張 馳 甄海洋

慢性乙型肝炎是全球性疾病，部分患者可能發(fā)生肝硬化甚至肝部癌變，嚴(yán)重威脅慢性乙肝患者的健康安全[1]。臨床上對(duì)該類(lèi)患者往往采用口服核苷類(lèi)似物進(jìn)行抗病毒治療，但不能排除發(fā)生肝部癌變的可能性，本研究通過(guò)探究HBeAg(-)/(+)對(duì)長(zhǎng)期抗病毒治療慢性乙肝患者肝部癌變的影響，旨在為慢性乙肝的臨床相關(guān)診斷與治療提供參考依據(jù)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2006年3月至2012年3月期間收治的70例行核苷類(lèi)似物抗病毒治療的慢性乙肝患者作為本次研究的對(duì)象，均進(jìn)行滿5年的抗病毒治療，且均符合2010年版的《慢性乙型肝炎防治指南》[2]，預(yù)計(jì)生存期>6個(gè)月。其中，合并失代償期、代償期肝硬化患者20例，未合并有肝硬化患者50例；男性與女性患者的例數(shù)分別為39例與31例，年齡范圍為20～82歲，平均年齡為(51.21±11.42)歲。肝癌的診斷按照2009年的《原發(fā)性肝癌規(guī)范化診治專(zhuān)家共識(shí)》的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。同時(shí)收集50例因各類(lèi)原因未進(jìn)行抗病毒治療的慢性乙肝患者資料，抗病毒治療組與未進(jìn)行抗病毒治療組的年齡、民族、身份、性別比例等方面對(duì)比，差異均不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

根據(jù)統(tǒng)一的登記標(biāo)準(zhǔn)與調(diào)查登記表，在征得患者知情同意的前提下，對(duì)所有患者的病歷資料、HBeAg(-)/(+)情況進(jìn)行記錄，其中，HBeAg的檢測(cè)采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法進(jìn)行，并采用CT、彩色多普勒超聲、甲胎球蛋白檢測(cè)以及MRI等診斷方法，對(duì)患者肝臟病變程度以及肝癌的發(fā)生情況進(jìn)行檢測(cè)，并隨訪至2013年10月31日。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 抗病毒治療與未行抗病毒治療患者肝癌發(fā)生情況對(duì)比

抗病毒治療組中5例發(fā)生肝癌，肝癌總發(fā)生率為7.14%，顯著低于未進(jìn)行抗病毒治療患者的22.00%，兩者差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 抗病毒治療與未行抗病毒治療患者肝癌發(fā)生情況對(duì)比(例，%)

2.2 抗病毒治療組HBeAg(-)/(+)患者肝部癌變發(fā)生情況對(duì)比

HBeAg(-)患者共35例，4例發(fā)生肝部癌變，肝癌發(fā)生率為11.43%，HBeAg(+)患者共35例，1例發(fā)生肝部癌變，肝癌發(fā)生率為2.86%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而未合并肝硬化HBeAg(-)患者的癌變發(fā)生率顯著高于未合并肝硬化HBeAg(+)患者，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，在合并肝硬化患者中，HBeAg(-)患者與HBeAg(+)患者的癌變發(fā)生率對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。

表2 抗病毒治療組HBeAg(-)/(+)患者肝部癌變發(fā)生情況對(duì)比(例，%)

2.3 HBeAg(-)/(+)對(duì)長(zhǎng)期抗病毒治療慢性乙肝患者肝部癌變影響的非條件Logistic回歸分析

經(jīng)非條件Logistic回歸分析后，無(wú)肝硬化HBeAg(-)患者肝癌風(fēng)險(xiǎn)是無(wú)肝硬化HBeAg(+)患者的2.010倍(95%CI：1.100～3.673)，見(jiàn)表3。

表3 非條件Logistic回歸分析

3 討論

慢性乙型肝炎患者一旦發(fā)生肝癌，不僅能夠引起肺部感染、上消化道出血等多種疾病，而且具有較高的病死率[3]。近年來(lái)臨床研究表明，慢性乙型肝炎患者長(zhǎng)期使用核苷類(lèi)似物的抗病毒治療，能夠顯著降低肝癌發(fā)生率，提高患者的生活質(zhì)量[4]，但并不能完全排除發(fā)生肝部癌變的風(fēng)險(xiǎn)，在本研究中發(fā)現(xiàn)，在抗病毒治療組中，共5例發(fā)生肝癌，肝癌總發(fā)生率為7.14%，顯著高于未進(jìn)行抗病毒治療患者的14.00%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與相關(guān)研究報(bào)道結(jié)果相符，進(jìn)一步證實(shí)了抗病毒治療慢性乙肝患者，能夠降低其肝部癌變發(fā)生率，但無(wú)論是合并失代償期、代償期肝硬化患者例，還是未合并有肝硬化患者進(jìn)行長(zhǎng)期的抗病毒治療后，均有一定比率的肝癌發(fā)生率，由此可知，長(zhǎng)期使用抗病毒藥物可明顯降低慢性乙型肝炎患者肝部癌變的發(fā)生率，但并不能完全阻止肝部癌變的發(fā)生。

