劉勇 綜述，張道友 審校

(皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院腎內(nèi)科，安徽 蕪湖 241001)

腎臟疾病時，由于腎小球濾過率的下降，導(dǎo)致尿酸排泄障礙，進而引起高尿酸血癥。然而，尿酸在腎臟疾病的進展中是否起到促進作用，至今未能明確。最初人們認為它只是腎臟損傷的標志及腎臟疾病進展的次要的獨立危險因素。但是，近來一些研究提出，尿酸也許的確有促使腎臟疾病的作用［1］。

19 世紀早期，Garrod 發(fā)現(xiàn)高尿酸能促使痛風(fēng)，多種心血管及腎臟疾病，包括高血壓，小動脈硬化，心臟及腎臟疾?。?］。1990 年，Henri Huchard 指出腎小動脈硬化(高血壓引起的組織損害)可以出現(xiàn)在高尿酸血癥的病人中，并且首次提出了尿酸與腎臟損害之間潛在的聯(lián)系。在降尿酸藥物使用之前的歷史研究表明，25%的高尿酸血癥患者發(fā)展成蛋白尿，50%的發(fā)展為腎功能不全，10%～20%發(fā)展為尿毒癥。腎臟活檢及尸檢表明相關(guān)非特異性的特征包括動脈硬化，腎小球硬化，腎小管間質(zhì)的纖維化。這些活檢也表明尿酸鹽晶體在遠曲小管及骨髓間質(zhì)特異性的沉積會引起繼發(fā)性的炎癥反應(yīng)。這樣的損害我們稱之為“慢性尿酸性腎病”。

然而，尿酸是否是導(dǎo)致腎臟疾病進展的真正危險因素?許多權(quán)威人士也為此提出不同的見解。首先，在20 世紀中期，人們就發(fā)現(xiàn)，在許多腎臟疾病病例中，CKD 患者的高尿酸血癥可能是導(dǎo)致GFR 下降的次要原因［2］1722-1725，對無腎臟疾病病人的腎臟進行尸檢中也能發(fā)現(xiàn)尿酸鹽晶體。其次，高尿酸血癥患者的腎穿標本及其尸體解剖中所發(fā)現(xiàn)的間質(zhì)性疾病、動脈硬化，與高血壓腎病患者相似，所以就很難明確這些損害是否由高尿酸血癥引起。最后，高尿酸血癥通常與男性、老年、肥胖以及高胰島素血癥等危險因素相關(guān)。因此，人們至今未能確定尿酸在腎臟疾病中真正的作用。

1 尿酸的生物學(xué)作用

尿酸是人類嘌呤代謝的終產(chǎn)物。大多數(shù)哺乳動物擁有尿酸酶，它可以把尿酸轉(zhuǎn)化為可溶性的尿囊素，尿囊素可以自由隨尿液排出。人類沒有尿酸酶，因此尿酸仍然是人類分解代謝的終產(chǎn)物。以前，尿酸被認為是一種惰性的生物學(xué)物質(zhì)，但是接著，人們發(fā)現(xiàn)尿酸擁有許多生物屬性，這些屬性對人類或者是有益或者是有害。

尿酸的一種主要有益屬性就是抗氧化作用，它也許是血漿中最重要的抗氧化劑。尿酸鹽是尿酸在血液中的可溶形式，可以與多種氧化劑發(fā)生反應(yīng)，比如過氧化氫，羥自由基，NO 的衍生物并且中和他們的毒性作用［3］。此外，尿酸能抑制細胞外過氧化物歧化酶，抑制血管內(nèi)皮細胞內(nèi)具有抗氧化活性的酶的降解及鈍化。

然而，尿酸一旦進入細胞內(nèi)，似乎就發(fā)揮許多有害作用，其中許多有害作用已被實驗證實。尿酸可以通過特定的有機陰離子載體進入血管平滑肌細胞，并激活細胞內(nèi)蛋白激酶(P38，Erk1/2)，核轉(zhuǎn)錄因子，活化劑蛋白-1。從而引起增殖及促炎癥反應(yīng)。同時，在血管內(nèi)皮細胞及血管平滑肌細胞中，尿酸誘導(dǎo)血管緊張素II 1 型受體表達增加。血液中尿酸的聚集會刺激IL-1β，IL-6，TNF-α 的產(chǎn)生，從而引發(fā)炎癥機制。另外，尿酸抑制血管內(nèi)皮細胞的增殖及遷移，抑制NO 的釋放，從而引起內(nèi)皮細胞功能紊亂，在健康個體的前臂注入尿酸會抑制乙酰膽堿引起的血管擴張，從而進一步證明了尿酸抑制NO 的釋放。同時，尿酸似乎會引發(fā)血小板的粘附，聚集。因此促進了血栓形成。

