張偉金綜述 郭曉華審校

作為一層選擇性半透膜，內(nèi)皮細(xì)胞通過細(xì)胞間以及細(xì)胞與基質(zhì)的相互作用，構(gòu)成物質(zhì)交換的屏障，不僅為血流提供光滑的表面，還參與許多生理調(diào)節(jié)，包括免疫反應(yīng)、血管生成及組織體液的穩(wěn)態(tài)。內(nèi)皮細(xì)胞受損導(dǎo)致屏障功能下降將導(dǎo)致疾病的發(fā)生，如蛋白滲出肺間質(zhì)引起肺水腫和肺部急性損傷等［1］。而非受體型酪氨酸蛋白激酶（Src）是最早發(fā)現(xiàn)的蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸激酶之一，在細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中起著重要的作用。目前對(duì)其介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的研究是一大熱點(diǎn)，特別是其對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞通透性的影響引起了廣泛關(guān)注。本文就Src介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞通透性改變的研究進(jìn)展綜述如下。

1 Src蛋白的生化特性

1.1 Src家族

Src家族作為一種非受體酪氨酸激酶，一共有9個(gè)成員，其中Src、Fyn、Yes和Frk在機(jī)體所有細(xì)胞中穩(wěn)定表達(dá)，而Blk、Fgr、Hck、Lck和Lyn只在造血系統(tǒng)的細(xì)胞中表達(dá)，它們共同參與對(duì)細(xì)胞的存活、黏附、遷移等相關(guān)的信號(hào)傳導(dǎo)通路。

1.2 Src的結(jié)構(gòu)及其活性調(diào)節(jié)

Src蛋白家族的結(jié)構(gòu)基本類似，主要由6部分組成：（1）N-端含有豆蔻酰化的序列，有助于介導(dǎo)其錨定在質(zhì)膜內(nèi)側(cè)；（2）Src第三同源區(qū)（Src Homology 3，SH3），約由50個(gè)氨基酸殘基組成，通過脯氨酸與靶蛋白結(jié)合；（3）Src第二同源區(qū)（Src Homology 2，SH2），約由100個(gè)氨基酸殘基組成，專一識(shí)別并結(jié)合磷酸酪氨酸的一段短肽；（4）將SH2區(qū)及激酶區(qū)連接起來的區(qū)域，該區(qū)域與SH3區(qū)域結(jié)合［2］；（5）激酶域，含有正調(diào)節(jié)磷酸化位點(diǎn)Y416，約由230個(gè)氨基酸組成；（6）C端調(diào)節(jié)域，含有可與SH2區(qū)域結(jié)合的負(fù)調(diào)節(jié)磷酸化位點(diǎn)Y527，約由20個(gè)氨基酸組成［3］。

蛋白質(zhì)磷酸化和去磷酸化是一種通過可逆共價(jià)修飾來調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)活性的方式，Src蛋白也不例外，通過SH2區(qū)和SH3區(qū)與其它區(qū)域結(jié)合，Src蛋白改變它的結(jié)構(gòu)并呈現(xiàn)不同的活性。當(dāng)SH2區(qū)與磷酸化的C末端第527位酪氨酸位點(diǎn)（Tyr527）結(jié)合時(shí)，SH3區(qū)隨即結(jié)合到富含脯氨酸的鏈接區(qū)，形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)，阻礙ATP與激酶區(qū)結(jié)合，使Tyr416不能自磷酸化而使Src失活；相反，如果Tyr416自磷酸化，則Src蛋白激活。因此，酪氨酸殘基的磷酸化與去磷酸化在調(diào)節(jié)酶活性中起重要作用［4］。

