曾 艷

重慶市江北區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 重慶 400020

?

鹽酸美金剛與鹽酸多奈呱齊片治療阿爾茨海默病療效對(duì)比

曾 艷

重慶市江北區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 重慶 400020

目的 探討鹽酸美金剛治療阿爾茨海默病(AD)的有效性及安全性。方法 回顧性分析86例AD患者的臨床資料，隨機(jī)分為多奈呱齊片組(n=43，予以鹽酸多奈呱齊片治療)和美金剛組(n=43，予以鹽酸美金剛治療)，療程16周，于治療前及治療16周后采用AD評(píng)定認(rèn)知次級(jí)量表(ADAS-cog)、精神檢查量表(MMSE)以及Barthel量表對(duì)2組患者的認(rèn)知、精神以及日常生活能力進(jìn)行評(píng)價(jià)。結(jié)果 治療16周后，2組患者Barthel、MMSE以及ADAS-cog評(píng)分均較治療前明顯好轉(zhuǎn)(P<0.05)；且美金剛組Barthel、MMSE以及ADAS-cog等評(píng)分改善指數(shù)優(yōu)于多奈呱齊片組，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；美金剛組發(fā)生不良反應(yīng)事件的概率16.3%明顯低于多奈呱齊片組37.2%(P<0.05)。結(jié)論 鹽酸美金剛能顯著改善AD患者的認(rèn)知功能、人格情感障礙以及日常生活能力，與鹽酸多奈呱齊片相比，療效無明顯差異，但鹽酸美金剛不良反應(yīng)少，具有良好的安全性。

阿爾茨海默病；鹽酸美金剛；鹽酸多奈呱齊片；認(rèn)知功能

鹽酸美金剛是非競(jìng)爭(zhēng)性N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)特異性受體拮抗劑，能夠降低谷氨酸興奮毒性，從而起到治療阿爾茨海默病(AD)的療效。目前用于對(duì)中重度AD的臨床治療，并且已通過美國(guó)食品及藥品管理局的批準(zhǔn)。鹽酸多奈呱齊是一種膽堿酷酶抑制劑，早已是臨床經(jīng)典的治療AD的標(biāo)準(zhǔn)藥物[1]。以上兩種藥物治療AD的作用機(jī)制完全不同，為探討哪種藥物治療AD的效果更佳，本研究隨機(jī)抽選86例AD患者為研究對(duì)象，并隨機(jī)分組觀察，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 臨床資料 抽選2012-03-2013-03我院收治的86例AD患者，采用數(shù)字表法隨機(jī)分為多奈呱齊片組(n=43)和美金剛組(n=43)。多奈呱齊片組男25例，女18例；年齡65～82歲，平均(71.5±7.5)歲；病程(4.5±2.5) a；受教育水平(4.7±2.1) a，并發(fā)糖尿病11例，高血壓9例。美金剛組男26例，女17例；年齡63～83歲，平均(72.6±7.2)歲；病程(4.3±2.7) a；受教育水平(4.6±2.5) a；并發(fā)糖尿病10例，高血壓10例。2組在性別、病程、并發(fā)癥、年齡、受教育水平上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn) 入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)均符合美國(guó)精神學(xué)會(huì)《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》[2]中關(guān)于AD的診斷標(biāo)準(zhǔn)。(2)予以頭顱CT檢查可見腦萎縮。(3)抑郁評(píng)分<14分；(4) MMSI評(píng)分在10～24分，文化層次為文盲者<17分，文化水平位小學(xué)者<20分，文化水平為中學(xué)及高于者<21分則可確定為癡呆。(5)認(rèn)知功能障礙和日常生活能力降低病程至少6個(gè)月；(6)改良Hackinski缺血評(píng)分<4分。(7)患者對(duì)各項(xiàng)檢測(cè)及聽力、視力測(cè)試均能全力配合，能堅(jiān)持全程治療，治療研究期間接受隨訪，有家人照料，并且能按時(shí)服藥。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)排出其他可能引起癡呆等疾病；(2) MMSE<5分者，無法正常交流，不積極配合檢查以及治療者；(3)嚴(yán)重的心肝腎等臟器損害者以及有中、重度的抑郁、精神障礙者；(4)藥物過敏或不能耐受試驗(yàn)藥物者。

1.3 方法 以往服用其他抗精神病藥治療的患者停藥2周作為藥物清洗期。多奈派齊組采用鹽酸多奈派齊片(江蘇豪森藥物股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030472)治療，劑量為5 mg/d, 治療4周以后加大劑量至10 mg/d；美金剛組采用鹽酸美金剛片(丹麥靈北制藥公司，準(zhǔn)字H20060272)治療，初始劑量為5 mg/d，治療1周后加大劑量至10 mg/d，到治療第3周劑量為15 mg/d，第4周開始劑量為20 mg/d，并維持服用直至治療結(jié)束。2組患者在治療期間均禁止予以其他智力或精神類改善藥物。16周為一療程。

