李超男，張寶璽，趙曉慶，馬夫天，吳曉莉

(河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院小兒內(nèi)科，河北 石家莊 050000)

白血病屬于造血系統(tǒng)惡性疾病，發(fā)病率在兒童惡性腫瘤中居首位，其中兒童急性淋巴細胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)占75%以上。隨著支持治療，聯(lián)合化療，干細胞移植技術的進步，兒童ALL 的完全緩解率、治愈率有了很大的提高。國外文獻報道，兒童ALL 緩解率可達95%以上，治愈率可達80%以上［1］?？墒请S著化療強度的增大，化療相關的病死率隨之增加 (2.6%～5.0%)［2］。因此，在針對兒童ALL 的治療中，依據(jù)預后因素對患兒行危險度分組，制定個體化的化療方案可以降低治療相關不良反應，提高ALL 患兒的生存率。

大量國內(nèi)外臨床研究表明，超過60 個因素對ALL 患兒的預后有影響。直到現(xiàn)在，影響兒童ALL 預后的獨立因素仍然沒有明確。

1 生物學和臨床因素

1.1 年齡 年齡＜1 歲或＞10 歲的ALL 患兒往往預后較差。年齡＜1 歲的ALL 患兒中以B 系多見，常伴染色體的異常，預后較年長兒差［3］。在青少年ALL 患兒中，隨年齡的增長，高危免疫表型增多，多種化療藥物耐藥，誘導治療反應敏感性下降，化療耐受性下降往往導致其預后不良［4］。

1.2 性別 既往研究發(fā)現(xiàn)男性為兒童ALL 預后不良的獨立因素之一。但是在Pui 等［5］研究中，并未發(fā)現(xiàn)性別對于兒童ALL 預后起決定性影響。

1.3 初治時外周血白細胞數(shù)目(WBC) 研究指出，初診時外周血WBC 是影響ALL 患兒預后的相對獨立因素。WBC ＞50 ×109/L 被劃分為高危因素，提示預后差。WBC≥200 ×109/L ALL 患兒的預后極差。

1.4 腦脊液狀態(tài) 研究指出，初診時ALL 患兒腦脊液的狀態(tài)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病的發(fā)生存在直接相關性。

1.5 乳酸脫氫酶(LDH) 有研究指出，LDH 的活性可以反映腫瘤負荷［6］，在初治ALL 患兒中，乳酸脫氫酶(S-LDH)活性往往升高，LDH 的活性隨之升高。但是，LDH與兒童ALL 的預后的相關性仍待進一步研究。

1.6 細胞遺傳學(cytogenetics，C) 兒童ALL 異常核型很多，例如近三倍體(82-94 條染色體)、超二倍(50-67 條染色體)、亞二倍體(45 條染色體)、假二倍體等。其中，超二倍體ALL 患兒的預后良好，考慮與此類患兒體內(nèi)白血病細胞的自發(fā)凋亡及治療后甲氨蝶呤(MTX)和甲氨蝶呤聚谷氨酸的高濃度聚集相關。在兒童ALL 中，2%～4%患兒伴費城染色體陽性(Ph+)，其中年齡＞10 歲者更多見，往往被認為是未緩解的高危因素，通常需要更為強烈的化療方案［7］。21 染色體擴增(iAMP21)的患兒被劃分為高危組，在骨髓達到緩解后需要立刻行骨髓移植。

1.7 免疫分型 (immunophenotype，I) 免疫學分型是ALL 患兒的個體化治療及判斷預后提供重要指標［8］。在兒童ALL 中，分為B 細胞ALL (B-ALL)、T 細胞ALL (TALL)、非B 細胞ALL (non-B-ALL)和非T 細胞ALL(non-T-ALL)。其中T-ALL 患兒的發(fā)生率明顯低于BALL 患兒，但是T-ALL 患兒的發(fā)病年齡偏大、血紅蛋白水平較低和白細胞數(shù)較高，預后較差［9］。大量研究指出:T-ALL 患兒較B-ALL 患兒預后差，而non-T-ALL、non-B-ALL 患兒較T-ALL、B-ALL 患兒預后更差。

1.8 細胞形態(tài)學(morpholopg，M) 根據(jù)FAB 標準，兒童ALL 可分為L1、L2、L3 三型。其中約80%～85% 的ALL 患兒表現(xiàn)為L1 型，15%ALL 患兒表現(xiàn)為L2 型，1%～3%ALL 患兒表現(xiàn)為L3 型。研究表明:L1 型患兒預后較好，L2 型患兒預后不好，而L3 型患兒白血病細胞的形態(tài)與Burkitts 淋巴瘤細胞相似，預后不良。

1.9 分子生物學/融合基因(molecular genetics，M) 生物學特性明確的融合基因有4 個:TEL/AML1、E2A/PBX1、MLL 基因重排、BCR/ABL。

1.9.1 TEL/AML1 融合基因 在兒童ALL 中約占的25%，為t (12;21)(p13;q22)易位。Protocol 95-01 研究指出TEL/AML1 是一個良好預后因素，但不是獨立預后因素，在判斷ALL 患兒預后時，需要和其他因素(如發(fā)病年齡、初診時WBC)相結合考慮。

1.9.2 E2A/PBX1 融合基因 為t (1;19) (q23;p13)易位，見于胞漿μ 重鏈(cμ)陽性的前體B-ALL 患兒。既往認為t (1;19)陽性的ALL 患兒發(fā)病時常伴外周血WBC 高、LDH 高和中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病(CNSL)，預后不良。近年來，通過強烈化療方案的實施，攜帶E2A/PBX1融合基因ALL 患兒預后較前好轉(zhuǎn)，5 年無事件生存率(EFS)已接近90% 。