同時(shí)，Src蛋白活性還受其它酪氨酸的調(diào)節(jié)，C端Src激酶（C-terminal Src Kinase，CSK）以及與CSK同源的激酶（CSK Homology Kinase，CHK）都可使Tyr527磷酸化，而且CHK可通過共價(jià)鍵與自磷酸化區(qū)域形成復(fù)合體［5］。因此，CHK可降低Src蛋白的活性。并且，Src蛋白酪氨酸磷酸酶（Protein Tyrosine Phosphatases，PTPs）可使 C端酪氨酸去磷酸化，提高Src活性［6］。

2 Src介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞通透性改變

內(nèi)皮細(xì)胞屏障功能的維持依靠多種因素共同作用，包括介導(dǎo)細(xì)胞跨膜運(yùn)輸?shù)鞍椎恼{(diào)節(jié)以及細(xì)胞間的連接。細(xì)胞間連接很大程度上有賴于細(xì)胞間的黏附力和細(xì)胞骨架收縮所致的向心力之間的動(dòng)態(tài)平衡。細(xì)胞間的連接包括緊密連接（Tight Junction，TJ）和 黏 附 連 接 （Adherence Junction，AJ）［7］，而向心力來源于 F-肌動(dòng)蛋白（Filamemtous Actin，F(xiàn)-actin）與肌球蛋白的相互作用，當(dāng)F-actin形成的應(yīng)力纖維致收縮力大于黏附力時(shí)，則導(dǎo)致細(xì)胞的通透性增高。

TJ具有將內(nèi)皮細(xì)胞緊密聯(lián)合成整體的作用，由閉合蛋白，密封蛋白等與TJ蛋白-1和連環(huán)蛋白-a結(jié)合后交聯(lián)肌動(dòng)蛋白。而AJ由鈣黏連蛋白和整合素組成，一方面，血管內(nèi)皮細(xì)胞中的鈣黏連蛋白通過與胞內(nèi)a-連環(huán)蛋白、β-連環(huán)蛋白，以及P-120連環(huán)蛋白銜接，最終與肌動(dòng)蛋白的骨架關(guān)聯(lián)；另一方面，整合素胞外區(qū)與細(xì)胞外基質(zhì)相連，內(nèi)部通過樁蛋白與肌動(dòng)蛋白連接。Src不僅可使參與跨膜運(yùn)輸?shù)牡鞍仔螒B(tài)和結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，同時(shí)可使參與TJ、AJ的蛋白形態(tài)發(fā)生改變，降低黏附力，又可使應(yīng)力纖維形成增多，增加細(xì)胞間的收縮力，最終打破平衡，使細(xì)胞收縮，細(xì)胞間隙增大，造成血管通透性升高。

2.1 Src參與跨膜運(yùn)輸

有被小窩（Coated Pits）作為一種跨膜運(yùn)輸機(jī)器，可調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞的穩(wěn)定、膽固醇的穩(wěn)態(tài)及運(yùn)輸一些疏水物質(zhì)。當(dāng)配體與有被小窩處的受體結(jié)合后，網(wǎng)格蛋白聚集在膜的胞質(zhì)側(cè)，牽動(dòng)質(zhì)膜凹陷，隨后被一種小分子GTP結(jié)合蛋白-發(fā)動(dòng)蛋白（Dynamin）黏附纏繞，使小泡從質(zhì)膜脫下，有被小泡很快脫去包被變成無(wú)被小泡，隨后被運(yùn)輸?shù)饺苊阁w降解，實(shí)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)［8］。微囊蛋白（Caveolin-1）是內(nèi)皮細(xì)胞胞膜上的一種整合膜蛋白，是形成有被小窩的主要成分，對(duì)物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)相、內(nèi)皮的滲透起重要調(diào)節(jié)作用。Src磷酸化可引起Caveolin-1和Dynamin的共同組裝，啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)［9］。Shajahan等［10］通過實(shí)驗(yàn)證明，加入一種酪氨酸磷酸酶抑制劑Na3VO4可使Src誘導(dǎo)的Caveolin-1和Dynamin磷酸化增高，從而促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)有被小泡的轉(zhuǎn)運(yùn)。說明Caveolin-1及Dynamin的磷酸化和去磷酸化是跨膜運(yùn)輸?shù)臎Q定性因素。