國(guó)外已經(jīng)有研究證實(shí)，在慢性乙型肝炎患者中的無(wú)肝硬化HBeAg(-)是慢性乙型肝炎患者肝部癌變發(fā)生的有意義的危險(xiǎn)因素[5]，本研究通過(guò)對(duì)比行抗病毒治療組HBeAg(-)/(+)患者肝部癌變發(fā)生情況后發(fā)現(xiàn)，HBeAg(-)患者4例發(fā)生肝部癌變，肝癌發(fā)生率為11.43%，HBeAg(+)患者1例發(fā)生肝部癌變，肝癌發(fā)生率為2.86%，雖然總HBeAg(-)患者與總HBeAg(+)患者的肝部癌變發(fā)生率對(duì)比差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是未合并肝硬化HBeAg(-)患者的癌變發(fā)生率高達(dá)20.00%，這顯著高于未合并肝硬化HBeAg(+)患者的0.00%，對(duì)比產(chǎn)生的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在進(jìn)一步的對(duì)比中發(fā)現(xiàn)，在合并肝硬化患者中，HBeAg(-)患者與HBeAg(+)患者的癌變發(fā)生率分別為10.00%與0.00%，對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與楊斌等[6]的報(bào)道結(jié)果相符合，提示無(wú)肝硬化HBeAg(-)對(duì)長(zhǎng)期抗病毒治療慢性乙型肝炎患者的肝部癌變的影響具有顯著性，在本研究的單因素非條件Logistic回歸分析后發(fā)現(xiàn)，無(wú)肝硬化HBeAg(-)患者肝癌風(fēng)險(xiǎn)是無(wú)肝硬化HBeAg(+)患者的2.010倍(95%CI：1.100～3.673)，這說(shuō)明無(wú)肝硬化HBeAg(-)是長(zhǎng)期抗病毒治療的慢性乙型肝炎患者發(fā)生肝部癌變的危險(xiǎn)因素，因此建議臨床上，對(duì)于存在無(wú)肝硬化HBeAg(+)的慢性乙型肝炎患者，應(yīng)在長(zhǎng)期有效抗病毒治療的基礎(chǔ)上，進(jìn)行肝癌指標(biāo)的常規(guī)篩查，才能進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)對(duì)肝癌發(fā)生的早發(fā)現(xiàn)、早診斷與早治療，進(jìn)一步提高肝部癌變的診斷率，延長(zhǎng)患者的生存期。而合并肝硬化HBeAg(-)患者肝癌風(fēng)險(xiǎn)是合并肝硬化HBeAg(+)患者的0.983倍(95%CI：0.365～2.650)，這表明肝硬化HBeAg(-)不能成為該類(lèi)患者發(fā)生肝部癌變的危險(xiǎn)因素，這可能與肝硬化患者中的HBeAg(-)/(+)占比的差異有關(guān)，HBeAg主要反映的是慢性肝病患者肝臟纖維化程度[7]，HBeAg(-)在肝硬化患者中的比例往往高于非肝硬化患者，而掩蓋了肝硬化HBeAg(-)作為長(zhǎng)期抗病毒治療的慢性乙型肝炎患者發(fā)生肝部癌變的危險(xiǎn)因素的意義。

由于本研究納入的樣本容量有限，再加上影響HBeAg(-)的因素具有多樣性，如患者的年齡、HBV-DNA水平、Child-pugh分級(jí)以及各類(lèi)相關(guān)并發(fā)癥狀等，均有可能引起HBeAg(-)/(+)的比重發(fā)生差異，且失代償期肝硬化與代償期肝硬化是否會(huì)對(duì)HBeAg檢測(cè)結(jié)果造成影響，仍未形成統(tǒng)一結(jié)論，因此，無(wú)肝硬化HBeAg(-)能否成為臨床上反映長(zhǎng)期抗病毒治療慢性乙肝患者發(fā)生肝部癌變的風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo)，仍需大樣本前瞻性研究的證明。

綜上所述，長(zhǎng)期抗病毒治療慢性乙肝患者雖然能夠有效降低肝部癌變發(fā)生率，但是仍存在較高的肝部癌變風(fēng)險(xiǎn)，HBeAg(-)對(duì)無(wú)肝硬化慢性乙肝患者發(fā)生肝部癌變的影響顯著，應(yīng)引起臨床醫(yī)師的重視，值得臨床進(jìn)一步研究。

[1] 裴彥禎,韓 濤,馬曉艷,等.HBsAg及HBV DNA定量水平在慢性乙型肝炎、肝硬化和肝癌患者中的變化〔J〕.中華肝臟病雜志,2011,19(10):743-746.

[2] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì),中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)〔J〕.中華臨床感染病雜志,2011,4(1):1-13.

[3] 李 健,鄒文娟.慢性乙型肝炎合并肝癌的住院患者肺部感染的危險(xiǎn)因素分析〔J〕.實(shí)用癌癥雜志,2013,28(4):402-404.

[4] 張澤波,江應(yīng)安.核苷類(lèi)似物抗病毒治療慢性乙型肝炎患者肝癌發(fā)生的因素分析〔J〕.實(shí)用肝臟病雜志,2013,(5):458-459,460.

[5] Kurokawa M,Hiramatsu N,Oze T.Long-term effect of lamivudine treatment on the incidence of hepatocellular carcinoma in patients with hepatitis B virus infection〔J〕.J Gastroenterol,2012,47(5):577-585.

[6] 楊 斌,占勁松,宋建新,等.核苷類(lèi)似物抗病毒治療后HBeAg(-)/(+)患者肝癌發(fā)生的臨床觀察〔J〕.重慶醫(yī)學(xué),2013,42(12):1350-1351,1354.

[7] 揭育勝,陳祿彪,舒 欣,等.HBeAg陰性的肝硬化抗病毒治療的療效觀察〔J〕.中華實(shí)驗(yàn)和臨床病毒學(xué)雜志,2010,24(1):45-47.