遲玉敏 孫寶華 姜明明 杜俊鳳 呂 靜 邸慶國 買智濤

(河北醫(yī)科大學附屬滄州市中心醫(yī)院呼吸一科，河北 滄州 061000)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)的主要特征為氣流受限不完全可逆、進行性發(fā)展，治療原則是緩解癥狀及減少加重為主。目前長期吸入沙美特羅替卡松干粉劑或噻托溴銨用于治療穩(wěn)定期COPD患者的療效均已通過多項大規(guī)模臨床實驗〔1，2〕證實得到人們認可，本研究觀察長期聯(lián)合應用噻托溴氨干粉與沙美特羅替卡松粉劑對中老年COPD穩(wěn)定期的療效與預后。

1 對象與方法

1.1研究對象 選取2008年3月至2009年7月于我院呼吸科門診就診的中老年COPD患者80例。入選標準：①所有患者均符合相對穩(wěn)定重度極重度COPD診斷標準，②男女不限，年齡均≥50歲，③吸煙指數均≥10包/年，④患者均能正確吸入研究用藥，⑤所有患者均能配合完成試驗相關操作。排除標準參照文獻〔3〕。退出標準：研究期間應用吸入劑依從性差，不能按方案用藥及配合檢查者。

1.2研究方法

1.2.1分組 選取80例穩(wěn)定期重度、極重度COPD患者，采用完全隨機方法分成兩組，各40例，聯(lián)合組男30例，女10例，單藥組男28例，女12例。兩組患者在年齡、性別、吸煙史、病程、肺功能等方面差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.2.2檢測儀器 選用比利時麥迪公司肺功能儀進行肺功能測定。

1.2.3藥物與方法 單藥組給予噻托溴銨干粉吸入劑(江蘇正大天晴藥業(yè)有限公司，18 μg，qd，睡前吸入)治療；聯(lián)合組同時給予噻托溴銨(劑量及方法同上)及沙美特羅替卡松干粉劑(沙美特羅/氟替卡松，葛蘭素史克公司，50/250 μg，bid，早、晚各1次吸入)治療。共治療12個月。治療期間可常規(guī)使用穩(wěn)定劑量茶堿、祛痰藥，病情加重時可以按需使用沙丁胺醇氣霧劑進行緩解。

1.3觀察指標 分別于治療后1、3、6、12個月進行如下測定。

1.3.1肺功能測定 包括第1秒用力呼氣容積(FEV1)、用力肺活量(FVC)、深吸氣量(IC)。

1.3.2運動耐力 6 min步行試驗(6MWD)在室內長20 m的走廊上來回行走，測量其6 min所能行走的最遠距離。

1.3.3健康相關生活質量評價 使用圣喬治呼吸問題調查問卷(SGRQ)進行評分。問卷共50道題，分為3個部分：癥狀(包括咳嗽，咳痰，氣喘發(fā)作等)，活動能力(包括爬坡，穿衣，游戲，家務等)，疾病對日常生活的影響(包括焦慮，痛苦，不安全感，失望等)?？偡种捣秶鸀?～100分，其中患者健康狀況越好則分值越低，健康狀態(tài)越差則分值越高。

1.3.4預后及安全性觀察指標 記錄治療過程中患者出現(xiàn)急性加重的次數、發(fā)生時間、死亡例數、不良事件(是否出現(xiàn)藥物副作用等)等。

2 結 果

2.1肺功能比較 兩組治療前肺功能比較均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。兩組治療后對肺功能的改善差異顯著(P<0.05)；兩組內于治療后各時期肺功能指標較治療前均有明顯升高(P<0.05)；聯(lián)合組IC值3個月時較1個月時升高(P<0.05)，以后各時期比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；FEV1、FVC治療后各測定值之間比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后聯(lián)合組FEV1、FVC、IC均明顯高于同時期噻托溴銨組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后肺功能比較

2.2治療前后6MWD和SGRQ評分變化 兩組治療前6MWD、SGRQ評分比較均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。兩組治療對6MWD、SGRQ評分的改善差異有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)；兩組內治療后各時期與治療前比6 MWD均明顯升高，SGRQ評分均下降(P<0.05)；噻托溴銨組治療后各測定值比較(P>0.05)均無統(tǒng)計學意義，而聯(lián)合組治療3個月較1個月6 MWD再次升高，SGRQ評分3個月較1個月下降(P<0.05)，3～12個月各測定值比較(P>0.05)均無統(tǒng)計學意義。與噻托溴銨組相比聯(lián)合組治療后各時期6 MWD均升高(P<0.05)，SGRQ評分均下降(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后6MWD、SGRQ比較

2.3預后分析 噻托溴銨組及聯(lián)合組急性加重人數分別為9例、5例，后者數量雖明顯低于前者，但差異無統(tǒng)計學意義(χ2=2.778，P=0.096)；出現(xiàn)加重的情況分別為3個月內3例、0例(P<0.05)，3～6個月內2例、2例，6～12個月內4例、3例；死亡例數分別為2、1例。