2.1.1 Src蛋白與Caveolin-1間的關(guān)系：Caveolin-1蛋白作為有被小窩的主要組成部分，由兩端的胞質(zhì)區(qū)及中間的疏水區(qū)組成，N端含有3個(gè)Src的同源性酪氨酸磷酸化位點(diǎn)，該位點(diǎn)的磷酸化可促進(jìn)Caveolin-1蛋白形成多聚體，并且誘導(dǎo)有被小窩的形成以及膜內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)，其中Src第14位酪氨酸位點(diǎn)（Tyr14）的功能相當(dāng)關(guān)鍵。羧基端附近存在的半胱氨酸（Cys）可通過硫酯鍵被共價(jià)修飾上長(zhǎng)鏈棕櫚基團(tuán)，一旦Cys殘基突變，Caveolin-1與Src的連接會(huì)受到影響，Tyr14磷酸化即不能進(jìn)行［11］。有研究表明，Caveolin-1與具有細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)作用的Ras蛋白的相互作用能有效地促使有被小窩形成，同時(shí)Ras超家族成員Rab蛋白還參與脫包小泡的轉(zhuǎn)運(yùn)，在細(xì)胞胞吞胞吐過程中參與囊泡的形成、運(yùn)動(dòng)、對(duì)接、融合；而促分裂素原活化蛋白激酶（Mitogen-Activated Protein Kinases，MAPK）信號(hào)途徑的上游Src直接調(diào)控Ras激活，以及信號(hào)分子Raf蛋白、Mek蛋白和Erk蛋白激活，而抑制Src的調(diào)控途徑可能逆轉(zhuǎn)MAPK的部分生物學(xué)效應(yīng)［12］。

內(nèi)皮細(xì)胞通透性還受NO的調(diào)節(jié)，NO可通過激活黏附分子來穩(wěn)定內(nèi)皮細(xì)胞的屏障作用。Chen等［13］證明NO可誘導(dǎo)Src磷酸化，并且磷酸化下游分子Caveolin-1，導(dǎo)致內(nèi)皮型NO合酶（Endothelial Nitric Oxide Synthase，eNOS）與Caveolin-1結(jié)合而抑制eNOS活性，使NO合成減少，從而降低內(nèi)皮細(xì)胞的屏障作用。即NO與Src介導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞通透性改變存在負(fù)反饋調(diào)節(jié)。

2.1.2 Src蛋白與Dynamin間的關(guān)系：Dynamin的自我組裝及其活性的發(fā)揮依賴于Src對(duì)其磷酸化，缺乏Src磷酸化的Dynamin很難促進(jìn)其與Caveolin-1的結(jié)合，從而使膜內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)受到嚴(yán)重干擾。Mallozzi等［14］研究表明，細(xì)胞原癌基因表達(dá)蛋白c-Src激酶與突觸小泡相關(guān)突觸素蛋白的C末端結(jié)構(gòu)域結(jié)合，可使Tyr273磷酸化，磷酸化的突觸素再磷酸化Dynamin-1，促進(jìn)Dynamin-1的自我組裝，同時(shí)發(fā)現(xiàn)GTP酶活性增強(qiáng)；而在過氧亞硝酸的硝化作用下，Dynamin發(fā)生去組裝及GTP酶活性下降而影響胞吐作用。促使Dynamin黏附于小泡瓶頸需要一些蛋白的輔助，它們通過SH3與Dynamin的脯氨酸結(jié)合，編碼高度保守的二聚體BAR區(qū)域（BAR domain），它們可結(jié)合于膜并介導(dǎo)囊泡的脫落。該區(qū)域的活性受控于SH3區(qū)域的結(jié)合，調(diào)控其失活或激活效應(yīng)［15］。