2 流行病學(xué)研究

Bellomo 等人通過對900 健康成人獻血者的前瞻性隊列研究，證明了尿酸與GFR 改變存在關(guān)聯(lián)［4］。并且這種關(guān)聯(lián)與體重指數(shù)，血壓，尿蛋白/肌酐比率無明顯關(guān)系。一項對21 475 個健康人群進行的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，高尿酸水平是新發(fā)腎臟疾病的獨立危險因素［5］。而且，曾有研究發(fā)現(xiàn)高尿酸是一般人腎臟疾病的一個獨立的，適度的危險因素［6］。一些大型流行病學(xué)研究也發(fā)現(xiàn)，尿酸水平是腎臟疾病進展的主要預(yù)測指標［7-12］。對1 型糖尿病患者的研究也發(fā)現(xiàn)高尿酸水平能預(yù)測顯性糖尿病腎病的發(fā)生［13］或者是微量及大量蛋白尿的進展［14］。

然而，尿酸對腎臟疾病進展的預(yù)測作用仍存在很多爭議。比如，一些研究發(fā)現(xiàn)高尿酸在腎移植的患者中是腎臟疾病進展的獨立危險因素，而在其他患者中可能就不是獨立的危險因素［15-17］。一項對臺灣中老年CKD 患者研究發(fā)現(xiàn)，高尿酸僅僅是增加CKD3 期的腎臟疾病的危險因素而對CKD4 期或者5 期無影響［18］。這些研究提示一旦CKD 發(fā)生變化，那么腎臟疾病的進展就受許多附加因素的影響。尿酸也就無太大意義。

3 實驗室研究

有文獻通過大鼠實驗?zāi)Ｐ蛨蟮懒四蛩嵩诟哐獕杭澳I臟疾病中所起的作用［19］。大部分的哺乳動物由于存在尿酸酶所以血尿酸水平都較低。OA (三嗪-α-羥酸)及尿素酶抑制劑均可以引起血尿酸水平升高。在飼以O(shè)A 之前，實驗大鼠尿酸水平為0.5～1.4 mg/dL，而在被飼以O(shè)A 后，實驗大鼠尿酸水平大約為2.7～4.0 mg/dL。當對這些大鼠使用尿酸酶抑制劑或尿酸酶缺乏時就會引起大量的尿酸尿，進而引起梗阻性腎病及3 個月內(nèi)發(fā)生死亡。在這個動物模型中，高尿酸血癥大鼠出現(xiàn)了高血壓，入球小動脈疾病，輕微的間質(zhì)損傷及纖維化，腎小球肥大，腎小球硬化，無尿酸鹽沉積的蛋白尿，而對照組的血壓仍維持正常。當OA與別嘌呤醇或者苯溴馬隆同時使用，會阻止血壓升高及腎小管間質(zhì)損傷。另外，飼以O(shè)A 的高尿酸血癥大鼠，無論通過別嘌呤醇還是通過OA 抑制劑降低尿酸 都會引起血壓的降低并且阻止小管間質(zhì)損傷的進展。最后，OA 與依那普利或者左旋精氨酸(刺激NO 合成)合用的動物比那些單獨使用OA 的動物會導(dǎo)致更輕微的血壓升高及腎臟損害。類似的，在高尿酸血癥大鼠中，合用OA 及別嘌呤醇會阻止腎素分泌增加，部分抑制血漿中硝酸鹽的減少。這些結(jié)果都使得尿酸相關(guān)致病機制得到進一步闡明。

Kang 等人研究了高尿酸血對5/6 腎切除模型的腎臟疾病進展的影響。他將實驗動物分為4 組。分別是三嗪-α-羥酸組，三嗪-α-羥酸+別嘌呤醇組，三嗪-α-羥酸+苯溴馬隆(促尿酸排泄劑)組，對照組(僅僅是腎臟切除)。別嘌呤醇可以抑制尿酸的產(chǎn)生，苯溴馬隆可以促進尿酸的排泄，這四組的基礎(chǔ)肌酐值是相似的(大約為0.7 mg/dL)。6 w 后，實驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)，4 組都有肌酐水平的上升，但是單獨使用三嗪-α-羥酸組上升的最高(三嗪-α-羥酸組為1.44 mg/dL，對照組為1.23 mg/dL)。別嘌呤醇或苯溴馬隆可以減少肌酐的上升(別嘌呤醇組1.12 mg/dL，苯溴馬隆組1.23 mg/dL)。對蛋白尿的研究也得到類似的結(jié)果。在所有的實驗動物中，都會出現(xiàn)局灶腎小球硬化及間質(zhì)的纖維化。而在三嗪-α-羥酸組這個現(xiàn)象最嚴重，在苯溴馬隆和別嘌呤醇組，腎小球硬化及間質(zhì)纖維化現(xiàn)象較輕。這個實驗結(jié)果暗示了尿酸會導(dǎo)致腎臟疾病的進展。

