xié)同作用，其機制可能是防止支持細(xì)胞凋亡[11]。此外，睪酮還有促進(jìn)精子細(xì)胞晚期分化的作用[12]。

近年來，睪酮水平低下及其對男性各方面功能和生活質(zhì)量的影響逐漸被人們所認(rèn)識，有研究顯示，在年齡大于45歲的健康男性人群中，按照總睪酮水平小于300ng/dL為標(biāo)準(zhǔn)，性腺功能減退患者比例約為38.7%[2，13]。另有數(shù)據(jù)顯示，睪酮水平低下可見于大約20%～30%不育男性患者中[14]。不育男性中存在一定比例的雄激素缺乏，并因此而可能對生精有不利影響，如果因為其被診斷為男性不育癥而成為使用雄激素的禁忌證，顯然是沒有道理的。臨床所見的各種睪酮缺乏的病人，如先天性睪酮合成酶缺陷、間質(zhì)細(xì)胞發(fā)育不良、雄激素受體（AR）突變所致的雄激素不敏感綜合征、Kallmann綜合征以及其他先天或后天低促性腺激素，均可導(dǎo)致生精障礙，甚至表現(xiàn)為無精子癥。我們會因為這些患者出現(xiàn)無精子癥、被診斷為男性不育癥而拒絕使用睪酮嗎？同樣沒有道理。

3藥物劑量決定雄激素的負(fù)反饋

“不建議雄激素用于治療男性特發(fā)性不育”的學(xué)者們，主要的顧慮是擔(dān)心雄激素會負(fù)反饋抑制下丘腦-垂體-性腺軸[2]，導(dǎo)致血清促性腺激素和睪丸內(nèi)睪酮減少，進(jìn)而影響精子生成[15]，這個顧慮源自激素避孕的單向思維。權(quán)威研究發(fā)現(xiàn)，欲實現(xiàn)負(fù)反饋抑制生精作用，需要超過正常生理需求的較大的藥物劑量，而且療程要相對較長[4]。

為探索使用雄激素可以抑制基礎(chǔ)的和促性腺激素釋放激素刺激的垂體促性腺激素分泌以及基礎(chǔ)的和人類絨毛膜促性腺激素刺激的睪丸間質(zhì)細(xì)胞功能，Adamopoulos等[16]用短期的（10d）或長期的（3個月）十一酸睪酮（40mg，3次/d）治療特發(fā)性少弱畸形精子癥，結(jié)果證明包括雄激素的各種類型的治療，這個藥物劑量或者聯(lián)用他莫昔芬，都沒有對中樞的或者外周的分泌活性產(chǎn)生抑制作用。有研究表明，起始劑量1000mg十一酸睪酮，以后每月1次500mg十一酸睪酮注射，連續(xù)使用6個月，才能達(dá)到臨床安全便捷并且可逆的抑制精子生成的效果[17，18]。有數(shù)據(jù)顯示，小劑量十一酸睪酮（40mg，3次/d）聯(lián)合他莫昔芬治療男性特發(fā)性不育并不會降低精子質(zhì)量，反倒會比單用他莫昔芬更能提高配偶妊娠率[3]。目前，臨床上治療男性不育主要使用小劑量雄激素，即40mg/d或者80mg/d的十一酸睪酮。盡管目前缺乏好的對照研究，小劑量補充雄激素的聯(lián)合藥物治療在藥物治療特發(fā)性男性不育中具有重要作用，完全沒有必要過于擔(dān)心雄激素負(fù)反饋影響生精。

4雄激素可能成為藥物聯(lián)合治療的重要選擇之一

循證醫(yī)學(xué)就是最好的對專業(yè)知識的研究證據(jù)與患者偏好及價值的整合，臨床判斷通常需要決定將現(xiàn)有的研究證據(jù)用于每一個患者。由于男性不育具有多病因、多因素以及顯著的個體差異，對其治療存在很多不確定性及未知領(lǐng)域。所以，藥物聯(lián)合治療男性不育成為多數(shù)學(xué)者的共識，聯(lián)合治療可能讓患者獲益。筆者在臨床工作中也從未單獨使用過任何藥物進(jìn)行男性不育的治療[19]。

