孔祥斌 綜述，王志平 審校

（蘭州大學第二醫(yī)院泌尿外科研究所，甘肅省泌尿系統(tǒng)疾病研究重點實驗室，甘肅省泌尿系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學中心，甘肅蘭州 730030）

前列腺癌是一種男性常見的惡性腫瘤。在美國，前列腺癌居男性癌癥發(fā)病率的首位和死亡率的第二位［1］，我國目前前列腺癌的發(fā)病率存在明顯上升的趨勢［2］，這對我國的前列腺癌診治提出不小挑戰(zhàn)。全雄激素阻斷療法（androgen deprivation therapy，ADT）作為一種常用的前列腺癌內(nèi)分泌療法，目前有大量的文獻報道其和糖尿病之間存在一定的相關性。這可能影響到前列腺癌的療效及生存率。明確ADT 治療和糖尿病之間存在的關系及其機理，對管理接受ADT 的前列腺癌患者有重要的意義。

1 ADT

目前雄激素阻斷療法主要是通過藥物或手術減少循環(huán)睪酮水平來達到抑制前列腺癌細胞生長的作用。藥物主要為促性腺激素釋放激素（gonadotropinreleasing hormone，GnRH）類似物，通過干擾垂體的興奮性，導致循環(huán)睪酮水平下降。手術多為切除雙側睪丸或雙側睪丸白膜下組織。ADT 作為一線雄激素阻斷療法，主要通過在此基礎上加用抗雄激素類藥物，以同時阻斷腎上腺源性雄激素，從而使這種阻斷更加徹底。

2 ADT與糖尿病的相關性

2.1 ADT與胰島素抵抗 盡管ADT 一開始對大多數(shù)患者來說是一種有效的療法，但是一些研究發(fā)現(xiàn)在接受治療后部分患者會出現(xiàn)一系列代謝綜合征，其中胰島素抵抗作為一種主要的代謝綜合征表現(xiàn)，在治療過程中經(jīng)常會出現(xiàn)。代謝綜合征（metabolic syn－drome，MS）［3］又可被叫做胰島素抵抗代謝綜合征，是由于胰島素抵抗（insulin resistance，IR）引發(fā)的一系列臨床、生化、體液代謝失常，引起多種物質(zhì)代謝失常的一種綜合征?；颊叱霈F(xiàn)肌肉萎縮、脂肪增加、向心性肥胖、高脂血癥及心梗的機率大幅上升。由于存在胰島素抵抗，相應的也會出現(xiàn)高血糖和高胰島素血癥［4］。這些因素和前列腺癌的快速進展及惡化有顯著的相關性，影響前列腺癌患者的生存率、死亡率以及生活質(zhì)量［5］。胰島素抵抗在抗雄激素治療的早期就可出現(xiàn)，有研究指出在接受ADT 治療的患者前3個月就可出現(xiàn)胰島素水平的迅速上升［6］。有報道指出其發(fā)生率甚至可達到34.1%［7］。一項研究，包含了18例接受ADT 治療12個月的前列腺癌患者、17例接受手術或放射治療的年齡匹配患者和18 例對照，顯示接受ADT 的前列腺癌患者更易形成胰島素抵抗和高血糖，而且ADT 的這種效應獨立于年齡和身體指數(shù)而存在［8］。既然ADT 和代謝綜合征的發(fā)生有關，眾所周知代謝綜合征和糖尿病的發(fā)生相關性很高，那么能否認為ADT 和糖尿病有關？

2.2 ADT和糖尿病 LAGE等［9］通過隨訪1 231例接受ADT 療法的患者和7 250例未使用的患者，發(fā)現(xiàn)接受ADT 的患者中約8.94% 在12 個月后診斷出糖尿病。而未接受ADT 的患者的糖尿病發(fā)病率則為6.99%（P＝0.02）。KEATING等［10］對美國癌癥中心的監(jiān)測、流行病學及預后（Surveillance，Epidemiology，and End Results，SEER）保健數(shù)據(jù)庫中73 196例患有局部前列腺癌的男性進行分析，發(fā)現(xiàn)在治療前未患糖尿病同時接受ADT 的64 721例患者中，有10.9%發(fā)展成為糖尿病。而且明確提出GnRH 類似物和糖尿病的發(fā)病率有關（HR＝1.44，P＜0.01）。相似的研究也指出接受GnRH 類似物治療的男性糖尿病發(fā)病率增加［11］。此外通過觀察前列腺癌患者中糖尿病人群的治療情況，還發(fā)現(xiàn)ADT 療法和糖尿病的惡化有關［12］。值得注意的是這幾項研究關注的人群主要是老年男性。那么在不同年齡段，ADT 和糖尿病的關系又如何呢？KEATING等［13］的另一項大型隊列研究主要探索了ADT 對各年齡段前列腺癌患者糖尿病發(fā)病率的影響，發(fā)現(xiàn)不同年齡段患者中ADT 與糖尿病發(fā)病率升高都存在顯著的統(tǒng)計學相關性。以上這些研究都從宏觀角度發(fā)現(xiàn)ADT 和糖尿病之間存在相關性。