在另外一個腎臟疾病進展模型中，即環(huán)孢霉素誘導(dǎo)的腎臟疾病。被飼以環(huán)孢霉素及OA 的大鼠有明顯高尿酸并有嚴重的組織學(xué)損傷(小動脈玻璃樣變，小管損傷，間質(zhì)纖維化)，而單獨飼以環(huán)孢霉素的大鼠無這些改變。這個機制與腎內(nèi)尿酸鹽晶體沉積無關(guān)，而可能與RAAS 激活及抑制腎內(nèi)NO 的產(chǎn)生有關(guān)。

4 臨床研究

如果要評價尿酸在CKD 進展機制中的作用，那么最恰當?shù)姆椒ň褪桥袛嘟档湍蛩崾欠窨梢匝泳從I臟疾病的進展［20］。一些間接的證據(jù)表明，高尿酸血癥病人停止服用別嘌呤醇后，就會引起腎功能的惡化［21-22］。

Kanbay 等人報道了對無癥狀性高尿酸血癥的治療可以改善腎功能。同樣的，Siu 等人通過對CKD 病人進行為期12 個月的別嘌呤醇的治療發(fā)現(xiàn)，無癥狀性高尿酸血癥的治療可以延緩腎臟疾病的進展。有證據(jù)顯示別嘌呤醇有類似阻斷RAS 的作用。Talaat 進行了一項臨床的研究。他停止給CKD 病人服用別嘌呤醇，然后發(fā)現(xiàn)這樣做僅僅會引起那些未服用ACEI 類藥物的病人的高血壓的惡化，蛋白尿及GFR 的下降。同樣的，有關(guān)別嘌呤醇的另一項臨床研究發(fā)現(xiàn)，對于中國早期IgA 腎病并未服用ACEI 藥物的病人，別嘌呤醇往往會引起他們GFR 的急性下降。但接著又會延緩GFR 下降。這個發(fā)現(xiàn)表明降低尿酸也許會通過血管緊張素II 機制來降低腎小球毛細血管內(nèi)壓力。

另外，我們發(fā)現(xiàn)別嘌呤醇有改善糖尿病患者，吸煙者，高脂血癥患者及心力衰竭患者的內(nèi)皮細胞功能。近期，一項關(guān)于別嘌呤醇對CKD3 期患者內(nèi)皮細胞功能障礙及左心室肥大作用的隨機安慰劑對照實驗研究［23］發(fā)現(xiàn)，別嘌呤醇可以明顯改善內(nèi)皮細胞功能及減少左心室肥大。因此，這項研究證明，別嘌呤醇可以減少CKD 病人的左心室容積及改善其內(nèi)皮細胞功能。這兩個結(jié)果都與病人預(yù)后有關(guān)，且有重要的臨床意義。

同樣的，Goicoechea 等人［24］對eGFR ＜60 mL/min 的病人進行了一項隨機對照研究。他們把病人分為別嘌呤醇治療組及常規(guī)治療組，最后他們發(fā)現(xiàn)別嘌呤醇具有延緩腎臟疾病進展及減少心血管危險的作用。特別是治療組病人的血尿酸及CRP 水平比對照組有明顯的下降而eGFR 卻比對照組有所上升。別嘌呤醇可以延緩腎臟疾病的進展，且這種作用與年齡、性別、糖尿病、CRP、蛋白尿及RAAS 系統(tǒng)抑制劑無關(guān)。雖然這些研究成果令人欣喜，但由于別嘌呤醇可能會導(dǎo)致血液及腎臟毒性，故我們有必要進一步進行相關(guān)臨床實驗，只有這樣，高尿酸血癥的治療才能在臨床實踐中被廣泛應(yīng)用［25］。

5 結(jié) 語

流行病學(xué)，臨床及實驗室證據(jù)都表明高尿酸血癥是CKD 的危險因素。然而 由于不同研究結(jié)果的差異。尿酸能否促使CKD 的進展及惡化仍存在爭議?？紤]到全世界都存在CKD 人群，所以確定CKD 新的危險因素并對其積極治療是非常有必要的。所以我們需要進行大規(guī)模的隨機臨床試驗來評價降低尿酸對腎功能進展，心血管疾病，CKD 病人死亡率的影響。

［1］Davies Jr NS.The cardiovascular and renal relations and manifestations of gout ［J］.J Am Med Assoc，1897，29:261.

［2］Nakagawa T，Kang DH，F(xiàn)eig D，et al.Unearthing uric acid:An ancient factor with recently found significance in renal and cardiovascular disease ［J］.Kidney Int，2006，69:1722-1725.

