梁曉麓 郭 智

真菌性敗血癥是指真菌病原菌侵入血液循環(huán)或組織內(nèi)生長(zhǎng)繁殖，產(chǎn)生毒素引起高熱或寒戰(zhàn)等癥狀，并導(dǎo)致組織損傷及炎癥反應(yīng)的疾病?；熓侵委煇盒匝翰∽钣行У姆椒╗1]，一些劑量偏大的化療會(huì)導(dǎo)致患者粒細(xì)胞重度缺乏，出現(xiàn)免疫功能低下，惡性血液病患者本身也容易合并各種感染[2]，加上廣譜抗生素的應(yīng)用等宿主因素會(huì)導(dǎo)致一部分患者合并真菌性敗血癥[3]，真菌性敗血癥治療難度極大，極易導(dǎo)致早期死亡，本研究回顧分析北京軍區(qū)總醫(yī)院2011年1月以來(lái)收治的惡性血液病化療后并發(fā)真菌性敗血癥的情況，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

北京軍區(qū)總醫(yī)院血液科于2011年1月至2013年1月共收治180例惡性血液病患者，其中男性102例，女性78例，年齡7～78歲，中位年齡33.8歲。惡性血液病按照FIB分型分為：急性髓系白血病(AML)95例，其中M1型15例，M2型38例，M3型8例，M4型11例，M5型17例，M6型5例，M7型1例；急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)21例，其中B細(xì)胞型14例，T細(xì)胞型7例；淋巴瘤(ML)40例，其中霍奇金淋巴瘤(HL) 6例，非霍奇金淋巴瘤(NHL)34例；多發(fā)性骨髓瘤(MM)14例；巨球蛋白血癥(WM)4例；噬血細(xì)胞綜合征4例(HPS)；惡性組織細(xì)胞病(MH)2例。

1.2 易感因素

全部患者均具有1種或多種易感因素，惡性腫瘤患者180例(100%)，化療后出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏150例(83%)，有深靜脈置管120例(67%)，有使用廣譜抗菌藥物史102例(57%)，有使用皮質(zhì)類(lèi)固醇激素史91例(51%)。統(tǒng)計(jì)全部患者超過(guò)一半具備上述所有5種易感因素。

1.3 微生物證據(jù)

全部患者化療中或化療后出現(xiàn)發(fā)熱經(jīng)驗(yàn)性給予抗生素抗感染治療，同時(shí)積極查找感染灶及微生物證據(jù)，尤其超過(guò)39℃以上的高熱或出現(xiàn)寒戰(zhàn)時(shí)應(yīng)積極抽血培養(yǎng)，如發(fā)熱持續(xù)3天不退熱可加用糖肽類(lèi)抗生素，仍未能控制可經(jīng)驗(yàn)性行抗真菌治療，并統(tǒng)計(jì)所有血培養(yǎng)真菌感染陽(yáng)性的情況，根據(jù)藥敏試驗(yàn)選用敏感抗真菌藥物。真菌培養(yǎng)按全國(guó)臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程推薦的程序進(jìn)行，真菌性敗血癥確診至少有1次真菌血培養(yǎng)陽(yáng)性，且符合我國(guó)衛(wèi)生部2001年《醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)(試行)》真菌敗血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn)及隨訪

明確真菌感染后根據(jù)藥敏試驗(yàn)選用抗生素，用藥3天后每天評(píng)定療效，臨床療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)分為痊愈、顯效、進(jìn)步和無(wú)效4級(jí)，其中痊愈與顯效可統(tǒng)稱為有效，進(jìn)步和無(wú)效統(tǒng)稱為無(wú)效?？傆行?(痊愈+顯效)/總例數(shù)×100%。臨床療效按痊愈、顯效、進(jìn)步和無(wú)效進(jìn)行評(píng)價(jià)。明確為真菌敗血癥即開(kāi)始隨訪，統(tǒng)計(jì)全組發(fā)生真菌性敗血癥患者的治療效果。