3 ADT與糖尿病相關性的機制

3.1 激素軸之間的串擾 ADT 的作用機制主要表現(xiàn)在降低體內(nèi)睪酮水平上。有研究表明Ⅱ型糖尿病和體內(nèi)的睪酮水平減少有關，胰島素抵抗可能起到某種關鍵性的作用［14］。如前所述，在接受ADT 的初期胰島素水平就可迅速上升［6］，提示體內(nèi)睪酮水平的變化和胰島素水平變化之間存在一定的聯(lián)系。目前還沒有低睪酮水平環(huán)境直接導致胰島素水平升高的確切證據(jù)。

胰島 素樣生 長因子1（insulin－like growth factors－1，IGF－1）主要受生長激素（growth hormone，GH）的調(diào)節(jié)，參與上皮細胞的增值和分化。研究發(fā)現(xiàn)IGF－1 與Ⅱ型糖尿病的發(fā)生發(fā)展有關［15］。最近HARA等［16］通過研究發(fā)現(xiàn)，接受GnRH 類似物和抗雄激素聯(lián)合治療的患者，IGF－1的水平隨著治療的進展在6個月內(nèi)上升了大約10%。同時，在接受ADT治療后，患者的IGF－1 水平變化與促黃體生成素（luteotropic hormone，LH）密切相關，而未接受ADT 的患者，兩者之間沒有明顯的統(tǒng)計學相關性［17］。這提示ADT 可能引起GH／IGF－1軸與LH／睪酮軸之間發(fā)生某種串擾，從而表現(xiàn)出ADT 對糖尿病的影響。但是IGF－1本身也可參與調(diào)節(jié)前列腺癌細胞的增值和分化。ADT 所引起的IGF－1變化，對前列腺癌細胞的增值和分化會產(chǎn)生何種作用，是否與ADT 前相同？尚不得而知。

3.2 炎癥因子的中介作用 白細胞介素－6（Interleukin－6，IL－6）和腫瘤壞死因子－a（tumor necrosis factor－a，TNF－α）是由巨噬細胞和單核細胞分泌進行免疫應答的炎癥性細胞因子，在免疫活動中有決定性的作用。Ⅱ型糖尿病與IL－6、TNF－α等一系列炎癥標記物之間存在相關性［18］，這些循環(huán)炎癥標記物在形成糖尿病的過程中可能獨立發(fā)揮作用，主要表現(xiàn)為空腹血糖升高時患者的TNF－α和IL－6的濃度會隨之產(chǎn)生變化。

睪酮之類的性激素在炎癥的調(diào)節(jié)中發(fā)揮一定的作用［19］，可影響TNF－α及IL－6等細胞因子的表達。一項體外研究發(fā)現(xiàn)雙氫睪酮可抑制IL－6mRNA 的轉錄和TNF 的釋放［20］。這說明睪酮和這些細胞因子的表達之間存在負相關。然而，KAPPOR等［21］通過研究20例性腺機能減退的Ⅱ型糖尿病患者，發(fā)現(xiàn)睪酮與TNF－α、IL－6 的表達無明顯統(tǒng)計學相關性。最近的一項前瞻性研究檢測了72例患有非轉移性前列腺癌的男性循環(huán)細胞因子和性激素水平之間的關系，發(fā)現(xiàn)在接受ADT 前后患者IL－6水平和性激素水平的關系發(fā)生改變［22］。在接受ADT 之前，循環(huán)IL－6水平和循環(huán)睪酮及雙氫睪酮濃度負相關，但和腎上腺激素或雌激素水平無關；而在接受ADT 后，患者的循環(huán)IL－6水平和睪酮和雙氫睪酮濃度呈正相關，同時也和雄烯二酮及雌激素水平正相關。這提示在ADT 治療期間炎癥因子和性激素之間存在一種協(xié)同效應。但是仍然不清楚ADT 治療后患者睪酮和炎癥因子之間關系的改變是胰島素抵抗的直接作用還是減少的睪酮水平的副作用。

