賀大林，楊 林

（西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院泌尿外科，陜西西安 710061）

下尿路癥狀（lower urinary tract symptoms，LUTS）是泌尿男科最常見(jiàn)的一類癥狀，通常分為貯尿功能障礙及排尿功能障礙兩大類癥狀，統(tǒng)稱為下尿路癥狀。良性前列腺增生（benign prostatic hyperplasia，BPH）是導(dǎo)致LUTS最常見(jiàn)的原因，α受體拮抗劑是目前治療LUTS的最主要方法［1］。2011年，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)了PDE5抑制劑他達(dá)拉非做為治療BPH／LUTS的基本藥物之一。［2］

勃起功能障礙（erectile dysfunction，ED）是指陰莖持續(xù)（至少3個(gè)月）不能達(dá)到和（或）維持足夠的勃起以獲得滿意的性生活［3］。PDE5 抑制劑西地那非最初是作為治療心血管疾病的藥物進(jìn)行臨床試驗(yàn)，卻在試驗(yàn)過(guò)程中意外發(fā)現(xiàn)這種藥物可以顯著改善ED患者的勃起功能，在改變其治療目的并進(jìn)行新的臨床試驗(yàn)后，PDE5 抑制劑成為治療ED 的首選方法［4］。隨著各種PDE5抑制劑廣泛應(yīng)用于臨床，泌尿男科醫(yī)師在實(shí)踐過(guò)程中逐漸發(fā)現(xiàn)PDE5 抑制劑在治療ED的同時(shí)，可以有效改善BPH 患者的LUTS，在通過(guò)嚴(yán)格臨床試驗(yàn)證實(shí)其效果后，PDE5 抑制劑他達(dá)拉非成為治療BPH／LUTS的基本藥物之一。

1 ED與LUTS的流行病學(xué)聯(lián)系

老年男性中，ED 和LUTS都有很高的發(fā)病率。隨著研究的進(jìn)展，ED 和BPH／LUTS之間存在密切聯(lián)系已被多個(gè)大型流行病學(xué)研究證實(shí)。

納入12 815例50～80歲美國(guó)及歐洲受試者的MSAM－7研究證實(shí)，LUTS 與男性性功能障礙密切相關(guān)，且獨(dú)立于年齡、生活方式等。在該研究中，LUTS總的發(fā)生率為90%，LUTS 發(fā)生與年齡密切相關(guān)；ED 的發(fā)生率為49%，隨年齡增長(zhǎng)發(fā)生率顯著增高。每月性交次數(shù)隨年齡增長(zhǎng)及LUTS嚴(yán)重程度升高而顯著下降，ED 與LUTS 嚴(yán)重性顯著相關(guān)。Logistic回歸分析證實(shí)年齡及LUTS 嚴(yán)重性是ED的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，其危險(xiǎn)性高于糖尿病、高血壓、心臟病以及高脂血癥［5］。

納入2 476名25～70歲受試者的一項(xiàng)研究證實(shí)西班牙男性ED 的發(fā)生率為12%～19%，年齡調(diào)整后ED 的危險(xiǎn)因素包括LUTS、風(fēng)濕疾病、循環(huán)系統(tǒng)疾病、肺部疾病、糖尿病以及高血壓［6］。美國(guó)國(guó)家健康和社會(huì)生活問(wèn)卷（National Health and Social Life Survey，NHSLS）的數(shù)據(jù)顯示，18～59歲的美國(guó)成人男性性功能障礙的發(fā)生率為31%，隨年齡增長(zhǎng)ED 的發(fā)生率顯著升高，LUTS是ED 的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子［7］。在多國(guó)參與的UrEpik研究中，在4 800例40～79歲的男性中，ED 的發(fā)生率為21%，年齡是影響ED 最顯著的因素，在控制了年齡、國(guó)家、糖尿病等因素的影響后，高血壓和LUTS是ED 的危險(xiǎn)因子［8］。

納入5 000名30～80歲受試者的德國(guó)Cologne男性調(diào)查中［9］，ED 的發(fā)生率為19%，LUTS、高血壓、糖尿病、盆腔手術(shù)史與ED 發(fā)生顯著相關(guān)。72%的ED 患者并發(fā)LUTS，而非ED 患者中僅38%并發(fā)LUTS。多因素回歸分析證實(shí)除了年齡、糖尿病、高血壓以及盆腔手術(shù)史之外，LUTS是ED 獨(dú)立的預(yù)測(cè)因子。

