王榮欣綜述，胡水清審校

（首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院：1.急診科；2.消化科，北京 100053）

嗜酸性粒細胞增多綜合征（hypereosinophilic syndrome，HES）是一組病因不明，以血液和（或）骨髓嗜酸性粒細胞持續(xù)增多，伴有組織中嗜酸性粒細胞大量浸潤為特征的疾病。1975年Chusid等［1］提出HES的診斷標(biāo)準：（1）外周血中嗜酸性粒細胞計數(shù)大于1.5×109／L，并持續(xù)6個月以上；（2）排除導(dǎo)致嗜酸性粒細胞增多的其他原因，如寄生蟲感染、過敏性疾病、血管炎或腫瘤等；（3）出現(xiàn)多系統(tǒng)、多器官損害的表現(xiàn)。近年來隨著發(fā)病機制的研究，越來越多的HES亞類被獨立出來，各個亞類臨床特征有所不同，本文主要就HES不同亞類的特點及治療進展作一綜述。

1 骨髓增殖異常型HES（M－HES）

M－HES為HES的一個亞組，此類患者多數(shù)存在4號染色體長臂12區(qū)部分片段丟失，即4，del（4）（q12q12），4號染色體的這段刪除突變導(dǎo)致FIP1L1－血小板衍化生長因子受體α（PDGFRα）融合基因形成，并表達一種高酪氨酸激酶活性的蛋白質(zhì)，這是此類HES發(fā)病的本質(zhì)原因，影響到10%～14%的HES患者［2］。主要以骨髓增生失調(diào)為特點，表現(xiàn)為脾腫大，貧血，血小板減少，嗜酸性粒細胞不典型增生，髓細胞增多，血管增加，有網(wǎng)狀纖維化骨髓增生和非典型肥大細胞增多，血清維生素B12和類胰蛋白酶水平升高。這類患者主要是男性，嚴重性取決于累及心臟的程度，可分為3個時期，即急性壞死期、血栓形成期和纖維化期［3］。

這些患者通常對糖皮質(zhì)激素不敏感，有一個急驟發(fā)展過程、預(yù)后較差。伊馬替尼（一種酪氨酸激酶抑制劑）顯示對此類患者有特效。國外一項多中心前瞻性研究顯示196例HES患者中FIP1L1－PDGFRA融合基因陽性者27例（13.8%），在應(yīng)用了伊馬替尼治療后血液學(xué)全部得到了緩解［4］。目前合適的起始劑量有爭議，幾乎所有的患者用低劑量伊馬替尼（100 mg／d，甚至最低至每周100mg）可以控制病情，大多數(shù)患者臨床癥狀和血液學(xué)反應(yīng)在第1周緩解，骨髓異常在1個月內(nèi)好轉(zhuǎn)［5］。

一旦實現(xiàn)穩(wěn)定的給藥方案，應(yīng)注意監(jiān)測藥物療效及毒性反應(yīng)，包括嗜酸性粒細胞計數(shù)、超聲心動圖（評估射血分數(shù)和心內(nèi)膜心肌纖維化的進展）和肝功能檢查。分子學(xué)檢測可能需要12～18個月變成陰性，但一旦轉(zhuǎn)為陰性，則提供了一個極好的監(jiān)測工具，因為分子學(xué)方面的復(fù)發(fā)，會在臨床復(fù)發(fā)前幾個星期到幾個月出現(xiàn)。定量PCR評估FIP1L1－PDGFRα的mRNA水平可有效的預(yù)測復(fù)發(fā)，但目前因經(jīng)濟問題市場上無法廣泛推廣。

如果FIP1L1－PDGFRα陽性患者應(yīng)用伊馬替尼2～4周血液學(xué)無反應(yīng)，則是罕見的耐藥，與可能的PDGFRα激酶域突變有關(guān)［6］。當(dāng)耐藥或患者出現(xiàn)不良反應(yīng)需要改變治療時，不同類型的酪氨酸激酶抑制劑可能是有效的。體外研究已證明一些酪氨酸激酶抑制劑，包括尼羅替尼、索拉非尼、PKC412，可對抗伊馬替尼耐藥的FIP1L1－PDGFRα陽性細胞系。臨床數(shù)據(jù)顯示，2例伊馬替尼耐藥的患者，用尼羅替尼成功治療，1例初始耐藥菌株，用索拉非尼治療成功［7］。

FIP1L1－PDGFRα陰性HES患者對伊馬替尼的反應(yīng)率為14%～60%。骨髓異常增殖功能是否存在，是否是評價反應(yīng)的指標(biāo)，尚不得而知。高劑量糖皮質(zhì)激素（相當(dāng)于潑尼松1mg·kg－1·d－1）是一線治療方案［8］。如果在2～3d內(nèi)嗜酸性粒細胞計數(shù)無顯著下降，建議加用1個月伊馬替尼（400mg／d）治療，有案例報道這類患者可能需要更高的的劑量，且沒有對突變涉及PDGFRα的患者反應(yīng)快［9］。1個月后嗜酸性粒細胞仍大于1.5×109／L應(yīng)視為治療失敗開始予以替代治療，包括不同類型的酪氨酸激酶抑制劑、干擾素－α，嚴重者建議骨髓移植［8］。