盡管促性腺激素治療能在一定程度上改善生殖能力，但也需要大量研究來進(jìn)一步證實。用他莫昔芬治療特發(fā)性男性不育已經(jīng)在一些研究中被評估，但其效果還不足以得到普遍接受[20]。盡管一些研究證實他莫昔芬治療男性不育可以增加精子數(shù)量，但對于精子活力和形態(tài)的作用未被觀察到[21，22]。這種現(xiàn)象可能是由于他莫昔芬對主要負(fù)責(zé)精子成熟和活力的附睪和附屬腺體沒有作用。因雄激素缺乏引起的精子參數(shù)異常不能完全被他莫昔芬的作用抵消[23]，因此小劑量的雄激素補充不會影響中樞的和外周的激素分泌，而且可以獨立于睪丸間質(zhì)細(xì)胞之外刺激附睪功能，從而改善精子質(zhì)量。此外十一酸睪酮（40mg，3次/d）可以顯著提高血清DHT而不引起促性腺激素改變[3，24]，因此推測聯(lián)合使用十一酸睪酮和他莫昔芬對改善精子參數(shù)是有益的。此外，Hsieh等[25]證實十一酸睪酮聯(lián)合小劑量的人類絨毛膜促性腺激素可以維持睪丸內(nèi)睪酮濃度，從而可以支持睪酮補充治療患者的持續(xù)性精子生成。因此，聯(lián)合使用他莫昔芬和適當(dāng)劑量的雄激素，或聯(lián)合使用小劑量的人類絨毛膜促性腺激素和適當(dāng)劑量的雄激素的原理，在于可以強化刺激垂體促性腺激素和睪丸間質(zhì)/支持細(xì)胞分泌的同時，強化刺激附屬腺分泌和附睪功能。

盡管隨機對照研究評價其他形式的藥物治療和聯(lián)合治療研究尚處在初級階段，但循證醫(yī)學(xué)的初步結(jié)論為聯(lián)合使用抗雌激素藥、抗氧化劑及雄激素大有前景。聯(lián)合藥物治療研究發(fā)現(xiàn)，隨機對照研究、足夠療程、較大的樣本量、設(shè)計完好的研究很可能從下列藥物中獲得療效：抗雌激素藥、左卡尼汀、抗氧化劑[19]；盡管單藥治療男性不育不被推薦，但包括雄激素在內(nèi)的聯(lián)合治療大有前景，應(yīng)予以完善設(shè)計和良好的臨床試驗來加以證實。

5雄激素通過多種途徑改善生育能力

在男性不育治療的方法中，最全面的方法就是對生精器官和精子成熟的系列區(qū)域如睪丸和附屬腺進(jìn)行強化刺激。

由于雄激素受體不僅在睪丸、前列腺等生殖相關(guān)器官存在，還廣泛存在于身體其他各個組織器官，如皮膚、骨骼、脂肪、大腦等，因此雄激素補充治療不僅僅對于男性生殖器官發(fā)育和性功能相關(guān)癥狀有改善作用，維持睪丸內(nèi)睪酮水平相對穩(wěn)定（減少組織器官對內(nèi)源性睪酮的需求釋放減少），而且還具有廣泛的多器官效應(yīng)[26]。另有研究表明，雄激素補充治療不僅改善雄激素缺乏相關(guān)癥狀，同時也對患者精神狀態(tài)和生活質(zhì)量有綜合提高[27]。對于性欲、勃起、附睪及前列腺分泌功能、附睪功能、脂代謝、肌肉張力、精神狀態(tài)和生活質(zhì)量等的影響，都是成功妊娠的正向能量?；谶@一點，我們不能忽視雄激素改善生育能力的多效潛能，而將其理解為單純作用于睪丸內(nèi)的精子發(fā)生過程則有失偏頗。