［3］Kuzkaya N，Weissmann N，Harrison DG，et al.Interactions of peroxynitrite with uric acid in the presence of ascorbate and thiols:Implications for uncoupling endothelial nitric oxide synthase［J］.Biochem Pharmacol，2005，70:343-354.

［4］Bellomo G，Venanzi S，Verdura C，et al.Association of uric acid with change in kidney function in healthy normotensive individuals ［J］.Am J Kidney Dis，2010，56:264-272.

［5］Obermayr RP，Temml C，Gutjahr G，et al.Elevated uric acid increases the risk for kidney disease ［J］.J Am Soc Nephrol，2008，19:2407-2413.

［6］Weiner DE，Tighiouart H，Elsayed EF，et al.Uric acid and incident kidney disease in the community ［J］.J Am Soc Nephrol，2008，19:1204-1211.

［7］Lee JE，Kim YG，Choi YH，et al.Serum uric acid is associated with microalbuminuria in prehypertension ［J］.Hypertension，2006，47:962-967.

［8］Rosolowski ET，F(xiàn)icociello LH，Maselli NJ，et al.High-normal serum uric acid is associated with impaired glomerular filtration rate in nonproteinuric patients with type 1 diabetes ［J］.Clin J Am Soc Nephro，2008，13:706-713.

［9］Iseki K，Oshiro S，Tozawa M，et al.Significance of hyperuricemia on the early detection of renal failure in a cohort of screened subjects ［J］.Hypertens Res，2001，24:691-697.

［10］Iseki K，Ikemiya Y，Inoue T，et al.Significance of hyperuricemia as a risk factor for developing ESRD in a screened cohort［J］.Am J Kidney Dis，2004，44:642-650.

［11］Domrongkitchaiporn S，Sritara P，Kitiyakara C，et al.Risk factors for developing decreased kidney function in a Southeast Asian population:a 12-year cohort study ［J］.J Am Soc Nephro，2005，l16:791-799.

［12］Hsu CY，Iribarren C，McCulloch CE，et al.Risk factors for end-stage renal disease ［J］.Arch Intern Med，2009，169:342-350.

［13］Hovind P，Rossing P，Tarnow L，et al.Serum uric acid as a predictor for development of diabetic nephropathy in type 1 diabetes:an inception cohort study ［J］.Diabetes，2009，58(7):1668-1671.

［14］Jalal DI，Rivard CJ，Johnson RJ，et al.Serum uric acid levels predict the development of albuminuria over 6 years in patients with type 1 diabetes:findings from the Coronary Artery Calcifi-cation in Type 1 Diabetes study ［J］.Nephrol Dial Transplant，2010，25 (6):1865-1869.

［15］Gores PF，F(xiàn)ryd DS，Sutherland DE，et al.Hyperuricemia after renal transplantation ［J］.Am J Surg，1988，156:397-400.

［16］Chonchol M，Shlipak MG，Katz R，et al.Relationship of uric acid with progression of kidney disease ［J］.Am J Kidney Dis，2007，50:239-247.

［17］Madero M，Sarnak MJ，Wang X，et al.Uric acid and longterm outcomes in CKD ［J］.Am J Kidney Dis，2009，53:796-803.

［18］Chang HY，Tung CW，Lee PH，et al.Hyperuricemia as an independent risk factor of chronic kidney disease in middle-aged and elderly population ［J］.Am J Med Sci，2010，339(6):509-515.

［19］Mazzali M，Hughes J，Kim YG，et al.Elevated uric acid increases blood pressure in the rat by a novel crystal-independent mechanism ［J］.Hypertension，2001，38:1101-1106.

［20］Mohandas R，Johnson RJ.Uric acid levels increase risk for new-onset kidney disease ［J］.J Am Soc Nephrol，2008，19:2251-2253.

［21］Taalat KM，El-Sheikh AR.The effect of mild hyperuricaemia on urinary transforming growth factor beta and the progression of chronic kidney disease ［J］.Am J Nephrol，2007，27:435-440.

［22］Kanbay M，Ozkara A，Selcoki Y，et al.Effect of treatment of hyperuricaemia with allopurinol on blood pressure，creatinine clearance，and proteinuria in patients with normal renal functions ［J］.Int Urol Nephrol，2007，39:1227-1233.

［23］Kao MP，Ang DS，Gandy SJ，et al.Allopurinol benefits left entricular mass and endothelial dysfunction in chronic kidney isease ［J］.J Am Soc Nephrol，2011，22:1382-1389.

［24］Goicoechea M，de Vinuesa SG，Verdalles U，et al.Effect of allopurinol in chronic kidney disease progression and cardiovascular risk ［J］.Clin J Am Soc Nephrol，2010，5:1388-1393.

［25］Halevy S，Ghislain PD，Mockenhaupt M，et al.Allopurinol is the most common cause of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in Europe and Israel ［J］.J Am Acad Dermatol，2008，58 (1):25-32.