王建華, 嚴(yán) 鵬, 王 單, 戴宇翃, 胡廣原

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院, 1. 腫瘤科; 2. 普通外科, 湖北 武漢, 430030)

惡性腹腔積液是晚期惡性腫瘤出現(xiàn)廣泛播散的結(jié)果，預(yù)后較差，約占所有腹腔積液的10%, 常繼發(fā)于卵巢癌、消化道腫瘤、子宮內(nèi)膜癌以及腹膜原發(fā)性惡性間皮瘤。大量腹水患者常表現(xiàn)為明顯腹脹，食欲下降，大小便不易解出，雙下肢水腫，嚴(yán)重時會導(dǎo)致呼吸困難，且長期行腹水引流會導(dǎo)致低白蛋白血癥、腹腔感染，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，甚至危及生命。重組人血管內(nèi)皮抑制素(恩度)是中國自主研制的首個重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液，主要通過抑制腫瘤新生血管形成，阻斷腫瘤細(xì)胞氧供，對迅速增殖的腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生致命的損傷[1]。本研究通過采用腹腔內(nèi)灌注恩度聯(lián)合順鉑治療惡性腹腔積液腫瘤患者，取得了較好的臨床療效，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2008年1月—2012年12月本院收治的經(jīng)病理組織學(xué)和/或細(xì)胞學(xué)確診的惡性腹腔積液患者86例，其中男52例，女34例；年齡27～78歲，中位年齡52歲；卵巢癌13例，子宮內(nèi)膜癌4例，胃腸道腫瘤52例，原發(fā)性腹膜癌17例。所有患者Karnofsky評分≥60分，預(yù)計生存時間≥3個月，且無化療禁忌，近1月內(nèi)未行腹腔內(nèi)灌注化療，有腹部計算機斷層掃描(CT)或B超等影像學(xué)客觀證據(jù)，血常規(guī)，肝腎功能、心臟功能基本正常，并同意行恩度腹腔化療。將患者隨機分為試驗組(恩度+順鉑腹腔化療)和對照組(順鉑腹腔化療)，每組43例，其中試驗組男25例，女18例；年齡≥65歲16例, <65歲27例；卵巢癌7例，子宮內(nèi)膜癌2例，胃腸道腫瘤27例，原發(fā)性腹膜癌7例；血性腹水28例，無血性腹水15例。對照組男27例，女16例；年齡≥65歲15例，<65歲28例；卵巢癌6例，子宮內(nèi)膜癌2例，胃腸道腫瘤25例，原發(fā)性腹膜癌10例；血性腹水26例，無血性腹水17例。2組患者性別、年齡、腫瘤分類及腹水性質(zhì)等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05), 具有可比性。

1.2 方法

所有患者經(jīng)B超定位引導(dǎo)下行腹腔穿刺術(shù)，并置入抗感染中心靜脈導(dǎo)管進(jìn)行腹水引流，將引流液行細(xì)胞學(xué)檢查證實找到癌細(xì)胞，再充分引流腹腔積液后，觀察記錄腹水量。試驗組：順鉑60 mg+恩度60 mg+生理鹽水30 mL, 腹腔內(nèi)注射, 第1、5天各1次；對照組：順鉑60 mg+生理鹽水30 mL，腹腔內(nèi)注射, 第1、5天各1次。注射完后，囑患者每隔15 min翻身1次，以便藥物能夠均勻分布，每21 d為一個周期。若第1周期腹腔注射后腹水消失，可停止第2周期的腹腔內(nèi)化療，否則3周后重復(fù)1次治療，以此類推，共完成3個周期。無論腹水是否得到控制，都停止腹腔內(nèi)灌注治療。

每周期治療前行腹水B超檢查，行腹腔化療期間，繼續(xù)其他相關(guān)治療，包括全身化療、局部放療及止吐等對癥支持治療。

1.3 療效評定

療效標(biāo)準(zhǔn)參照世界衛(wèi)生組織(WHO)1981年制定的腫瘤化療療效標(biāo)準(zhǔn)[2], 完全緩解(CR)：治療后臨床癥狀完全緩解，且積液范圍縮小≥75%; 部分緩解(PR): 治療后臨床癥狀部分緩解，且積液范圍縮小≥50%; 疾病穩(wěn)定(SD): 治療后臨床癥狀無變化，且積液范圍縮小<50%, 或增加≤25%; 疾病進(jìn)展(PD): 治療后臨床癥狀加重，且積液范圍增加>25%。以(CR+PR)計算總有效率(ORR), (CR+PR+SD)計算疾病控制率(DCR)。若評價為PD，則停止試驗，考慮行其他治療。

不良反應(yīng)根據(jù)美國國家癌癥研究所(NCI)常見毒性分級標(biāo)準(zhǔn)(3.0版)進(jìn)行評價，分為0～Ⅳ度；生活質(zhì)量(QOL)評定依據(jù)Karnofsky功能狀態(tài)(KPS)評分，增加≥10分為改善，減少≥10分為降低，中間為穩(wěn)定。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效比較