6男性不育的藥物治療研究需要引導(dǎo)和加強

抗雌激素藥物克羅米芬通過提高內(nèi)源性FSH、LH以及睪酮水平，進(jìn)而啟動和維持精子生成[28]。他莫昔芬聯(lián)合十一酸睪酮治療特發(fā)性少精癥，可有效改善精子參數(shù)并可以相互增強單用的療效[29]。除了抗雌激素類藥物他莫昔芬和克羅米芬外，現(xiàn)有的其他治療男性不育藥物都沒有得到認(rèn)同和推薦。由于無法確認(rèn)男性不育的準(zhǔn)確病因（尤其是特發(fā)性的精子參數(shù)異常），至今沒有理想的治療方法。此外，一個理想的治療方法不應(yīng)該等全面的病因因素明確后才成為現(xiàn)實。在這種幾乎沒有可以選擇的有效藥物現(xiàn)狀下，我們?nèi)绾蝸砻鎸δ切┎挥颊?，都將他們推向輔助生殖技術(shù)（ART）嗎？顯然不現(xiàn)實。ART高額的費用以及潛在的風(fēng)險，使得藥物治療男性不育以獲得自然生殖能力成為臨床首選，并成為手術(shù)治療及ART的基礎(chǔ)治療方法。

盡管在2013年歐洲泌尿外科協(xié)會制定的《男性不育診療指南》中明確表示，對于特發(fā)性男性不育癥沒有推薦任何藥物治療，但在當(dāng)代的醫(yī)學(xué)實踐中，針對男性不育癥的經(jīng)驗性藥物治療廣泛存在。在美國泌尿醫(yī)師協(xié)會進(jìn)行的一項關(guān)于男性特發(fā)性不育經(jīng)驗性藥物治療研究中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)患者有生育要求的情況下，在接受調(diào)查的泌尿外科醫(yī)生中約有25%會使用雄激素治療男性不育[30]。聯(lián)合使用雄激素和其他藥物治療男性不育已經(jīng)成為各個國家生殖中心和?？漆t(yī)生治療男性不育的常用治療方式，尤其是由于社會、宗教或經(jīng)濟(jì)方面原因而不能接受ART技術(shù)的地域[31]?？偟膩碚f，大約60.5%的醫(yī)生會給予患者經(jīng)驗性藥物治療3～6個月，而在那些接受過專業(yè)培訓(xùn)的醫(yī)生中約有70%會使用經(jīng)驗性藥物治療男性不育。也就是說，在接受調(diào)查的美國泌尿醫(yī)生當(dāng)中，大約有2/3會使用經(jīng)驗性藥物治療[30]。而根據(jù)我們的了解，雖沒有統(tǒng)計數(shù)據(jù)，這種情況在中國更加普遍。我們不能忽視這種現(xiàn)象存在的客觀性及合理性，我們不應(yīng)該回避現(xiàn)實，重要的是應(yīng)該如何規(guī)范和引導(dǎo)其向著更加科學(xué)、合理和有效的方向發(fā)展。