2 結(jié)果

2.1 真菌性敗血癥發(fā)生情況

所有患者在出現(xiàn)高熱或寒戰(zhàn)時(shí)多次行血培養(yǎng)，統(tǒng)計(jì)全部血培養(yǎng)真菌感染陽(yáng)性的結(jié)果，分析顯示，共10例患者血培養(yǎng)真菌陽(yáng)性，發(fā)生率為5.5%，其中男性7例，女性3例，中位年齡40.3歲(16～78歲)，原發(fā)疾病分別為急性急性淋巴細(xì)胞白血病4例，急性髓系白血病3例，多發(fā)性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤及噬血細(xì)胞綜合征各1例?；颊邚幕熤脸霈F(xiàn)真菌敗血癥的時(shí)間為7～32天，平均為17.9天，基本都為骨髓抑制期(粒細(xì)胞計(jì)數(shù)﹤0.5×109/L)，處于粒細(xì)胞缺乏狀態(tài)，統(tǒng)計(jì)全部患者的真菌性敗血癥的病原菌，剔除同一患者的重復(fù)菌株，10例患者的血培養(yǎng)標(biāo)本中共培養(yǎng)出真菌10例，其中白色念珠菌5例，光滑念珠菌和熱帶念珠菌各2例，近平滑念珠菌1例，藥敏試驗(yàn)顯示對(duì)氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑、兩性霉素B和卡泊芬凈等常用廣譜抗真菌藥均敏感(表1)。

表1 全組患者一般資料

2.2 臨床表現(xiàn)

在全組真菌敗血癥患者中，發(fā)熱和畏寒是最常見(jiàn)的癥狀，患者均有不同程度發(fā)熱，體溫在38.5℃～41.2℃，大部分患者為不規(guī)則發(fā)熱，少數(shù)呈稽留熱型。合并腹脹、腹瀉等胃腸道反應(yīng)3例，合并頭痛、頭暈、骨痛等癥狀，可能與基礎(chǔ)疾病和本病所處階段有關(guān)。10例患者中同時(shí)伴有肺部炎癥改變者4例，占40%，均有不同程度咳嗽、咳痰、呼吸困難等癥狀，2例患者最終因肺部感染加重出現(xiàn)低氧血癥至急性呼吸功能衰竭死亡。

2.3 治療情況

一旦發(fā)生真菌性敗血癥應(yīng)積極抗真菌治療，根據(jù)藥敏選用抗真菌藥物，抗真菌藥物應(yīng)用1周以上如體溫或癥狀改善不明顯可換用其它抗真菌藥物，在明確為真菌性敗血癥后選用伏立康唑抗真菌治療(伏立康唑注射液，每次4 mg/kg，每天2次靜脈注射)。全組患者治療時(shí)間為7～35 d，平均16.5 d，治療后有8例治愈，患者體溫控制，癥狀消失；2例因合并肺部感染加重，同時(shí)聯(lián)合抗細(xì)菌藥物治療仍無(wú)效，最后因急性呼吸功能衰竭死亡，血培養(yǎng)結(jié)果顯示光滑念珠菌和近平滑念珠菌感染致死各1例，全組總有效率為80%。

3 討論

真菌性敗血癥發(fā)生率呈逐年增多的趨勢(shì)，是導(dǎo)致惡性血液病患者化療死亡的原因之一，這類(lèi)患者是合并真菌感染的高發(fā)人群，隨著抗菌藥物、免疫抑制劑及皮質(zhì)類(lèi)固醇激素的廣泛應(yīng)用有關(guān)[5]，尤其化療后造成重度的中性粒細(xì)胞缺乏更會(huì)出現(xiàn)各種感染，一旦合并上真菌性敗血癥的死亡率極高[6-7]，我們的死亡率僅為20%，死亡的2例患者也是因?yàn)橥瑫r(shí)合并了肺部感染，加重了病情控制無(wú)效死亡，全組真菌性敗血癥的死亡率低可能與總體的病例數(shù)較少有關(guān)。真菌性敗血癥一旦發(fā)生，若不及時(shí)治療病情會(huì)迅速惡化[8]，但真菌性敗血癥的培養(yǎng)檢出率很低，且出現(xiàn)培養(yǎng)陽(yáng)性時(shí)一般需要近1周時(shí)間，會(huì)造成治療時(shí)機(jī)的延誤，因此早期認(rèn)識(shí)及診斷、合理選擇抗真菌藥物是治療的關(guān)鍵[9]。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道引起真菌敗血癥的病原菌主要為念珠菌，少數(shù)為曲霉菌和隱球菌等[10]，念珠菌中的非白色念珠菌感染呈上升趨勢(shì)，我們本組資料中，病原菌全部為念珠菌，包括白色念珠菌5例、光滑念珠菌和熱帶念珠菌各2例、近平滑念珠菌1例，白色念珠菌和非白色念珠菌各占50%，與臨床報(bào)道大致相近。念珠菌的藥敏試驗(yàn)均對(duì)常用抗真菌藥物敏感，我們選用的伏立康唑注射液取得了較好的效果，總結(jié)經(jīng)驗(yàn)為化療期間應(yīng)用集落刺激因子縮短粒細(xì)胞缺乏時(shí)間，對(duì)化療后患者進(jìn)行全環(huán)境保護(hù)是減少和控制真菌性敗血癥的重要環(huán)節(jié)[11]。對(duì)于有真菌性敗血癥感染的高?；颊咴缙陬A(yù)防性抗真菌治療亦至關(guān)重要，經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療已經(jīng)被推薦用于中性粒細(xì)胞缺乏伴有發(fā)熱并且廣譜抗生素治療無(wú)效的患者[12]。