1.4 療效判定 采用MMSF評(píng)價(jià)患者的認(rèn)知功能及癡呆狀況，主要包括時(shí)間、地點(diǎn)、定向力、語(yǔ)言能力、計(jì)算力、運(yùn)用能力、記憶力等30個(gè)項(xiàng)目，分值在0～30，所測(cè)分?jǐn)?shù)越高表明患者認(rèn)知受損越輕；采用ADAS-Cog評(píng)價(jià)患者認(rèn)知以及精神行為，主要包括記憶、注意、操作、語(yǔ)言、理解等12個(gè)項(xiàng)目，分值在0～75分，患者所測(cè)分?jǐn)?shù)越高表明認(rèn)知受損越重；采用Barthel量表用于對(duì)病人的日常生活能力進(jìn)行評(píng)定，評(píng)分范圍為0～100分，所測(cè)分值越高表示患者生活自理能力越強(qiáng)。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后Barthel、MMSE以及ADAS-cog評(píng)分比較 治療16周后，2組患者Barthel、MMSE及ADAS-cog評(píng)分均較治療前明顯好轉(zhuǎn)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；且美金剛組Barthel(19.4±3.1)、MMSE(52.4±9.4)以及ADAS-cog(21.8±7.4)等評(píng)分改善指數(shù)優(yōu)于多奈呱齊片組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見表1。

表1 2組治療前后Barthel、MMSE以及ADAS-cog評(píng)分比較，分]

注：與治療前比較，*P<0.05

2.2 不良反應(yīng) 美金剛組發(fā)生不良反應(yīng)事件幾率16.3%明顯低于多奈呱齊片組37.2%(χ2=6.325,P<0.05)，見表2。

表2 2組不良反應(yīng)比較 (n)

3 討論

AD患病人群常見于老年人，發(fā)病率在發(fā)達(dá)國(guó)家僅次于心血管病、腫瘤以及腦卒中疾病，位居致死疾病第4位。膽堿能系統(tǒng)是維持人注意力以及短期記憶力所必需的，AD病人新皮質(zhì)以及海馬膽堿乙酸轉(zhuǎn)移酶和乙酸膽堿水平明顯降低，從而影響到患者認(rèn)知、記憶、語(yǔ)言、視空間以及社會(huì)、個(gè)人生活能力和情感人格等，病理上主要累及大腦皮質(zhì)、海馬、前腦以及基底[3]。目前對(duì)其發(fā)病機(jī)制尚不十分明確，但已有研究報(bào)道發(fā)現(xiàn)興奮性遞質(zhì)系統(tǒng)功能障礙所引起的興奮性神經(jīng)毒性在AD的發(fā)病機(jī)制中具有舉足輕重的作用，該毒性的介導(dǎo)受體為NMDA型谷氨酸[4]。鹽酸美金剛是一種親和性中等、非競(jìng)爭(zhēng)性、電壓依賴性的NMDA受體拮抗劑，對(duì)NMDA受體所介導(dǎo)的胞內(nèi)Ca+超載具有抑制作用，能調(diào)控谷氨酸等機(jī)體興奮性遞質(zhì)，阻斷谷氨酸因病理改變濃度升高而最終損傷神經(jīng)元等，減緩神經(jīng)功能的退化過程[5-6]。

鹽酸多奈呱齊在1996年通過FDA的批準(zhǔn)應(yīng)用于治療輕中度AD，是一種特異性高、對(duì)腦內(nèi)乙酸膽堿醋酶具有可逆性抑制作用的藥物，已被臨床作為首選的治療老年性癡呆藥物[7]。鹽酸美金剛雖然僅在2003年才通過FDA的臨床應(yīng)用批準(zhǔn)，用于治療中重度AD，但是其治療效果已被臨床多項(xiàng)研究所證實(shí)[8]。美國(guó)一項(xiàng)為期28周時(shí)間的多中心隨機(jī)雙盲對(duì)照研究表明，每日予以20 mg的鹽酸美金剛口服治療可明顯減緩中重度AD病人的臨床惡化進(jìn)程[9]。Reisberg等[10]在該研究結(jié)束后，繼續(xù)予以為期24周的擴(kuò)展研究，結(jié)果顯示把治療藥物由安慰劑更換為鹽酸美金剛治療，病人療效評(píng)估指標(biāo)均有明顯改善，充分論證了鹽酸美金剛治療中重度AD的療效優(yōu)勢(shì)。