一項(xiàng)基于社區(qū)居民的1 688例挪威男性的研究證實(shí)，在50～54歲年齡段，重度ED 的發(fā)生率為3%，而在70～78年齡段，重度ED 的發(fā)生率為26%，年齡是ED 最為重要的危險(xiǎn)因子，除此之外，LUTS，肥胖，心血管疾病，慢性阻塞性肺功能障礙，吸煙是ED的危險(xiǎn)因素，多因素回歸分析證實(shí)LUTS是ED 的獨(dú)立的危險(xiǎn)因素［10］。

綜上所述，LUTS是ED 獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，其重要性高于常見(jiàn)的危險(xiǎn)因素如高血壓、糖尿病、心臟疾病等。

2 PDE5抑制劑對(duì)LUTS的治療效果

ED 和LUTS都好發(fā)于老年患者，常同時(shí)出現(xiàn)。在應(yīng)用PDE5抑制劑治療ED 的同時(shí)，臨床醫(yī)師發(fā)現(xiàn)這些患者的LUTS 也得到了改善。針對(duì)這一現(xiàn)象，泌尿男科醫(yī)師設(shè)計(jì)了不同的臨床試驗(yàn)以驗(yàn)證PDE5抑制劑對(duì)于LUTS的效果。

2.1 西地那非 西地那非是PDE5抑制劑中最早用于ED 治療的藥物［11－13］，也因此成為最早研究PDE5抑制劑對(duì)LUTS治療效果的藥物。

SAIRAM等［14］進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性研究中，147例以ED 為主訴的患者中，在性交前按需服用西地那非，并記錄基線、1月及3月后的IPSS及IIEF評(píng)分。3月后，IIEF 評(píng)分改善的同時(shí)，IPSS 評(píng)分也顯著下降，LUTS及生活質(zhì)量的改善與性功能的改善相關(guān)。CHANG等［15］的一項(xiàng)回顧性研究也證實(shí)西地那非在治療ED 的同時(shí)，可有效降低ED 患者的IPSS評(píng)分，而且在IPSS下降越明顯，IIEF改善越顯著。西地那非可以同時(shí)改善ED 患者的勃起功能和LUTS。

MCVARY等［16］進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照的研究中，同時(shí)患有ED 及LUTS患者，189例接受西地那非每日口服治療，180例接受安慰劑治療。12 周后，相比基線值，西地那非組IPSS評(píng)分下降顯著高于安慰劑組，生活質(zhì)量評(píng)分改善顯著優(yōu)于安慰劑組。這是第一個(gè)PDE5 抑制劑用于ED及LUTS治療的前瞻性對(duì)照研究，提出西地那非在改善勃起功能的同時(shí)，可有效改善LUTS。

2.2 他達(dá)拉非 PDE5抑制劑他達(dá)拉非是一種半衰期較長(zhǎng)的PDE5抑制劑，因其長(zhǎng)效的特點(diǎn)，對(duì)于他達(dá)拉非治療LUTS的研究較多，他達(dá)拉非治療繼發(fā)于BPH 的LUTS的作用已被多個(gè)研究證實(shí)。

在MCVARY等［17］進(jìn)行的另一項(xiàng)前瞻性，隨機(jī)，雙盲，安慰劑對(duì)照的針對(duì)LUTS治療的多中心臨床試驗(yàn)中，患者每日服用他達(dá)拉非5 mg或安慰劑，治療6周后，調(diào)整他達(dá)拉非劑量至20mg。6周后，治療組IPSS下降顯著高于安慰劑對(duì)照組；12周后，隨劑量升高LUTS癥狀進(jìn)一步改善，但實(shí)驗(yàn)組和安慰劑對(duì)照組尿動(dòng)力學(xué)參數(shù)均無(wú)顯著改善。PDE5 抑制劑可以顯著BPH 患者LUTS癥狀，且與患者是否患有ED 無(wú)關(guān)，但最大尿流率（Qmax）改變不明顯。

ROEHRBORN等［18］進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、平行的多中心研究中，1 058例受試者隨機(jī)被分為安慰劑組及不同的他達(dá)拉非劑量組（2.5，5，10，20 mg／d）共12 周。研究結(jié)果提示最低5 mg／d他達(dá)拉非可顯著降低IPSS，但各劑量他達(dá)拉非及安慰劑組與基線相比，Qmax 改變不明顯。DMOCHOWSKI等［19］的研究證實(shí)他達(dá)拉非20mg／d可顯著改善繼發(fā)于BPH 的LUTS，但對(duì)尿動(dòng)力學(xué)參數(shù)沒(méi)有影響。另一種PDE5抑制劑伐地那非也被證實(shí)在治療ED 的同時(shí)，可以顯著改善繼發(fā)于BPH 的LUTS［20］。