試驗組ORR顯著高于對照組(P<0.05), 且DCR有高于對照組的趨勢，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05), 見表1。

表1 2組臨床療效比較[n(%)]

對療效進(jìn)行分層分析，結(jié)果顯示試驗組血性腹腔積液患者ORR顯著高于對照組(P<0.05), 且DCR有高于對照組的趨勢，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；試驗組非血性腹腔積液患者ORR及DCR均略高于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2、3。

表2 2組血性腹水療效比較[n(%)]

表3 2組非血性腹水療效比較[n(%)]

2.2 QOL改善情況

試驗組QOL改善32例(74.4%), 穩(wěn)定7例(16.3%), 下降4例(9.3%); 對照組QOL改善26例(60.5%)，穩(wěn)定11例(25.6%), 下降6例(13.6%)。2組QOL改善情況比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況

2組均未出現(xiàn)因大量腹水放出而導(dǎo)致的低血壓性休克，無1例發(fā)生藥物相關(guān)過敏反應(yīng)，且未導(dǎo)致嚴(yán)重肝腎功能損傷，但均出現(xiàn)不同程度的消化道反應(yīng)及骨髓造血功能低下，經(jīng)對癥支持治療后均可恢復(fù)。2組Ⅲ+Ⅳ度胃腸道反應(yīng)及血液系統(tǒng)毒性發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

表4 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

3 討 論

惡性腹腔積液是臨床醫(yī)生治療晚期腫瘤患者面臨的棘手問題。目前，控制腹腔積液的主要方法包括腹水引流、脫水利尿和腹腔內(nèi)藥物灌注等治療。灌注的藥物主要是一些化療藥物及免疫制劑，但往往控制效果不佳。近年來，由于多種生物制劑的研發(fā)，化療聯(lián)合分子靶向藥物行腹腔灌注治療成為探索的新的途徑。

雖然腫瘤引起惡性腹腔積液的具體機制尚不清楚，但是當(dāng)腫瘤轉(zhuǎn)移或是浸潤至腹膜后，則會刺激腫瘤新生血管生產(chǎn)，使得血管通透性增加。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)是廣泛存在于機體內(nèi)具有細(xì)胞趨化性的內(nèi)皮細(xì)胞特異性因子，對于新生血管形成尤為重要，然而這些新生血管的通透性往往比正常血管要高[3-5]。因此，通過抑制VEGF的病理過程對控制腹腔積液具有一定臨床意義。就降低腹腔積液的量和外滲至腹膜腔中的紅細(xì)胞量而言，采用抗VEGF抗體治療體外小鼠的惡性腹腔積液十分有效[6]。研究[7]表明，應(yīng)用特異性的VEGF抗體阿瓦斯丁治療惡性漿膜腔積液的療效與VEGF水平降低成正比。國內(nèi)腫瘤生物模型研究[8]顯示，腹腔內(nèi)給予表達(dá)血管內(nèi)皮抑素的轉(zhuǎn)基因治療或腹腔內(nèi)直接給予恩度可以抑制腹腔內(nèi)腫瘤的生長，還能有效預(yù)防惡性腹水的形成和復(fù)發(fā)，可與化療藥物發(fā)揮協(xié)同作用，同時也證實恩度能減少荷瘤小鼠腹腔積液和血清中VEGF的含量，減少腫瘤新生血管的生成及腹腔積液的生成[9-10]。順鉑抗癌譜廣，作用強，可與多種抗腫瘤藥物產(chǎn)生協(xié)同作用，且無交叉耐藥性。應(yīng)用順鉑聯(lián)合恩度行腹腔內(nèi)灌注治療，對于局部病灶可以達(dá)到較高的藥物濃度，且全身反應(yīng)輕。本研究結(jié)果顯示，試驗組ORR (74.4%)顯著高于對照組(48.8%), 與國內(nèi)文獻(xiàn)報道基本相似。通過分層分析發(fā)現(xiàn)，恩度聯(lián)合順鉑腹腔灌注對于血性腹腔積液的ORR更加明顯，而對于非血性腹水而言，其ORR雖高于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這可能與VEGF的表達(dá)水平有關(guān)。有研究[11]表明，非血性惡性漿膜腔

的VEGF表達(dá)水平較低，而血性漿膜腔的VEGF表達(dá)明顯增高，因此血性腹腔積液的血管通透性更大，易于血細(xì)胞滲出。2組QOL改善情況比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可能與患者仍在同步行全身治療有關(guān)，提示積極的對癥支持治療能有效改善患者的癥狀。2組均出現(xiàn)不同程度的消化道反應(yīng)及骨髓造血功能低下，但經(jīng)對癥支持治療后均可恢復(fù)，且胃腸道反應(yīng)及血液系統(tǒng)毒性發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

綜上所述，恩度聯(lián)合順鉑行腹腔內(nèi)灌注是一種高效、低毒的治療方法，且恩度與化療藥物具有協(xié)同作用，不產(chǎn)生交叉耐藥，尤其對于血性腹腔積液的控制具有較好的效果，且安全性較高，值得臨床推廣應(yīng)用。

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