7應(yīng)該鼓勵和強化（而不是阻礙）對藥物治療不育的探索

盡管ART取得了巨大治療成功，但是絕大多數(shù)不育患者更愿意通過自己的努力實現(xiàn)自然生育后代的愿望，而不是在實驗室里。首選藥物治療不違背醫(yī)學(xué)原則，即由簡入繁地循序漸進(jìn)選擇治療方法。到目前為止男性不育的藥物治療雖然還沒有太完善的成功經(jīng)驗，但缺少循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不等于沒有證據(jù)，更不能等同于可以不進(jìn)行探索，我們應(yīng)該鼓勵醫(yī)生進(jìn)行更深入的研究和經(jīng)驗積累。今天的經(jīng)驗醫(yī)學(xué)探索和努力，必將成為明天的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。2013年歐洲泌尿外科學(xué)會指定的“指南”意見似乎已經(jīng)成為這種有益探索的障礙?？焖侔l(fā)展的“對癥”醫(yī)學(xué)（ART技術(shù)）是一把雙刃劍，已經(jīng)在一定程度上阻礙了針對男性不育的常規(guī)治療探索，所以我們更加不希望看到男科學(xué)界自己也在限制對學(xué)術(shù)問題的探索。

總之，在男性不育的治療中，是否能使用雄激素一直吸引著臨床醫(yī)生和?？漆t(yī)生的關(guān)注，并且引起廣泛反應(yīng)，從完全接受到持謹(jǐn)慎的或批判的態(tài)度。男性不育的經(jīng)驗藥物治療將會一直是處在經(jīng)驗治療階段，直到被足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證明。因此，應(yīng)該關(guān)注藥物治療男性不育的研究，相關(guān)探索應(yīng)得到鼓勵和加強。除ART以外，對于男性不育治療的任何嘗試和努力都不應(yīng)該受到限制，這些均是經(jīng)驗性治療的一種。

《指南》是規(guī)范醫(yī)生臨床行為的最高標(biāo)準(zhǔn)，理應(yīng)表達(dá)出專業(yè)團(tuán)隊的共識，鼓勵探索和百家爭鳴，并引導(dǎo)學(xué)科向前發(fā)展。學(xué)術(shù)團(tuán)體在制定相關(guān)診療指南時，是應(yīng)該非常慎重和嚴(yán)謹(jǐn)?shù)?。基于以上論述，我認(rèn)為，在《指南》中斷言某種藥物絕對不能如何，應(yīng)該是具有充分證據(jù)的，尤其是這種斷言可能阻礙了對該藥物的后續(xù)聯(lián)合治療研究，而男性不育癥是一個復(fù)雜的多病因多因素疾病，聯(lián)合治療已經(jīng)成為專家共識。因此，希望將這個問題展示出來，并與相關(guān)專家廣泛商榷?；谀壳暗默F(xiàn)狀，能否考慮明確以下信息：男性不育中包括雄激素在內(nèi)的經(jīng)驗性藥物治療需要更多研究，尤其是藥物的聯(lián)合應(yīng)用，以便為學(xué)者開啟藥物治療男性不育的探索之門。

我們對《指南》的密切關(guān)注，并期望展示有關(guān)男性不育治療的爭議，目的是希望引起關(guān)注和進(jìn)一步討論與完善，使其能夠代表更多專家的共識，維護(hù)其公正性與權(quán)威性，更好地指導(dǎo)臨床實踐，并在實踐中不斷完善，逐漸深入人心和被廣泛接受。此外，任何《指南》的制定都難免存在各種不確定因素，醫(yī)學(xué)的進(jìn)步使得人們對疾病的認(rèn)識也必將不斷發(fā)展和深入，并使《指南》的權(quán)威性不斷受到挑戰(zhàn)。任何《指南》都不是固定不變的，都只是瞬間體現(xiàn)的相對正確的真理。學(xué)術(shù)爭議是對科學(xué)家的最大尊重，因為這表明大家對其學(xué)術(shù)觀點給予了深入的思考和關(guān)注，也是對科學(xué)的尊重。最后，筆者誠摯地希望《指南》能夠與時俱進(jìn)，并真正起到指導(dǎo)臨床實踐的作用。

致謝：本文曾以英文形式發(fā)表在《亞洲男性學(xué)雜志》上[1]。感謝《亞洲男性學(xué)雜志》編輯部授權(quán)同意本文翻譯成中文在《中國性科學(xué)》雜志發(fā)表。

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（收稿日期：2014-05-13）