2.3 PDE5抑制劑聯(lián)合α受體拮抗劑 α受體拮抗劑仍然是治療LUTS的一線藥物，更多的研究是關(guān)于PDE5抑制劑聯(lián)合α受體拮抗劑用于LUTS的治療。

BECHARA等［21］進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、交叉對(duì)照試驗(yàn)、對(duì)比研究了坦索羅辛單用以及坦索羅辛聯(lián)合他達(dá)拉非用于LUTS治療的安全性和有效性。受試者被隨機(jī)分為坦索羅辛0.4mg／d及坦索羅辛0.4 mg／d＋他達(dá)拉非20mg／d組，45d后交叉，繼續(xù)應(yīng)用上述藥物45d。兩組患者IPSS及Qol均顯著改善，但聯(lián)合應(yīng)用組改善更為顯著。兩組患者Qmax均增加，PVR 均降低，但兩組相比無(wú)顯著性差異。聯(lián)合用藥組勃起功能改善明顯，但坦索羅辛單用組改善不明顯。研究證實(shí)α受體拮抗劑聯(lián)合PDE5抑制劑聯(lián)合應(yīng)用治療LUTS及ED，比單用α受體拮抗劑更加有效。

在TUNCEL等［22］進(jìn)行的 一項(xiàng)研究中，60 例 受試者被隨機(jī)分為3組：坦索羅辛組（0.4mg／d），西地那非組（25mg／d）以及聯(lián)合應(yīng)用組。用藥8周后，IPSS在3組中均顯著降低，其中IPSS降低在聯(lián)合用藥組最為顯著，其次為坦索羅辛組，最后為西地那非組。與西地那非組相比，聯(lián)合用藥組及坦索羅辛組的Qmax及PVR 顯著改善。與坦索羅辛組相比，聯(lián)合用藥組及西地那非組IIEF評(píng)分顯著增加。

綜上所述，PDE5 抑制劑單用或者聯(lián)合應(yīng)用α受體拮抗劑，可有效改善BPH 患者的LUTS，聯(lián)合應(yīng)用對(duì)LUTS 的改善效果優(yōu)于單用PDE5 抑制劑。PDE5 抑制劑對(duì)于Qmax及PVR 的影響較小。

3 PDE5抑制劑改善LUTS的病理生理學(xué)基礎(chǔ)

ED 與LUTS密切相關(guān)，二者存在許多共同的致病因素，如年齡、高血壓、糖尿病、高脂血癥等。應(yīng)用PDE5抑制劑可有效改善LUTS，但對(duì)Qmax、PVR等指標(biāo)影響較小，提示PDE5抑制劑通過(guò)多個(gè)機(jī)制改善LUTS。已知BPH 患者發(fā)生LUTS 的機(jī)制主要包括盆腔一氧化氮合成酶（NOS）／NO 減少，動(dòng)脈粥樣硬化／盆腔缺血，自主神經(jīng)過(guò)度興奮，雄激素改變以及局部炎癥等［23－24］。人們針對(duì)PDE5改善LUTS的機(jī)制進(jìn)行了大量的研究。

因?yàn)镻DE5抑制劑可以顯著改善患者的勃起功能，因此有假設(shè)認(rèn)為PDE5抑制劑改善LUTS 是因?yàn)槠涓纳屏嘶颊叩纳钯|(zhì)量所致。但是，BRODERICK等［25］的研究證實(shí)對(duì)于合并／不合并ED 的患者，他達(dá)拉非均可以顯著改善LUTS，其差異無(wú)顯著性，提示PDE5抑制劑改善LUTS與改善ED 無(wú)關(guān)。PORST等［26］的研究也得出了相同的結(jié)論。因此，PDE5抑制劑可能通過(guò)與治療ED 相同的機(jī)制改善LUTS，但與患者是否患有ED 無(wú)關(guān)。

PDE5抑制劑主要通過(guò)抑制PDE5、上調(diào)cGMP，從而松弛海綿體平滑肌治療ED。TRUSS等［27］證實(shí)在逼尿肌中也存在PDE5，F(xiàn)ILIPPI等［28］進(jìn)一步證實(shí)PDE5存在于逼尿肌肌纖維，以及膀胱動(dòng)脈的平滑肌層中，提出PDE5可能通過(guò)松弛血管平滑肌增加膀胱血供，以及通過(guò)松弛逼尿肌改善LUTS。此外，PDE5及其同工酶還被發(fā)現(xiàn)存在于前列腺、尿道等部位［29］。