2.2 Src參與細(xì)胞間運(yùn)輸

2.2.1 Src蛋白對(duì)肌動(dòng)蛋白（Actin）的影響：Src蛋白導(dǎo)致Actin骨架的重構(gòu)途徑包括直接作用、依賴小G蛋白R(shí)ho介導(dǎo)纖絲狀F-actin形成應(yīng)力纖維以及細(xì)胞內(nèi)［Ca2+］升高。

直接作用途徑：病毒癌基因表達(dá)v-Src蛋白在40℃時(shí)處于非活化狀態(tài)，而在34℃時(shí)活化并轉(zhuǎn)至質(zhì)膜內(nèi)側(cè)，參與Actin的重組裝及細(xì)胞遷移。其機(jī)制是v-Src蛋白的SH3或SH2區(qū)與Actin的應(yīng)力纖維結(jié)合，拆卸Actin束，使Actin的骨架發(fā)生變化，破壞細(xì)胞的連接及黏附，從而增加細(xì)胞間通透性。其中絲足體（Podosome）的形成是細(xì)胞結(jié)構(gòu)變化的標(biāo)志，Src蛋白激活后，磷酸化Rho家族GTP酶激活蛋白（p190Rho GTPase-Activating Protein，p190RhoGAP），再與Ras家族GTP酶激活蛋白（p190Ras GTPase-Activating Protein，p190RasGAP）結(jié)合，并激活p190RhoGAP，進(jìn)而瓦解肌動(dòng)蛋白，形成附著于質(zhì)膜表面的絲足體結(jié)構(gòu)。

Rho介導(dǎo)F-actin形成應(yīng)力纖維途徑也扮演重要角色。Praveen等［16］指出，一種富含Cys的細(xì)胞外基質(zhì)酸性分泌蛋白（Secreted Protein Acidic and Rich in Cysteine，SPARC）可通過降低Rho活性而使Src的Tyr416磷酸化水平升高，激活Src蛋白，導(dǎo)致Actin應(yīng)力纖維的形成受抑制，進(jìn)而阻斷細(xì)胞骨架的破壞，降低細(xì)胞間的通透性。

研究表明，血清中的降鈣因子（Caldecrin）可以通過抑制Src的磷酸化，阻斷破骨細(xì)胞的作用，降低細(xì)胞內(nèi)［Ca2+］［17］。Src蛋白的磷酸化可增加［Ca2+］，引起F-actin周圍致密束的解散，而整個(gè)過程又可能與蛋白激酶C（Protein Kinase C，PKC）通路有密切關(guān)系。Li等［18］指出，PKC通路可通過磷酸化Src來活化Src，并推測(cè)磷酸化Src可能使［Ca2+］升高而激活PKC，形成級(jí)聯(lián)反應(yīng)，介導(dǎo)Actin的解散。2.2.2 Src蛋白對(duì)局部黏著斑激酶（Focal Adhesion Kinase，F(xiàn)AK）的影響：v-Src蛋白誘導(dǎo)的黏著斑瓦解是一個(gè)依賴于鈣蛋白酶的降解過程。FAK的N端與整合素的β亞基連接，C端連接黏著斑靶向序列（Focal Adhesion Targeting Sequence，F(xiàn)AT），從而穩(wěn)固細(xì)胞間的連接。一旦FAK被Src磷酸化后，就會(huì)失去銜接功能，使下游通路中斷，導(dǎo)致細(xì)胞間隙增大。