本研究結(jié)果顯示，治療16周后，2組患者Barthel、MMSE以及ADAS-cog評(píng)分均較治療前明顯好轉(zhuǎn)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；同時(shí)顯示美金剛組Barthel、MMSE以及ADAS-cog等評(píng)分改善指數(shù)優(yōu)于多奈呱齊片組，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，這說明鹽酸美金剛的治療效果和臨床首選治療藥物——鹽酸多奈呱齊片的治療效果相當(dāng)。但是美金剛組發(fā)生不良反應(yīng)事件的幾率16.3%明顯低于多奈呱齊片組37.2%(P<0.05)，說明鹽酸美金剛治療安全性要優(yōu)于鹽酸多奈呱齊片。李紅梅[11]通過對(duì)100例中、重度AD患者給予鹽酸美金剛治療，也證實(shí)了其治療效果的可靠性與安全性。

綜上所述，鹽酸美金剛能顯著改善AD患者的認(rèn)知功能、人格情感障礙以及日常生活能力，與鹽酸多奈呱齊片相比，療效無明顯差異，但是鹽酸美金剛不良反應(yīng)少，具有良好的安全性。

[1] 萬有才.鹽酸美金剛聯(lián)合其他藥物治療阿爾茨海默病的應(yīng)用進(jìn)展[J].中國(guó)藥房，2011，22(4)：368-370.

[2] 張楠，程眾，杜紅堅(jiān).鹽酸美金剛治療阿爾茨海默病的臨床研究[J].中國(guó)神經(jīng)精神疾病雜志，2008, 34(1)：6-9.

[3] 崔朝華，張宏，徐鵬，等.NRTN與GDNF聯(lián)合神經(jīng)干細(xì)胞移植對(duì)AD大鼠CREB和TrkB表達(dá)的影響[J].中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2012，15(19)：20-22.

[4] Potter PE. Investigational, medications for treatment of patients with Alzheimer disease[J]. J Am Osteopath Assoc, 2010,110(9Suppl8):S27-36.

[5] 賈安.阿爾茨海默病的雌激素替代治療進(jìn)展[J].中國(guó)醫(yī)師進(jìn)修雜志，2008，31(8C): 73-75.

[6] 林秀潔，黃禮傳，張俊.鹽酸美金剛治療帕金森癡呆的臨床觀察[J].海峽藥學(xué)，2011, 23(12):172-173.

[7] 劉艷，高勵(lì)，趙曉玲，等.老年期癡呆的精神行為癥狀及美金剛的臨床療效研究[J].中華老年心腦血管病雜志，2011，13(4):306-309.

[8] 殷健，馮巖，盧駿，劉志東，等.鹽酸美金剛治療阿爾茨海默病的臨床研究進(jìn)展[J].實(shí)用藥物與臨床，2012，15(4)：232-235.

[9] Reisberg B,Doody R,Stoffler A,et al.Memantine in moderate to severe Alzheimer′s disease[J].N Engl J Med,2003，348(14):1 333-1 341.

[10] ReieberR B, Doody R, Stoffler A, et al. A 24-week open-label extension study of memantine in moderate to Alzheimer disease[J].Arch Neural, 2006, 63(1):49-54.

[11] 李紅梅.鹽酸美金剛治療阿爾茨海默病療效觀察[J].中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2009，12(18)：10-11.

(收稿2013-07-11)

Comparative clinical study of memantine hydrochloride and donepezil hydrochloride tablets in treatment of Alzheimer's disease

ZengYan

DepartmentofNeurology,People'sHospitalofJiangbeiDistrict,Chongqing400020,China

Objective To study the efficacy and safety of memantine hydrochloride on treatment of Alzheimer's disease.Methods Clinical data of 86 cases with AD were retrospectively analysed ,and they were randomly devided into donepezil tablets group and memantine hydrochloride group.Before treatment and after 16 weeks of treatment AD Assessment of cognitive subscales (ADAS-cog), Mental Checklist (MMSE) and Barthel scales were used to evaluate the cognitive, spiritual and daily living skills of two groups of patients with evaluation.Results After 16 weeks of treatment, the Barthel scalesd, MMSE and ADAS-cog score of two groups were all significantly improved than those before treatment (P<0.05); the improvement index of Barthel scales, MMSE and ADAS-cog score in memantine group was superior to those in donepezil group, but the difference was not statistically significant (P>0.05); the incidence of adverse events in memantine group was significantly lower than that in donepezil group(P<0.05).Conclusion Memantine hydrochloride can significantly improve cognitive function emotional disorders, personality and daily life ability in patients with AD, with less adverse reactions and higher security.

Alzheimer disease; Memantine hydrochloride; Donepezil hydrochloride tablets; Cognitive function

R749.1+3

A

1673-5110(2014)01-0009-03