這些炎癥因子和糖尿病之間存在相關性，又和睪酮的表達有關，而且ADT 后，這種相關性會發(fā)生變化。這提示ADT 對糖尿病的影響可能通過細胞因子來實現(xiàn)，但是還有待進一步的基礎研究來證實。

4 糖尿病對ADT療效的影響

以上這些研究都表明ADT 可誘使機體產(chǎn)生糖尿病，那么糖尿病患者接受ADT 治療時，對ADT 的療效又有何影響呢？

有研究發(fā)現(xiàn)未患前列腺癌的人群中，高胰島素水平與睪酮水平降低有關［23］。也有臨床研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者的前列腺癌發(fā)病率較正常人群低［24］。此外，有研究表明Ⅱ型糖尿病患者前列腺特異性抗原（prostate specific antigen，PSA）水平隨年齡升高的幅度低于正常人群［25］。而且服用二甲雙胍的患者其前列腺癌的發(fā)病率也較低［26］。這說明Ⅱ型糖尿病患者本身可能存在較低的前列腺癌發(fā)病率。然而在已經(jīng)患有糖尿病的前列腺癌人群中，有研究表明其所患前列腺癌相比那些未患Ⅱ型糖尿病人群具有更高的格里森評分［27］。而且盡管患者的PSA 水平較低，但是Ⅱ型糖尿病患者的前列癌惡性程度卻比較高［28］。可能的原因是ADT加重糖尿病所引起的體內(nèi)代謝環(huán)境紊亂，這種代謝紊亂的主要表現(xiàn)就是胰島素水平的顯著升高，且已有研究指出高胰島素血癥是推進前列腺癌進展的獨立危險因素［29］，從而表現(xiàn)為格里森評分的顯著升高，甚至發(fā)展成為雄激素抵抗型前列腺癌。

因此可以認為，在未患前列腺癌時，糖尿病是一種保護因素，而在患有前列腺癌的糖尿病患者中，糖尿病可能會協(xié)同ADT 引起更加嚴重的激素環(huán)境紊亂。從而影響前列腺癌患者的生存及預后。

5 小 結

目前大量的臨床研究支持ADT 可致機體產(chǎn)生胰島素抵抗和Ⅱ型糖尿病這一觀點，其潛在的機制主要表現(xiàn)在激素軸的串擾和炎癥因子介導方面，而且糖尿病和ADT 所導致的體內(nèi)激素環(huán)境變化和代謝紊亂，可促進前列腺癌的進展，對前列腺癌的生存率及預后會產(chǎn)生不利的影響。所以臨床上將ADT 作為糖尿病患者的前列腺癌療法時，應充分考慮這方面的因素。同時值得一提的是，有關的分子機制研究還相對欠缺。

［1］PENNEY KL，PYNE S，SCHUMACHER FR，et al.Genomewide association study of prostate cancer mortality［J］.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，2010，19：2869－2876.

［2］PENG P，GONG YM，BAO PP，et al.Estimates and prediction of prostate cancer incidence，mortality and prevalence in China，2008［J］.Zhong Hua Liu Xing Bing Xue Za Zhi，2012，33：1056－1059.

［3］FARIS JE，SMITH MR.Metabolic sequelae associated with androgen deprivation therapy for prostate cancer［J］.Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes，2010，17：240－246.

［4］SAYLOR PJ，SMITH MR.Metabolic complications of androgen deprivation therapy for prostate cancer［J］.J Urol，2013，189：34－44.

［5］ALLOTT EH1，MASKO EM，F(xiàn)REEDLAND SJ.Obesity and prostate cancer：weighing the evidence.［J］.Euro Urol，2013，63：800－809.

［7］THINE HVID，KAMILLA WINDING，ANDERS RINNOV，et al.Endurance training improves insulin sensitivity and body composition in prostate cancer patients treated with androgen deprivation therapy［J］.Endocr Relat Cancer，2013，20：621－632.

［8］BASARIA S，MULLER DC，CARDUCCI MA，EGAN J，DOBS AS.Hyperglycemia and insulin resistance in men with prostate carcinoma who receive androgen－deprivation therapy［J］.Cancer，2006，106：581－588.

［9］LAGE MJ，BARBER BL，MARKUS RA.Association between androgen－deprivation therapy and incidence of diabetes among males with prostate cancer［J］.Urology，2007，70：1104－1108.

［10］KEATING NL，O'MALLEY AJ，SMITH MR：Diabetes and cardiovascular disease during androgen deprivation therapy for prostate cancer［J］.J Clin Oncol，2006，24：4448－4456.