絲裂原磷酸化蛋白（Disabled 2，DAB2）在人內(nèi)皮細(xì)胞中高表達(dá)，作為一種接頭蛋白，通過抑制Src-FAK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞功能及通透性。敲除DAB2的細(xì)胞則會(huì)刺激Src-FAK通路，通過磷酸化FAK的Y925誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞骨架破壞，增加細(xì)胞通透性［18］。有研究［19］顯示，在內(nèi)皮細(xì)胞中，X染色體相關(guān)的凋亡蛋白抑制劑（X-Chromosome Linked Inhibitor of Apoptosis Protein，XIAP）可抑制細(xì)胞黏附與遷移，它可能通過FAK磷酸化調(diào)節(jié)FAK活性，而敲除XIAP的細(xì)胞則使Src刺激下的Tyr576磷酸化作用降低，并誘導(dǎo)FAK轉(zhuǎn)入核內(nèi)，從而降低Src與FAK的相互作用，導(dǎo)致細(xì)胞間黏著斑瓦解，細(xì)胞間通透性增高。

2.2.3 Src蛋白對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞鈣黏著蛋白（Vascular Endothelial Cadherin，VE-cadherin）的影響：在緩激肽或組胺的刺激下，血管內(nèi)皮細(xì)胞的通透性增加，此時(shí)發(fā)現(xiàn)Src蛋白發(fā)生磷酸化，并通過VE-cadherin Y658和Y685磷酸化，使VE-cadherin泛素化，介導(dǎo)細(xì)胞間黏附降低，通透性增高。運(yùn)用Src抑制劑可以阻止VE-cadherin的Y658磷酸化，即使用緩激肽刺激也不能使細(xì)胞通透性升高［20］。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)表明，應(yīng)用Src同源的酪氨酸磷酸酶 （Src Homology 2-Domain Containing Tyrosine Phosphatase，SHP2）可介導(dǎo) VE-cadherin作用的恢復(fù)，即在凝血酶刺激導(dǎo)致VE-cadherin重組裝情況下，SHP2可通過使VE-cadherin相關(guān)的β-catenin去磷酸化而使VE-cadherin形態(tài)得到恢復(fù)；而采用SHP2抑制劑則促使Src對(duì)Cadherin磷酸化、VE-cadherin的恢復(fù)明顯降低，導(dǎo)致細(xì)胞屏障功能受損［21］。

研究表明，血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體2（Vascular Endothelial Growth Factor Receptor2，VEGFR2）能與T細(xì)胞特定調(diào)節(jié)因子（T Cell-Specific Adaptor，TSAd）的SH2區(qū)結(jié)合，使c-Src的Y418磷酸化，Y527去磷酸化，從而活化c-Src激酶，激發(fā)下游通路，破壞VE-cadherin結(jié)構(gòu)；而敲除TSAd基因小鼠的通透性改變不大［4］。提示Src介導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性調(diào)節(jié)需要TSAd基因參與。Spring等［22］認(rèn)為密度增強(qiáng)的蛋白酪氨酸磷酸酶-1（Density Enhanced Protein Tyrosine Phosphatase-1，DEP-1）能通過與Src的SH2區(qū)結(jié)合，磷酸化Src以及使Y527去磷酸化，增加Src活性，磷酸化的Src與底物VE-cadherin的緊密結(jié)合，可介導(dǎo)通透性的升高；而有趣的是，在開始用VEGF誘導(dǎo)Src蛋白磷酸化時(shí)，即使高表達(dá)DEP，Src蛋白的Y418也會(huì)發(fā)生去磷酸化，從而使Src蛋白失活，并使下游通路阻斷，內(nèi)皮細(xì)胞通透性降低，但這種情況隨著時(shí)間的推移會(huì)逐漸緩解。

3 展望

綜上所述，Src通過復(fù)雜的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制，作用于細(xì)胞連接相關(guān)的骨架蛋白，影響細(xì)胞連接的結(jié)構(gòu)與功能的完整性，導(dǎo)致細(xì)胞間隙增大，使血管的通透性增加。因此Src蛋白將會(huì)成為治療相關(guān)疾病的新靶點(diǎn)，而在診斷疾病的過程中，Src蛋白也有助于對(duì)患者病情進(jìn)行評(píng)估，從而在臨床上發(fā)揮重要的指導(dǎo)作用。

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