孔祥怡 常 佳 蔣建英 宋佩春 趙 晴

(吉林大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)系，吉林 長春 130021)

血管性癡呆(VD)是老年性認(rèn)知功能障礙常見原因之一,其發(fā)生率繼阿爾茨海默病(AD)之后居第二位。目前,VD發(fā)病的具體機(jī)制尚未完全明確,通常認(rèn)為與腦梗死部位、大小、數(shù)目有關(guān)。血漿同型半胱氨酸(Hcy)水平的升高與腦內(nèi)血管病變的存在和發(fā)展顯著相關(guān),而VD則是由于腦血管疾病引起的,以認(rèn)知損害為主要臨床表現(xiàn)的腦功能衰退性疾病。Hcy是一種在一碳單位代謝過程中產(chǎn)生的包含硫醇基的氨基酸,而葉酸及維生素B12則可影響Hcy代謝過程。本文將探討血漿Hcy、葉酸及維生素B12水平與VD的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象 VD組為2011年3月至2013年10月就診于吉林省中日聯(lián)誼醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科、吉大三院(中日聯(lián)誼醫(yī)院二部)神經(jīng)內(nèi)科及中日聯(lián)誼醫(yī)院南湖院區(qū)神經(jīng)內(nèi)科住院患者32例,年齡60～75歲,平均(67.5±6.0)歲,其中男性18例,女性14例；輕度11例、中度11例、重度10例。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴有記憶力或其他認(rèn)知功能減退主訴;(2)蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估(MoCA)量表、Hachinski缺血量表(HIS)初篩作出VD診斷,VD診斷依據(jù)Roman研究標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)簡易精神狀態(tài)檢查(MMSE)劃分VD程度,重度(<10分)；中度(≥10分,且<20分)；輕度(≥20分,且<26分);(3)CT證實(shí)大腦皮質(zhì)下白質(zhì)、基底節(jié)區(qū)單發(fā)或多發(fā)腔隙梗死(LI)和(或) 腦室周圍缺血性白質(zhì)疏松(LA),腦MRI可見雙側(cè)基底節(jié)、腦皮質(zhì)及白質(zhì)內(nèi)多發(fā)性長T1、長T2病灶。且VD發(fā)生在腦血管病后3～6個(gè)月以內(nèi),癥狀可突然發(fā)生或緩慢進(jìn)展,病程呈波動(dòng)性或階梯樣加重者。隨機(jī)選取同期收治的非癡呆性腦梗死患者36例為非癡呆性腦梗死組,其中男女各18例,年齡56～82歲,平均(62.2±7.6)歲,根據(jù)第四屆全國腦血管病會(huì)議制定的腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)，所有病例均做頭顱CT或(和)頭顱MRI檢查,除外腦栓塞，MoCA量表評(píng)分≥26分。選取同期體檢健康患者20例為正常對(duì)照組，其中男性11例,女性9例,年齡46～73歲,平均(60.2±7.4)歲,頭顱CT及MRI檢查未見腦梗死病灶,且無認(rèn)知功能減退者。

各組間年齡、性別構(gòu)成無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙等構(gòu)成無差異,且遵照以下排除標(biāo)準(zhǔn)：①中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和抑郁等精神疾病;②甲狀腺功能減退癥;③酒/藥物依賴史，正在應(yīng)用葉酸、維生素B6及維生素B12、服用抗癲癇、改善認(rèn)知及抗抑郁的藥物;④合并嚴(yán)重心、肝、腎、腦及血液系統(tǒng)疾病。

1.2血漿Hcy、葉酸、維生素B12濃度測定 所有患者于入院第二日早晨空腹抽取肘靜脈血2～3 ml注入抗凝管,半小時(shí)之內(nèi)送檢。Hcy測定采用西門子公司提供的Hcy試劑盒,用ADVIA Centaur XP全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析系統(tǒng),采用直接化學(xué)發(fā)光技術(shù)進(jìn)行競爭性免疫當(dāng)日測定。同時(shí)抽取3～4 ml肘靜脈血應(yīng)用西門子公司ADVIA Ceutaur維生素B12分析儀及ADVIA CeutaurCP系統(tǒng)及公司提供的配套試劑盒當(dāng)日測定葉酸、維生素B12濃度。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行方差分析Bonferroni分析和Logistic回歸分析。

2 結(jié) 果

2.1各組間血漿Hcy、葉酸及維生素B12水平比較 VD組血漿總Hcy水平高于非癡呆腦梗死組和正常對(duì)照組(P<0.05),同時(shí),VD組葉酸及維生素B12水平明顯低于梗死及對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

表1 各組Hcy、葉酸及維生素B12水平比較

2.2VD影響因素的Logistic分析 以是否VD為因變量(VD=1,正常=0),Hcy(高=0,低=1)、維生素(高=1,低=0)、葉酸(高=1,低=0)為自變量進(jìn)行Logistic回歸分析，在求比值比(OR)時(shí)得出血漿Hcy每增加1 μmol/L正常人VD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加4.758倍。維生素B12每下降1 pmol/L,時(shí),正常人VD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)減少0.544倍。葉酸每下降1 pmol/L時(shí),正常人VD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)減少0.062倍。見表2。

