白云金，李金洪，魏強(qiáng)綜述，韓平審校

（四川大學(xué)華西醫(yī)院泌尿外科，四川成都 610041）

膀胱癌是危害人類生命和健康的常見惡性腫瘤，據(jù)估計(jì)2014年美國膀胱癌新發(fā)病例為74 690例，死亡病例為15 580例［1］，我國2003～2007年總體發(fā)病率為6.69／10萬，死亡率為2.53／10萬，呈逐漸上升趨勢［2］。膀胱癌發(fā)生發(fā)展是多因素、多步驟復(fù)雜變化過程，近年國內(nèi)外學(xué)者對膀胱癌病因進(jìn)行大量研究，認(rèn)為膀胱癌的發(fā)生與致癌物的長期慢性刺激密切相關(guān)，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的膀胱發(fā)病危險(xiǎn)因素包括吸煙、相關(guān)職業(yè)暴露、飲食、長期使用某些藥物、性別以及基因多態(tài)性等。本文就膀胱癌病因?qū)W研究進(jìn)展予以綜述。

1 遺傳易感性

致癌物致癌作用需多種酶參與，而這些酶在人群中呈多態(tài)性分布，對致癌物解毒作用各異。N－乙酰轉(zhuǎn)移酶（N－acetyltran sferase，NAT）的激活與芳香胺乙?；芮邢嚓P(guān)。人體中NAT 編碼基因有NAT1和NAT2兩種。NAT1與膀胱癌易感性無關(guān)，NAT2乙?；徛呋及螂装茁矢撸谖鼰熑巳褐懈鼮轱@著［3］。谷胱甘肽－S－轉(zhuǎn)移酶（Glutathione S－transferases，GSTs）是多環(huán)芳烴解毒的重要基因。在GSTs超家族中，有功能的類型為GSTM1、GSTP1 和GSTT1。GSTM1缺失1拷貝和2拷貝患膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)分別增加1.2、1.9倍［4］。低活性GSTA1吸煙者患膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)是高活性非吸煙者3.5倍［5］。在吸煙人群中，GSTA／M1 相互作用亦會增加患膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)。GSTP1基因第105位密碼子若為纈氨酸則會增加膀胱癌易感性，尤其是高級別或浸潤性膀胱癌，GSTM1和GSTT1基因缺失會降低機(jī)體對致癌物質(zhì)解毒作用，增加患膀胱癌的風(fēng)險(xiǎn)［6］。

內(nèi)源性和外源性因素均可影響DNA 穩(wěn)定性。DNA 修復(fù)在保持其穩(wěn)定性過程中起重要作用。切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因4（excision repair cross－complementing gene，ERCC4）和ERCC2多態(tài)性均與膀胱癌易感性相關(guān)［7－8］。X 射線交叉互補(bǔ)基因1（XRCC1）R399QQ 基因型可降低吸煙者膀胱癌易感性，而XRCC1R194W 和R280H 多態(tài)性增加膀胱癌易感性［9］。SOBTI等［10］發(fā)現(xiàn)著 色性干皮病基因XPD Gln等位基因會增加膀胱癌易感性，尤其是吸煙和飲酒者。

凋亡是維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的重要環(huán)節(jié)，若此過程紊亂可導(dǎo)致腫瘤形成。FAS及其配體FASL 是傳遞凋亡信號重要組成部分。研究證實(shí)FAS－1377AA 基因多態(tài)性會增加患癌風(fēng)險(xiǎn)［11］。死亡受體4（death receptor 4，DR4）亦是調(diào)節(jié)凋亡重要組成部分，其功能喪失可誘發(fā)膀胱癌，與吸煙具有協(xié)同效應(yīng)［12］。CAPS8是細(xì)胞內(nèi)抑制細(xì)胞過度增殖的關(guān)鍵防御機(jī)制。CASP8－652 6N 插入或缺失基因型可降低患膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)。

MicroRNAs 是調(diào)節(jié)基因表達(dá)的非編碼單鏈RNA，異常表達(dá)與癌癥發(fā)生和臨床結(jié)局密切相關(guān)。MicroRNAs通過調(diào)節(jié)原癌基因和抑癌基因影響腫瘤發(fā)生。miR－146ars2910164C等位基因可降低膀胱癌易感性，而GC／CC 基因型可降低膀胱癌復(fù)發(fā)率［13］。Toll樣受體（Toll－like receptors，TLRs）是免疫受體分子，是機(jī)體免疫系統(tǒng)中重要物質(zhì)。研究顯示TLR2可能與膀胱癌易感性相關(guān)。