2 異常T淋巴細胞型HES（L－HES）

多達10%～15%的HES患者有異常T淋巴細胞增殖并產(chǎn)生細胞因子的情況，如IL－5和IL－3，特別是IL－5，可誘導(dǎo)嗜酸性粒細胞增多［2］。通過無性系種群表型異常，活化淋巴細胞，這是本亞類發(fā)病的主要原因。最主要的導(dǎo)致L－HES的原因為CD3－CD4＋T淋巴細胞克隆［2］。

該類型患者皮膚受累最為常見，如瘙癢癥、紅皮病、血管性水腫等，心臟受累較少見，發(fā)病的男女比率相同，盡管L－HES患者的病死率相對較低，但是發(fā)病率很高。糖皮質(zhì)激素是一線治療方案，具體的方法是：中度至重度的疾病，以潑尼松相當(dāng)于1mg·kg－1·d－1開始治療；輕度疾病為0.5mg·kg－1·d－1，30～60mg潑尼松［10］。如果嗜酸性粒細胞計數(shù)和癥狀緩解，可逐漸減量，如果沒有響應(yīng)，或者劑量不能逐漸減少，達到維持劑量小于或等于10mg作為每日替代藥物，干擾素－α是最常用與類固醇合用的二線藥物。國外有數(shù)據(jù)顯示，干擾素－α與糖皮質(zhì)激素合用可使血液中CD3－CD4＋細胞完全消失［11］。其他市售有效的治療T細胞功能紊亂的藥物，包括阿侖單抗、環(huán)孢素，在L－HES中使用亦取得部分成功［2］?？笽L－5單克隆抗體美泊利單抗可以減少HES患者糖皮質(zhì)激素用量，在L－HES患者中的應(yīng)用是安全和有效的［12］。但FDA目前僅批準其用于HES危及生命或治療難治性患者時使用，故現(xiàn)無法廣泛使用［13］。伊馬替尼在L－HES治療中是無效的，除了伴有FIP1L1－PDGFRα陽性的T細胞克隆的患者中［10］。

L－HES小部分患者會進展為淋巴瘤，因此，淋巴細胞數(shù)量增加時，應(yīng)定期監(jiān)測外周淋巴細胞絕對計數(shù)和異常細胞的比例，監(jiān)測細胞遺傳學(xué)有無異常，特別是6Q染色體缺失，預(yù)示著有進展為淋巴瘤的可能［14］。

3 陣發(fā)性血管性水腫型HES

血管性水腫是HES一種比較常見的表現(xiàn)，尤其在L－HES中。有一種罕見的疾病，其特點是周期性嗜酸性粒細胞分化因子（最常見的是IL－5）增多，繼之24～30d發(fā)作的明顯嗜酸性粒細胞增多和血管性水腫［15］。臨床表現(xiàn)為周期性體質(zhì)量增加，可同時伴有蕁麻疹、發(fā)熱等。異常T細胞克?。–D3－CD4＋）存在于這些患者中，又稱為Gleich′s綜合征，有學(xué)者認為其是L－HES的一個亞型［16］。Gleich′s綜合征患者有許多特點區(qū)分于HES其他類型患者，包括血清IgM水平增加［15］。雖然在發(fā)作期間，間歇糖皮質(zhì)激素可以使癥狀緩解，嗜酸性粒細胞減少，但連續(xù)使用糖皮質(zhì)激素是否可以防止復(fù)發(fā)未經(jīng)證實。由于嗜酸性粒細胞導(dǎo)致的器官功能障礙極為少見，血管神經(jīng)性水腫和嗜酸性粒細胞增多的發(fā)作是自限的，許多患者選擇只有當(dāng)他們有癥狀時才開始治療［16］。

4 局限于某一器官的HES

局限于某一器官的HES，如嗜酸性胃腸病、嗜酸細胞性肺炎、嗜酸性皮炎等，可伴有外周嗜酸性粒細胞大于1.5×109／L［17］。在某些情況下，這些疾病，尤其是那些只累及皮膚的病變，可以單獨使用外用類固醇有效治療。持續(xù)或嚴重的癥狀和（或）有進展為多系統(tǒng)受累的表現(xiàn)時需要全身治療，具體治療方式與 L－HES一致［10，17］。

5 原因不明的嗜酸性粒細胞增多癥（或良性嗜酸性粒細胞增多癥）

此類患者符合Chusid提出的HES 3項診斷要求中的2項，即嗜酸性粒細胞數(shù)大于1.5×109／L達6個月或更長，沒有證據(jù)表明有寄生蟲感染、過敏性疾病或其他導(dǎo)致的嗜酸性粒細胞增高等因素，且沒有組織浸潤或器官損害。現(xiàn)在對這類患者還缺少大規(guī)模的研究，目前多數(shù)學(xué)者認為，在一般情況下，長期的（幾個月至幾年）嗜酸性粒細胞中度水平（＜5.0×109／L）在沒有任何癥狀和臟器損害的情況下可以密切監(jiān)測，暫不予治療。但對這類患者應(yīng)密切監(jiān)測血中嗜酸性粒細胞計數(shù)，檢測有無異常T淋巴細胞克隆和損傷發(fā)展的情況［10］。