表2 VD影響因素Logistic分析

2.3不同程度VD患者中Hcy、葉酸及維生素B12水平比較 不同程度VD組Hcy水平、維生素B12及葉酸水平無明顯差異(P>0.05)。見表3。

表3 不同程度VD患者Hcy、葉酸及維生素B12水平比較

3 討 論

一個(gè)大規(guī)模的回顧性及橫截面研究支持高Hcy與心血管、腦血管及外周血管疾病的發(fā)生危險(xiǎn)的關(guān)系。隨后,一些前瞻性研究指出,Hcy濃度升高可能是腦卒中及缺血性心臟病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素〔1，2〕。在眾多研究中都有報(bào)道高Hcy血癥患者在神經(jīng)心理的評(píng)分中有不同程度的認(rèn)知受損的表現(xiàn)〔3～5〕。

本研究提示Hcy水平與腦梗死及VD的發(fā)生相關(guān),這與以往研究結(jié)果〔3～5〕相符。而高Hcy引起腦梗死及認(rèn)知功能障礙的可能機(jī)制如下：①依賴血管損害：促進(jìn)氧自由基和過氧化氫生成,引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷〔6〕,還可使蛋白質(zhì)Hcy化吸引其抗體，通過免疫反應(yīng)造成血管內(nèi)皮損傷〔7〕,引起動(dòng)脈粥樣硬化，增加腦梗死的患病風(fēng)險(xiǎn)；②非單純依賴血管性損害途徑：其毒性作用表現(xiàn)在促進(jìn)神經(jīng)元的凋亡、對(duì)神經(jīng)興奮的毒性,從而影響神經(jīng)傳導(dǎo)功能〔8〕。研究發(fā)現(xiàn)Hcy能激活N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDA)及亞型。引發(fā)鈣超載和氧自由基產(chǎn)生,通過促進(jìn)凋亡和興奮性毒物介導(dǎo)的細(xì)胞外毒性作用對(duì)神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生損害〔9～11〕；與此同時(shí),Hcy還能代謝成S-腺苷(SAH),且抑制其分解,這種物質(zhì)可以通過抑制單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的代謝、蛋白質(zhì)及磷脂的甲基化來起到神經(jīng)毒性作用〔12〕,從而導(dǎo)致海馬部神經(jīng)元死亡。上述情況均可使患者智力、記憶等功能受到損害,導(dǎo)致VD的發(fā)生。

Hcy的主要代謝途徑〔13〕主要有3條,一是甲基化途徑,以維生素 B12和葉酸為輔酶；二是轉(zhuǎn)硫基途徑,以維生素B6為輔酶。三是胞內(nèi)合成的 Hcy被直接釋放到細(xì)胞外基質(zhì),后者也依賴于維生素B12及葉酸。亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)是葉酸代謝的限速酶,催化5,10-亞甲基四氫葉酸轉(zhuǎn)化為5-甲基四氫葉酸,從而在葉酸代謝、DNA甲基化及修復(fù)中起重要作用。若MTHFR在核苷酸677位點(diǎn)上發(fā)生C-T轉(zhuǎn)變,使丙氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)槔i氨酸，則酶的活性可降低50%,從而導(dǎo)致血漿Hcy水平升高〔14〕。由此可見,維生素B12、葉酸、維生素B6等都可影響其代謝,任何原因?qū)е碌拇x途徑障礙,都可導(dǎo)致血液中Hcy的累積。本研究再次證明葉酸及維生素B12水平與腦梗死及VD的發(fā)生相關(guān)。

國內(nèi)一些學(xué)者研究認(rèn)為血漿Hcy水平與VD嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)〔15，16〕。然而,Wright等〔17〕校正了社會(huì)人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)及血管危險(xiǎn)因子,使用多重線性回歸法分析得出年齡>65歲者總Hcy升高與MMSE評(píng)分較低相關(guān);而40～64歲者則無相關(guān)性，并提出高Hcy血癥對(duì)認(rèn)知功能作用可能受Hcy血癥存在的時(shí)間長短影響，與濃度關(guān)系不大。Prins等〔18〕在對(duì)1 077名失智老人(其中包括AD及VD患者)進(jìn)行鹿特丹掃描研究時(shí),發(fā)現(xiàn)高水平Hcy影響VD老人的認(rèn)知功能時(shí),影響最大的是反應(yīng)速度。Hooshmand等〔19〕對(duì)社區(qū)內(nèi)年齡在65～79歲的274位老人進(jìn)行研究,檢測其Hcy、葉酸及維生素B12含量,隨訪7年后,發(fā)現(xiàn)高水平Hcy與情景記憶、執(zhí)行功能和口頭表達(dá)能力相關(guān)性較大,維生素B12水平對(duì)執(zhí)行功能和精神運(yùn)動(dòng)速度影響較大,葉酸水平明顯影響整體認(rèn)知和口頭表達(dá)能力。而本文未得出Hcy、葉酸及維生素B12濃度與VD程度關(guān)系有明顯相關(guān)性,考慮為本研究采用的評(píng)價(jià)VD程度的量表是僅對(duì)其總體認(rèn)知功能的評(píng)價(jià)及病例數(shù)較少造成的。

Hcy對(duì)認(rèn)知功能作用可能受其存在的時(shí)間長短影響,故及早預(yù)防和治療高Hcy血癥顯得尤為重要,而增加B族維生素及葉酸的攝入可降低Hcy水平,有助于預(yù)防腦梗死和VD的發(fā)生，這無疑為腦梗死和VD的預(yù)防及延緩病情的發(fā)展開辟一條新的經(jīng)濟(jì)途徑。

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