2 環(huán)境因素

2.1 吸煙與被動吸煙 吸煙是膀胱癌主要致病因素，據(jù)估計(jì)50%膀胱癌與吸煙有關(guān)，香煙煙霧中含有大約60種致癌物，大多數(shù)為芳香胺和多環(huán)芳香烴。據(jù)統(tǒng)計(jì)，既往吸煙者患膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)是非吸煙者2.2倍，而目前吸煙者是非吸煙者4.1倍［14］。

吸煙方式不同、煙草種類不同，患膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)亦不相同。黑色煙草含高濃度萘胺和亞硝胺，比吸金黃色煙草煙民患膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)高，后者戒煙時(shí)間越長風(fēng)險(xiǎn)越低，前者無此效應(yīng)［15］。吸未過濾香煙比吸過濾香煙煙民膀胱癌罹患風(fēng)險(xiǎn)高50%，將煙霧吸入胸腔者則更高［14］。吸煙不僅影響膀胱癌發(fā)病率，同時(shí)也影響膀胱癌分級分期和預(yù)后。與非吸煙膀胱癌患者相比，吸煙者呈高分級、高分期，且腫瘤特異性死亡率高，然而戒煙可改善預(yù)后，50歲前戒煙可降低50%患膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)［16］。目前關(guān)于被動吸煙是否增加膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)尚無定論。有研究證實(shí)被動吸煙是非吸煙女性患膀胱癌危險(xiǎn)因素［17］，但Meta分析顯示二者并無關(guān)系［17］。被動吸煙可部分解釋有腫瘤家族史者患膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)升高。

2.2 職業(yè)暴露 職業(yè)暴露是除吸煙之外另一明確危險(xiǎn)因素，所涉及行業(yè)包括燃料、染料、橡膠、皮革、理發(fā)、卡車司機(jī)等，據(jù)估計(jì)約20%膀胱癌是由職業(yè)性暴露因素所致［15］。其主要致癌物質(zhì)為芳香胺，潛伏期約30～50年，大劑量、長時(shí)間接觸可縮短潛伏期。目前工作條件改善，使職業(yè)相關(guān)膀胱癌發(fā)病率降低。近期研究發(fā)現(xiàn)在男性中僅7.1%膀胱癌與職業(yè)暴露相關(guān)，這說明職業(yè)性膀胱癌是可預(yù)防的。美發(fā)師暴露于芳香胺等致癌物，其患膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)增加，但個(gè)人使用染發(fā)劑與膀胱癌易感性無關(guān)［19］。由于男性農(nóng)業(yè)工作者長期接觸農(nóng)藥其患膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)亦會增加［17］，這與醌氧化還原酶（quinone oxidoreductases，NQO1）和超氧化物歧化酶（SOD2）基因多態(tài)性相關(guān)［20］。

2.3 空氣污染 在歐洲最主要環(huán)境污染物是顆粒物（particulate matter，PM），90%～95%人口生活在PM2.5高于WHO 空氣質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的環(huán)境中。全球成人死亡率部分可歸因于暴露于PM2.5 超標(biāo)環(huán)境。PM2.5主要通過刺激機(jī)體產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，釋放活性氧，破壞DNA 或直接誘導(dǎo)突變導(dǎo)致癌變［21］。有機(jī)染料燃燒可產(chǎn)生大量多環(huán)芳香烴，國際癌癥研究機(jī)構(gòu)已將柴油廢氣列入人類致癌物質(zhì)之一，暴露于尾氣中的司機(jī)、郵遞員、燃?xì)庹竟ぷ魅藛T等人群膀胱癌發(fā)病率會上升［22］?；蚨鄳B(tài)性亦可予以個(gè)體對固體燃料煙霧易感性［21］。最近PARENT等［23］證實(shí)交通相關(guān) 污染空氣中的NO2會增加患前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)。