2.4藥物不良反應分析 噻托溴銨組6例，其中口干3例，血尿素氮增高1例，排尿困難、尿潴留2例；聯(lián)合組有7例，其中口干3例、竇性心動過速1例、口腔潰瘍3例 ，兩組比較無統(tǒng)計學意義(P>0.05) 。兩組均無因不良反應而提前終止研究或出現(xiàn)嚴重不良反應者。

2.5失訪和退出 噻托溴銨組因骨折退出1例，無原因失訪1例，因AECOPD死亡2例。聯(lián)合治療組因急性心梗退出1例，因腸梗阻手術治療而退出1例，因AECOPD死亡1例。

3 討 論

膽堿能神經是支配氣道平滑肌的一種主要神經。支氣管和肺組織中主要分布M受體，其中M1和M3受體介導支氣管收縮和黏膜下腺興奮，M2受體通過負反饋調節(jié)乙酰膽堿的釋放。噻托溴銨的特點為具有高選擇性和較長的作用持續(xù)時間〔4,5〕，結合M受體后，便很快與M2受體解離，而與M3受體的解離半衰期則長達35 h，1次給藥擴張支氣管可以維持24 h以上。UPLIFT研究〔6,7〕結果表明，噻托溴銨雖然不能改善肺功能的下降趨勢，但能夠持續(xù)4年有效改善COPD患者的肺功能及生活質量、推遲首次加重時間。本研究結果也提示噻托溴銨組治療后能較長時間的維持改善狀態(tài)。

腎上腺素能神經是支配氣道平滑肌的另一主要神經，長效的選擇性β2腎上腺素受體激動劑(LABA)沙美特羅主要作用于小氣道上的β2腎上腺素受體，能長時間擴張支氣管并且增加FEV1，并能加速糖皮質激素受體向細胞核移位，促進敏感基因轉錄增加其抗炎活性。丙酸氟替卡松作為糖皮質激素(ICS)的代表，可以抑制炎性因子的生成及炎性細胞的活化，從而降低血管的通透性而減少滲出，具有強大的抗炎活性；還可以提高β受體的敏感性，以增強沙美特羅的作用。沙美特羅替卡松干粉劑(沙美特羅/氟替卡松)是二者的聯(lián)合制劑，在分子水平上二者具有協(xié)同效應。國外一項隨機雙盲研究〔8〕，結果顯示治療14 d時聯(lián)合組的氣道順應性、FEV1和深吸氣量均優(yōu)于其他兩組。本研究顯示，聯(lián)合組肺功能指標于治療后1個月時即明顯上升，至研究結束時一直維持于較好的改善狀態(tài)。6MWD與SGRQ評分變化均于治療1個月得到明顯改善，3個月較1個月時再次明顯改善，后維持于較穩(wěn)定水平，且各時期觀察值均明顯優(yōu)于噻托溴銨組。

因此聯(lián)合應用噻托溴銨與沙美特羅替卡松干粉劑不但通過聯(lián)合應用不同作用機制的支氣管擴張劑增加了擴張支氣管的作用效果，同時聯(lián)合吸入具有抗炎的ICS，起到互相協(xié)同作用，雖對病死率影響無顯著差異性，但能增加噻托溴銨對重度、極重度COPD患者的肺功能、運動耐量、生活質量的改善作用，減少急性加重次數并推遲急性加重的發(fā)作時間，不良反應輕。

4 參考文獻

1Dutch/Belgian Tiotropium Study Group.Improved health outcomes in patients with COPD during 1 yr's treatment with tiotropium〔J〕.Eur Respir J，2002;19(2)：209-16.

2Donohue JF，van Noord JA，Bateman ED,etal. A 6-month,placebo-controlled study comparing lung function and heal status changesIn COPD patients treated with tiotropium or salmeterol〔J〕.Chest，2002;122：44-55.

3鄭勁平，康 健，蔡柏薔，等.吸入噻托溴銨干粉與異丙托溴銨定量氣霧劑治療慢性阻塞性肺疾病的療效與安全性比較〔J〕.中華結核和呼吸雜志，2006;29(6)：363-7.

4Olin JL.Tiotropium: an inhaled anticholinergjc for chronic obstructive pulmonary disease〔J〕. Am Health Pharm,2005；62(12)：1263-9.

5Barnes PJ.The pharmacological properties of tiotropium〔J〕.Chest，2000;117(2 Suppl)：63S-6S.

6Tashkin DP,Celli B，Senn S，etal. A 4-year trial of tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease〔J〕.N Engl J Med,2008;359(15)：1543-54.

7Decramer M，Celli B，Tashkin DP,etal.Clinical trial desig considerations in assessing long-term functional impacts of tiotropium in COPD：the UPLIFT trial〔J〕.COPD,2004;1(2)：303-12.

8Singh D，Blooks J，Hagan G，etal.Superiority of"triple"therapy with salmeterol/fluticasone propionate and tiotropium bromide versus individual components in moderate to severe COPD〔J〕.Thorax，2008;63(7)：592-8.