1.9.3 MLL 基因重排 MLL 基因位于11q23，可以與30 多種基因發(fā)生易位，其統(tǒng)稱為MLL 基因重排，在兒童ALL 中占6%。其中由t (4;11)(q21;q23)易位形成MLL/AF4融合基因最常見。研究指出任何MLL 基因重排的ALL 患兒預后都不好，長期無時間生存率只有20%～25%。

1.9.4 BCR/ABL 融合基因 在兒童ALL 中約占3%～5%，為t (9;22)(q34;q11)易位，預后最差，尤其是合并初診時外周血WBC ＞50×109/L、年齡＞10 歲或潑尼松誘導試驗不良，預后更差。

2 治療相關因素

對于治療的反應差是ALL 患兒預后的不良因素［10］。

2.1 早期誘導治療 誘導緩解失敗提示預后極差［11］。目前，臨床采用口服7 d 潑尼松，MTX 和地塞米松二聯(lián)藥物鞘注1 次后外周血的幼稚細胞的計數(shù)、誘導治療第19 天骨髓形態(tài)學檢查、第33 天骨隨形態(tài)學檢查及微小殘留(MRD)評估早期治療反應。

2.1.1 潑尼松誘導試驗 研究表明，醋酸潑尼松治療7 d及MTX 和地塞米松二聯(lián)藥物鞘內(nèi)注射1 次后，外周血原始和幼稚細胞數(shù)少于1 ×109/L 是一個重要的預后因素。

2.1.2 骨髓形態(tài)學檢查 在誘導治療第19 天骨髓形態(tài)學檢查中存在原始、幼稚淋巴細胞，其5-EFS (5 年無時間生存率)小于60%，如果第22 天至第25 天骨髓形態(tài)學檢查仍然存在原始、幼稚淋巴細胞，其5-EFS 僅為(43)%。

2.1.3 微小殘留病(minimal residual disease，MRD) 在兒童ALL 的治療中，定期監(jiān)測MRD 具有重要的臨床意義［12］。誘導緩解治療后MRD 較高(≥10-2)的患兒，即使在骨髓形態(tài)學上獲得緩解，仍然存在高復發(fā)風險，其生存率僅是20%～30%。MRD 值由陰轉(zhuǎn)陽或水平升高，提示復發(fā)的風險增大。在很多研究中，第19 天MRD 陰性的患兒長期隨訪無復發(fā)，第29 天或14 周MRD 陽性的患兒復發(fā)率顯著增加。若患兒的MRD 持續(xù)陽性直至32 周，則100%復發(fā)。綜上所述，在治療過程中動態(tài)監(jiān)測MRD 對指導ALL患兒治療、判斷預后、預測復發(fā)具有重要的意義。

2.2 鞏固治療、早期強化治療、維持和加強強化治療 在誘導緩解治療后的早期定期給予5～6 w 的強化方案有助于提高患兒生存率。在誘導治療后使用左旋門冬酰胺酶(LASP)強化治療可降低血栓、高血糖等并發(fā)癥及其相關病死率，療效顯著。在鞏固治療和早期強化治療之后，患兒需要接受連續(xù)性、低強度的維持治療。在此期間，通常使外周血WBC 維持在3 ×109/L 左右，過量使用6-MP (巰嘌呤)不但不能達到預期效果，反而影響中性粒細胞生長，導致化療的療程延長，從而影響預后。

2.3 髓外白血病的預防治療 以前曾經(jīng)采用全顱腦、脊髓24-Gy 放療來預防中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病(CNSL)及在一定程度上治療CNSL，但是并不能提高患兒的生存率，而且容易導致腦白質(zhì)異常、認知缺陷、內(nèi)分泌異常及第二腫瘤的遠期發(fā)生率提高。文獻指出，只要給予合理有效的化療，ALL 患兒就沒有必要進行預防性顱腦放射治療［13］。

2.4 造血干細胞移植 高?；蛟缙趶桶l(fā)的ALL 患兒往往需要造血干細胞移植。對于高危ALL 患兒，應該積極加強誘導緩解方案強度，一旦復發(fā)應盡早進行骨髓移植［14］。有較多研究表明，根據(jù)患兒本身、疾病特征及免疫學表型、是否存在巨細胞病毒感染、是否應用全身照射治療等移植相關性因素采用合理的骨髓移植方案可以提高無病生存率。

3 支持治療及積極防治并發(fā)癥

兒童ALL 化療方案主要在長春新堿和潑尼松(VP)基礎之上，加用蒽環(huán)類、環(huán)磷酰胺(CTX)或L-asp 等藥物組成。骨髓抑制、感染、出血、血栓和高血糖為其常見的并發(fā)癥。在誘導治療期間，腫瘤細胞大量溶解而產(chǎn)生不良反應和藥物毒副作用嚴重威脅ALL 患兒的生命。研究發(fā)現(xiàn)，化療后感染可導致感染性休克、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、急性間質(zhì)性肺炎甚至呼吸衰竭危及生命，同時降低機體對白血病細胞的清除能力，增加MRD 陽性率。化療后出血與ALL 患兒的預后密切相關，如果合并重要臟器出血(如腦、消化道)隨時危及生命。因此，ALL 患兒治療期間應該加強支持治療、預防感染等并發(fā)癥才能達到預期生存率。

4 結 語

目前，在兒童ALL 治療中，依據(jù)預后因素選擇不同化療方案，很大程度上提高了生存率。但是，對預后因素的研究仍然存在很大空間，如年齡、性別等對預后的影響尚待進一步明確，如基因表達譜和宿主的遺傳藥理學特征等對預后的影響尚待更進一步深入研究。只有建立完善的預后評估系統(tǒng)，以危險因素為基礎，選擇合理治療方案，堅持規(guī)范化化療，ALL 患兒的長期存活率將會進一步提高。

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