3 基因與基因、環(huán)境相互作用

基因與環(huán)境相互作用是人類保持健康和疾病發(fā)生的基礎(chǔ)?；蛲蛔儠绊憴C(jī)體對營養(yǎng)素的利用而增加患癌風(fēng)險(xiǎn)。GOERLITZ等［24］證 實(shí)NQO1 和SOD2基因多態(tài)性通過調(diào)節(jié)機(jī)體氧化反應(yīng)而影響機(jī)體對吸煙和血吸蟲等致癌因素的易感性。IL－6變體基因型增加煙民膀胱癌易感性［25］。在膀胱癌病因?qū)W研究中，基因與基因之間相互作用也有報(bào)道。CHEN等［26］研究發(fā)現(xiàn)CCNH V270A、ERCC6 M1097V 和RAD23BA249V 之間相互作用使得患膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)增加，是這些位點(diǎn)等位基因型的30倍。在中國人群中，IL－13C－1055T和IL－13Arg130Gln相互作用使吸煙者膀胱癌發(fā)病率增加［27］。

4 液體攝入與飲食

從暴露于致癌物到癌癥形成這一過程可被諸多因素干預(yù)、破壞。ZHOU等［28］研究發(fā)現(xiàn)，攝入大量液體增加排尿次數(shù)，可減少致癌物與膀胱上皮接觸，從而降低患膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)。但污染液體攝入會增加患膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)，其原因在于尿液增多時(shí)膀胱膨脹，致癌物與上皮緊密接觸，同時(shí)液體攝入增多意味著致癌物攝入增多；另外稀釋的尿液將掩蓋血尿癥狀，降低腫瘤發(fā)現(xiàn)機(jī)會。Meta分析證實(shí)飲用30年經(jīng)氯消毒的自來水且水中三鹵甲烷≥25μg／L 時(shí)，可增加膀胱癌發(fā)病率［29］。目前已明確飲用水中砷濃度≥50μg／L 會增加患膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)。最近研究發(fā)現(xiàn)血中砷濃度≥7 μg／L時(shí)，膀胱癌罹患風(fēng)險(xiǎn)增加2～3 倍［30］；高暴露（≥335μg／L）40年后，其危險(xiǎn)度仍相當(dāng)高（OR＝6.83，95%CI3.84～12.32）［31］，且與吸煙具有協(xié)同效應(yīng)。

不同種類液體攝入對膀胱癌發(fā)病率影響不盡相同。大量攝入茶可增加吸煙者膀胱癌發(fā)病率，但攝入黑茶對女性起保護(hù)作用［32］。對于亞洲人群飲用牛奶和綠茶可降低膀胱癌發(fā)病率［33－34］?？Х群姹哼^程中可產(chǎn)生致癌性多環(huán)芳烴，但研究表明二者并無關(guān)系［35］，甚至有研究認(rèn)為每天增加一杯咖啡可降低3%患癌風(fēng)險(xiǎn)［36］。目前認(rèn)為酒精攝入與膀胱癌無關(guān)［37］。

近年來，有關(guān)飲食對膀胱癌的影響倍受人們關(guān)注，已有研究調(diào)查二者關(guān)系。多數(shù)研究顯示大量攝入水果和蔬菜起保護(hù)作用，十字花科蔬菜和柑橘類水果最為顯著［38］，這與攝入食物中微量元素、維生素和抗氧化劑有關(guān)。研究證實(shí)大量攝入硒元素可通過抗氧化、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、誘導(dǎo)凋亡等機(jī)制降低膀胱癌發(fā)病率［39］。目前中國人飲食已向高能量、高脂肪、低纖維轉(zhuǎn)變。肉類攝入是膀胱癌危險(xiǎn)因素，攝入越多危險(xiǎn)性越高，紅肉和加工肉分別增加17%、10%患癌風(fēng)險(xiǎn)［40］。一般認(rèn)為攝入魚類能降低膀胱癌致病風(fēng)險(xiǎn)，但研究認(rèn)為二者并無關(guān)系［41］。