6 HES伴嗜酸性粒細胞性血管炎

美國風(fēng)濕病學(xué)會提出Churg－Strauss綜合征的診斷標(biāo)準為：哮喘；外周血嗜酸性粒細胞大于10%；單發(fā)或多發(fā)性神經(jīng)病；非固定的肺部浸潤；鼻竇異常；組織活檢：血管外嗜酸性粒細胞性血管炎。以上大于或等于4條診斷為Churg－Strauss綜合征［18］。

那些具有臨床病史和（或）符合嗜酸性粒細胞血管炎的患者。盡管單用高劑量的糖皮質(zhì)激素是無預(yù)后不良因素的患者初始治療的首選［19］，但早期應(yīng)用環(huán)磷酰胺已被證明可以減低重癥患者的發(fā)病率和病死率。嗜酸性粒細胞增多和臨床表現(xiàn)一旦被控制，高劑量的糖皮質(zhì)激素在開始緩慢減少之前應(yīng)至少持續(xù)1個月。最有效的藥量和環(huán)磷酰胺治療的持續(xù)時間是未知的。但在治療中，必須權(quán)衡這些藥物的潛在毒性［20］。如果需要超過10mg／d潑尼松才能抑制嗜酸性粒細胞增多和癥狀，則需加用二線用藥。氨甲喋呤是一種常用于治療嗜酸性粒細胞性血管炎的藥物，但很少用于HES的維持治療中［2］。相反，羥基脲是HES二線用藥，但不用于嗜酸性粒細胞性血管炎［21］。干擾素－α在這兩種情況下均有效，但與潛在毒性有關(guān)［2］。美泊利單抗已被證明可以減少糖皮質(zhì)激素用量在HES和嗜酸性粒細胞性血管炎的治療中是安全和有效的，但目前無法廣泛應(yīng)用［12－13］。

7 家族性嗜酸性粒細胞增多癥

家族性嗜酸性粒細胞增多癥的患者是一個特殊的子集，為常染色體顯性遺傳，相關(guān)基因定位于5q31～33，較為少見［22］。這組人有嗜酸性粒細胞增多的遺傳基礎(chǔ)，但病情發(fā)展中只有一小部分家庭成員受影響，有研究表明此類患者如果沒有癥狀無需治療，若出現(xiàn)癥狀可予以糖皮質(zhì)激素治療［22］。

HES治療的主要目標(biāo)，是減少周邊血液和組織中嗜酸性粒細胞的數(shù)目，但同時還要防止繼發(fā)性并發(fā)癥。血栓栓塞事件是HES患者死亡的重要原因，尤其是嗜酸性粒細胞心臟受累的患者，其中高達25%的患者可能發(fā)生血栓［23］。不僅由于嗜酸性粒細胞衍生的幾種不同的介質(zhì)和細胞因子能夠激活和損傷血管內(nèi)皮細胞和血小板，而且還與嗜酸性粒細胞表達和釋放組織因子和纖溶酶原激活物抑制劑－2有關(guān)［24］。但許多病例報道證明盡管有足夠的華法林或肝素抗凝仍有復(fù)發(fā)性栓子出現(xiàn)［25］?？梢酝ㄟ^將血液和組織中嗜酸性粒細胞計數(shù)減少到正常水平而達到有效減少或防止復(fù)發(fā)性栓子的目的。如果短期無法將其降至正常，應(yīng)對高風(fēng)險的患者（即心腔內(nèi)血栓形成或血栓栓塞事件復(fù)發(fā)的患者）予以抗凝治療。

抗凝治療的持續(xù)時間還不清楚，但在伊馬替尼治療的FIP1L1－PDGFRα陽性HES，如果可以可靠地控制嗜酸性粒細胞浸潤，并沒有任何證據(jù)證明有殘余血栓，可以考慮停止治療［10］。雖然嗜酸性粒細胞增多可能是HES患者高凝狀態(tài)的首要原因，但其他潛在因素，包括不動、后天或遺傳原因、激素治療或其他藥物的使用，均應(yīng)予以考慮，并予以適當(dāng)?shù)母深A(yù)措施。

鑒于HES異質(zhì)性，其范圍從無癥狀意義不明的嗜酸性粒細胞增多癥到嗜酸性粒細胞性白血病，統(tǒng)一的治療管理是很難的。一個合適的治療方法，應(yīng)充分考慮到患者臨床表現(xiàn)的嚴重程度、藥物治療的作用機制和不良反應(yīng)、嗜酸性粒細胞增多的病因（如能夠明確）等多種因素?？傮w來說，發(fā)病機制明確的HES有較好的治療手段，如伊馬替尼對FIP1L1－PDGFRα融合基因陽性的HES患者有特效，對于病因未明的HES類型只能以糖皮質(zhì)激素治療為主。對HES患者應(yīng)繼續(xù)研究其發(fā)病機制從而發(fā)現(xiàn)更好的分子靶向治療藥物，以達到更好的療效。

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