多個(gè)體內(nèi)試驗(yàn)證實(shí)PDE5抑制劑可以影響下尿路（包括膀胱體部、膀胱頸部、膀胱動(dòng)脈、尿道周圍前列腺及尿道）平滑肌的松弛，并增加膀胱及前列腺的血液供應(yīng)，從而改善排尿功能，減少LUTS 癥狀［30－31］。此外，nNOS 廣泛分布于尿路上皮，以及支配膀胱頸部及尿道的神經(jīng)，因此PDE5抑制劑還可能通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)活性改善LUTS［32］。

綜上所述，PDE5抑制劑改善LUTS的可能機(jī)制為：PDE5同工酶在下尿路的廣泛分布；膀胱、前列腺及其供應(yīng)動(dòng)脈平滑肌的松弛；膀胱及前列腺血液供應(yīng)增加以及神經(jīng)活性的調(diào)節(jié)。

4 總結(jié)

對(duì)BPH 患者進(jìn)行評(píng)估治療時(shí)，應(yīng)同時(shí)篩查性功能指標(biāo)，判斷是否同時(shí)合并有ED。PDE5 抑制劑在治療ED 的同時(shí)，可有效改善BPH 患者的LUTS。PDE5抑制劑能夠改善LUTS是因?yàn)镻DE 同工酶廣泛分布在下尿路，因此PDE5抑制劑可以通過(guò)松弛膀胱、前列腺及尿道的平滑肌，增加血供，調(diào)節(jié)神經(jīng)活性改善LUTS。

［1］OELKE M，BACHMANN A，DESCAZEAUD A，et al.EAU guidelines on the treatment and follow－up of non－neurogenic male lower urinary tract symptoms including benign prostatic obstruction［J］.Eur Urol，2013，64（1）：118－140.

［2］GACCI M，CORONA G，SALVI M，et al.A systematic review and meta－analysis on the use of phosphodiesterase 5inhibitors alone or in combination withα－blockers for lower urinary tract symptoms due to benign prostatic hyperplasia［J］.Eur Urol，2012，61（5）：994－1003.

［3］HATZIMOURATIDIS K，AMAR E，EARDLEY I，et al.Guidelines on male sexual dysfunction：erectile dysfunction and premature ejaculation［J］.Eur Urol，2010，57（5）：804－814.

［4］ROSEN R，ALTWEIN J，BOYLE P，et al.Lower urinary tract symptoms and male sexual dysfunction：the multinational survey of the aging male（MSAM－7）［J］.Eur Urol，2003，44（6）：637－649.

［5］MARTIN－MORALES A，SANCHEZ－CRUZ JJ，SAENZ DE TEJADA I，et al.Prevalence and independent risk factors for erectile dysfunction in Spain：results of the Epidemiologia de la Disfuncion Erectil Masculina Study［J］.J Urol，2001，166（2）：569－574.

［6］LAUMANN EO，PAIK A，ROSEN RC.Sexual dysfunction in theUnited States：prevalence and predictors［J］.JAMA，1999，10；281（6）：537－544.

［7］BOYLE P，ROBERTSON C，MAZZETTA C，et al.The association between lower urinary tract symptoms and erectile dysfunction in four centres：the UrEpik study［J］.BJU Int，2003，92（7）：719－725.

［8］BRAUN M，WASSMER G，KLOTZ T，et al.Epidemiology of erectile dysfunction：results of the‘Cologne Male Survey'［J］.Int J Impot Res，2000，12（6）：305－311.

［9］BLANKER MH，BOSCH JL，GROENEVELD FP，et al.Erectile and ejaculatory dysfunction in a community－based sample of men 50to 78years old：prevalence，concern，and relation to sexual activity［J］.Urology，2001，57（4）：763－768.

［10］JANNINI EA，ISIDORI AM，AVERSA A L，et al.Which is first？The controversial issue of precedence in the treatment of male sexual dysfunctions［J］.J Sex Med，2013，10（10）：2359－2369.

［11］GOLDSTEIN I，LUE TF，PADMA－NATHAN H，et al.Oral sildenafil in the treatment of erectile dysfunction.Sildenafil Study Group［J］.N Engl J Med，1998，14，338（20）：1397－1404.

［12］HERRMANN HC，CHANG G，KLUGHERZ BD，et al.Hemodynamic effects of sildenafil in men with severe coronary artery disease［J］.N Engl J Med，2000，342（22）：1622－1626.

［13］NURNBERG HG，HENSLEY PL，GELENBERG AJ，et al.Treatment of antidepressant－associated sexual dysfunction with sildenafil：a randomized controlled trial［J］.JAMA，2003，289（1）：56－64.