5 藥 物

糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）、肥胖是癌癥的危險(xiǎn)因素，這與胰島素、胰島素樣生長因子（insulinlike growth factor，IGF）和炎癥相關(guān)。據(jù)估計(jì)DM 可使膀胱癌發(fā)病率增加29%［42］。DM 治療藥物與癌癥亦具有相關(guān)性。吡格列酮和胰島素可增加膀胱癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，羅格列酮和二甲雙胍與膀胱癌無關(guān)，其中二甲雙胍主要降低消化道腫瘤發(fā)病率［43－46］。在美國肥胖已是普遍存在的健康問題，2／3成年人體重超標(biāo)。Meta分析［47］顯示肥胖可增加患膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)，與糖尿病有關(guān)，因多數(shù)T2DM 伴肥胖。

目前非甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥（non－steroidal anti－inflammatory drugs，NSAIDs）應(yīng)用較為廣泛，與膀胱癌發(fā)病密切相關(guān)。非阿司匹林NSAIDs可降低非吸煙者43%患膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)［48］。最新發(fā)現(xiàn)服用布洛芬可降低患膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)，服用長達(dá)10年者尤為顯著［49］。另外，馬兜鈴酸不僅可導(dǎo)致腎損害，而且可導(dǎo)致尿路上皮癌。YANG等［50］研究證實(shí)接觸含馬兜鈴酸中草藥者患尿路上皮癌的風(fēng)險(xiǎn)增加（HR＝2.4，95%CI1.1～5.3，P＝0.03），且此關(guān)系獨(dú)立于吸煙和飲用水中砷的暴露。

6 性 別

膀胱癌發(fā)病與預(yù)后存在明顯性別差異，男女之比約為4∶1。吸煙、職業(yè)暴露等危險(xiǎn)因素可部分解釋該差異；前列腺增生引起尿潴留，使尿液中致癌物與膀胱黏膜接觸時(shí)間延長，也可部分解釋該差異。目前眾多學(xué)者認(rèn)為性激素及其受體是主要原因。已明確在膀胱組織中存在雄激素受體和雌激素受體。在N－丁基（4－羥丁基）亞硝胺誘導(dǎo)下，敲除AR 的小鼠未患膀胱癌，而未敲除者50%患病。表皮生長因子可通過PI3K／AKT 和MAPK 通路激活其受體加強(qiáng)雄激素受體反式激活［51］，活化的雄激素受體調(diào)節(jié)p53－PCNA DNA 修復(fù)信號促進(jìn)膀胱癌發(fā)生［52］。

對于女性，雌激素與孕酮聯(lián)合替代治療和口服避孕藥對膀胱癌發(fā)病起保護(hù)作用，而單獨(dú)用雌激素?zé)o此現(xiàn)象［53］。在一定程度內(nèi)分娩次數(shù)越多、首胎分娩年齡越大者患膀胱癌幾率越低，這與暴露于雌激素時(shí)間有關(guān)，時(shí)間越長風(fēng)險(xiǎn)越低。相對于未生產(chǎn)者，產(chǎn)2胎和≥3胎分別降低15%、24%患膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)，在20歲之前分娩較20～24歲分娩風(fēng)險(xiǎn)高［54］。

7 感染與其他疾病

膀胱癌發(fā)生發(fā)展與尿路感染（urinary tract infections，UTIs）具有密切關(guān)系。70%～80%UTIs由E 大腸桿 菌引起，通過激 活NF－κB 通路誘 發(fā)膀胱癌［55］。在男性UTIs 中35%與HPV 感染有 關(guān)。HPV 感染使E2基因失活，導(dǎo)致E6、E7基因過度表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞增殖誘發(fā)癌癥。Meta分析已報(bào)告HPV感染與膀胱癌相關(guān)（OR＝2.13，95%CI1.54～2.95）［56］。長期放置尿管和埃及血吸蟲感染易誘發(fā)鱗狀細(xì)胞癌，主要由于感染細(xì)菌將尿液中硝酸鹽分解為亞硝酸鹽產(chǎn)生致癌作用。膀胱結(jié)石伴炎癥可增加患膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)［57］。另外，盆腔放射可引起膀胱癌，如前列腺癌患者接受放療發(fā)生膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)會增加［58］。

綜上所述，膀胱癌發(fā)生發(fā)展是一個(gè)復(fù)雜變化的過程，多種因素參與其中。更多的病因需進(jìn)一步明確，明確并控制膀胱癌致病因素，對降低膀胱癌的發(fā)病率和提高膀胱癌的生存率具有重要意義。

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