臨床上最常用的抗真菌藥物是伊曲康唑、兩性霉素B、伏立康唑等。伊曲康唑的生物利用度較低，兩性霉素B的不良反應(yīng)較多，伏立康唑是三唑類(lèi)的抗真菌藥，屬第2代合成的氟康唑衍生物，作用機(jī)制是特異性抑制真菌中由細(xì)胞色素P450介導(dǎo)的14-β-固醇去甲基化，從而抑制麥角甾醇的生物合成，具有廣譜抗真菌作用[13]，具有強(qiáng)大的組織穿透，最小抑菌濃度較穩(wěn)定，也具有良好的安全性和耐受性[14]，我們應(yīng)用伏立康唑治療真菌性敗血癥，臨床總有效率達(dá)到80%，患者的發(fā)熱控制，癥狀得到緩解，血培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰，取得了較好的效果，監(jiān)測(cè)患者的不良反應(yīng)，僅有輕微的皮疹、惡心等不良反應(yīng)，無(wú)需藥物干預(yù)后好轉(zhuǎn)。真菌性敗血癥的發(fā)生與患者的危險(xiǎn)因素有一定相關(guān)性，識(shí)別出危險(xiǎn)因素有助于早期診斷真菌性敗血癥[15]，本組患者中，全部患者均具有一種或多種易感因素，有超過(guò)一半患者具備5種易感因素，分別為惡性腫瘤、粒細(xì)胞缺乏、深靜脈插管、廣譜抗菌藥物及使用皮質(zhì)類(lèi)固醇激素。真菌性敗血癥病死率高，少部分患者無(wú)特異性臨床表現(xiàn)，僅表現(xiàn)為寒戰(zhàn)、高熱等毒血癥的癥狀，臨床上與細(xì)菌性菌血癥不易區(qū)分，因此早期未經(jīng)驗(yàn)性使用抗真菌治療，一味應(yīng)用廣譜抗細(xì)菌抗生素可能會(huì)導(dǎo)致病情加重。因此，目前多主張有高危因素患者出現(xiàn)發(fā)熱常規(guī)抗生素控制不佳時(shí)經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療，需要加強(qiáng)對(duì)高危因素患者的真菌感染監(jiān)測(cè)，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行真菌血培養(yǎng)，因血真菌培養(yǎng)所需時(shí)間較長(zhǎng)，只要臨床高度懷疑就應(yīng)經(jīng)驗(yàn)性使用抗真菌藥物治療，合理預(yù)防抗真菌治療也能明顯降低真菌性敗血癥的發(fā)生率[16]?？傊纳普婢詳⊙Y的預(yù)后，在積極抗真菌治療的前提下，還要治療基礎(chǔ)疾病及避免或改善易感因素，早期經(jīng)驗(yàn)性治療是減少真菌性敗血癥死亡率的重要方法，不必等待血培養(yǎng)結(jié)果再進(jìn)行治療。

綜上所述，本研究總結(jié)了惡性血液病化療后合并真菌性敗血癥的臨床特點(diǎn)，我們應(yīng)該在臨床工作中綜合考慮病原菌的敏感性、感染部位及嚴(yán)重程度、患者情況和抗菌藥物的特點(diǎn)等等一系列因素，才能更有效提高真菌性敗血癥的治療效果。臨床醫(yī)師盡早進(jìn)行病原學(xué)檢查，合理使用抗生素，早期診斷、早期治療是減少感染死亡率的關(guān)鍵，早期足量用藥才能迅速控制感染?？傊?，真菌性敗血癥雖是惡性血液病患者化療后的嚴(yán)重合并癥，但通過(guò)全環(huán)境保護(hù)、藥物預(yù)防和積極正確的經(jīng)驗(yàn)性治療等措施，真菌性敗血癥仍可得到有效預(yù)防，從而顯著改善患者的預(yù)后。

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