［14］SAIRAM K，KULINSKAYA E，MCNICHOLAS TA，et al.Sildenafil influences lower urinary tract symptoms［J］.BJU Int，2002，90（9）：836－839.

［15］CHANG HS，PARK CH，KIM CI.Influence of sildenafil on lower urinary tract symptoms［J］.Eur Urol Suppl，2006，5：178.

［16］MCVARY KT，MONNIG W，CAMPS JL JR，et al.Sildenafil citrate improves erectile function and urinary symptoms in men with erectile dysfunction and lower urinary tract symptoms associated with benign prostatic hyperplasia：a randomized，doubleblind trial［J］.J Urol，2007，177（3）：1071－1077.

［17］MCVARY KT，ROEHRBORN CG，KAMINETSKY JC，et al.Tadalafil relieves lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia［J］.J Urol，2007，177（4）：1401－1407.

［18］ROEHRBORN CG，MCVARY KT，ELION－MBOUSSA A，et al.Tadalafil administered once daily for lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia：a dose finding study［J］.J Urol，2008，180（4）：1228－1234.

［19］DMOCHOWSKI R，ROEHRBORN C，KLISE S，et al.Urodynamic effects of once daily tadalafil in men with lower urinary tract symptoms secondary to clinical benign prostatic hyperplasia：a randomized，placebo controlled 12－week clinical trial［J］.J Urol，2010，183（3）：1092－1097.

［20］STIEF CG，PORST H，NEUSER D，et al.A randomised，placebo－controlled study to assess the efficacy of twice－daily vardenafil in the treatment of lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia［J］.Eur Urol，2008，53（6）：1236－1244.

［21］BECHARA A，ROMANO S，CASABé A，et al.Comparative efficacy assessment of tamsulosin vs.tamsulosin plus tadalafil in the treatment of LUTS／BPH.Pilot study［J］.J Sex Med，2008，5（9）：2170－8.

［22］TUNCEL A，NALCACIOGLU V，ENER K，et al.Sildenafil citrate and tamsulosin combination is not superior to monotherapy in treating lower urinary tract symptoms and erectile dysfunction［J］.World J Urol.2010，28（1）：17－22.

［23］ANDERSSON KE，DE GROAT WC，MCVARY KT，et al.Tadalafil for the treatment of lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia：pathophysiology and mechanism（s）of action［J］.Neurourol Urodyn，2011，30（3）：292－301.

［24］GACCI M，EARDLEY I，GIULIANO F，et al.Critical analysis of the relationship between sexual dysfunctions and lower urinary tract symptoms due to benign prostatic hyperplasia［J］.Eur Urol，2011，60（4）：809－825.

［25］BRODERICK GA，BROCK GB，ROEHRBORN CG，et al.Effects of tadalafil on lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia in men with or without erectile dysfunction［J］.Urology，2010，75（6）：1452－1458.

［26］PORST H，KIM ED，CASABéAR，et al.Efficacy and safety of tadalafil once daily in the treatment of men with lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic hyperplasia：results of an international randomized，double－blind，placebo－controlled trial［J］.Eur Urol，2011，60（5）：1105－1113.

［27］TRUSS MC，UCKERT S，STIEF CG，et al.Cyclic nucleotide phosphodiesterase（PDE）isoenzymes in the human detrusor smooth muscle.I.Identification and characterization［J］.Urol Res，1996；24（3）：123－128.

［28］FILIPPI S，MORELLI A，SANDNER P，et al.Characterization and functional role of androgen－dependent PDE5activity in the bladder.Endocrinology，2007，148（3）：1019－1029.

［29］FIBBI B，MORELLI A，VIGNOZZI L，et al.Characterization of phosphodiesterase type 5expression and functional activity in the human male lower urinary tract［J］.J Sex Med，2010，7（1Pt 1）：59－69.

［30］HEDLUND P.Nitric oxide／cGMP－mediated effects in the outflow region of the lower urinary tract－－is there a basis for pharmacological targeting of cGMP？［J］World J Urol，2005，23（6）：362－367.

［31］BITTENCOURT JA，TANO T，GAJAR SA，et al.Relaxant effects of sildenafil on the human isolated bladder neck［J］.Urology，2009，73（2）：427－430.

［32］MINAGAWA T，AIZAWA N，IGAWA Y，et al.Inhibitory effects of phosphodiesterase 5inhibitor，tadalafil，on mechanosensitive bladder afferent nerve activities of the rat，and on acrolein－induced hyperactivity of these nerves［J］.BJU Int，2012，110（6Pt B）：259－266.