［11］ALIBHAI SM，DUONG－HUA M，SUTRADHAR R，et al.Impact of androgen deprivation therapy on cardiovascular disease and diabetes［J］.J Clin Oncol，2009，27：3452－3458.

［12］TANEJA SS.Androgen－deprivation therapy and diabetes control among diabetic men with prostate cancer editorial Comment［J］.J Urol，2013，190：878－878.

［13］KEATING NL，O'MALLEY AJ，F(xiàn)REEDLAND SJ，et al.Diabetes and cardiovascular disease during androgen deprivation therapy：observational study of veterans with prostate cancer［J］.Nationa Can Ins，2010，102：39－46.

［14］GROSSMANN M，THOMAS MC，PANAGIOTOPOULOS S，et al.Low testosterone levels are common and associated with insulin resistance in men with diabetes［J］.J Clin Endocrinol Metab，2008，93：1834－1840.

［15］KIM SJ，JU A，LIM SG，KIM DJ：Chronic alcohol consumption，type 2diabetes mellitus，Insulin－like growth factor－I（IGFI），and growth hormone（GH）in ethanol－treated diabetic rats［J］.Life Sci，2013，93：778－782.

［16］HARA N，NISHIYAMA T，TAKIZAWA I，et al.：Decline of the red blood cell count in patients receiving androgen deprivation therapy for localized prostate cancer：impact of ADT on insulin－like growth factor－1 and erythropoiesis ［J］.Urology，2010，75：1441－1445.

［17］HARA N，TAKIZAWA I，ISAHAYA E，et al.：Insulin－like growth factor－1is associated with regulation of the luteinizing hormone production in men receiving androgen deprivation therapy with gonadotropin－releasing hormone analogues for localized prostate cancer［J］.Urol Oncol－Semin Orig Inves，2012，30：596－601.

［18］DENNIS RJ，MALDONADO D，ROJAS MX，et al.：Inadequate glucose control in type 2diabetes is associated with impaired lung function and systemic inflammation：a cross－sectional study［J］.Bmc Pulmon Med，2010，10：900－902.

［19］FIJAK M，SCHNEIDER E，KLUG J，et al.Testosterone replacement effectively inhibits the development of experimental autoimmune orchitis in rats：evidence for a direct role of testosterone on regulatory T cell expansion ［J］.J Immunol，2011，186：5162－5172.

［20］NORATA GD，TIBOLLA G，SECCOMANDI PM，et al.Dihydrotestosterone decreases tumor necrosis factor－alpha and lipopolysaccharide－induced inflammatory response in human endothelial cells［J］.J Clin Endocrinol Metab，2006，91：546－554.

［21］KAPOOR D，CLARKE S，STANWORTH R，et al.The effect of testosterone replacement therapy on adipocytokines and C－re－active protein in hypogonadal men with type 2diabetes［J］.Eur J Endocrinol，2007，156：595－602.

［22］KOMATSU S，HARA N，ISHIZAKI F，et al.Altered association of interleukin－6with sex steroids in lipid metabolism disorder in men with prostate cancer receiving androgen deprivation therapy［J］.Prostate，2012，72：1207－1213.

［23］GIGANTI MG，MINELLA D，TESTA B，et al.A pilot study on the transcriptional response of androgen－and insulin－related genes in peripheral blood mononuclear cells induced by testosterone administration in hypogonadal men［J］.J Biol Regul Homeost Agents，2011，25：291－294.

［24］HEMMINKI K，LI X，SUNDQUIST J，et al.Risk of cancer following hospitalization for type 2diabetes［J］.Oncologist，2010，15：548－555.

［25］WALLNER LP，MORGENSTERN H，MCGREE ME，et al.The effects of type 2diabetes and hypertension on changes in se－rum prostate specific antigen levels：results from the olmsted County study［J］.Urology，2011，77：137－141.

［26］DECENSI A，PUNTONI M，GOODWIN P，et al.：Metformin and cancer risk in diabetic patients：a systematic review and meta－analysis［J］.Cancer Prev Res（Phila），2010，3：1451－1461.

［27］MOSES KA，UTUAMA OA，GOODMAN M，ISSA MM：The association of diabetes and positive prostate biopsy in a US veteran population［J］.Prost Cancer Prost Dis，2012，15：70－74.

［28］KASPER JS，LIU Y，GIOVANNUCCI E：Diabetes mellitus and risk of prostate cancer in the health professionals follow－up study［J］.Inter J Cancer，2009，124：1398－1403.

［29］ISBARN H，BOCCON－GIBOD L，CARROLL PR，et al.Androgen deprivation therapy for the treatment of prostate cancer：consider both benefits and risks［J］.European Urology，2009，55：62－75.